低酸素COVID-19肺炎：高用量予防的抗凝固療法（HD-PA）にてde novo血栓症のリスクを減少するも、微小血管血栓症へ効果乏しい

2023年6月6日 09:28

不確実性を解消するために、初回の胸部CT肺動脈造影（CTPA）で大血管血栓症のない重症COVID-19患者を対象としたRCTを実施し、SD-PA、HD-PA、またはTAを受けている患者の結果を比較、低酸素性COVID-19肺炎においてde novo血栓症のリスクを減少させることによってHD-PAは有意により良い純臨床結果をもたらした。微小血管血栓症が臓器機能不全の悪化に与える役割は、推定されていたより少ない。

Labbé, Vincent, Damien Contou, Nicholas Heming, Bruno Megarbane, Keyvan Razazi, Florence Boissier, Hafid Ait-Oufella, et al. “Effects of Standard-Dose Prophylactic, High-Dose Prophylactic, and The Rapeutic Anticoagulation in Patients With Hypoxemic COVID-19 Pneumonia : The ANTICOVID Randomized Clinical Trial.” JAMA Internal Medicine 183, no. 6 (June 1, 2023): 520–31. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2023.0456 .

【重要ポイント】

【Question】低酸素性COVID-19肺炎患者において、標準用量予防的抗凝固療法（SD-PA）、高用量予防的抗凝固療法（HD-PA）、治療的抗凝固療法（TA）のいずれがより有効であるか？
【結果】重症の低酸素性COVID-19肺炎患者334名を含むこの無作為化臨床試験では、HD-PAおよびTAは、SD-PAと比較して、死亡および臨床的改善までの時間という主要な階層的基準を改善しなかった。しかし、
。また、TAはHD-PAと比較して追加的な利益をもたらさなかった。
【意味】この無作為化臨床試験の結果は、重症低酸素性COVID-19肺炎患者におけるHD-PAのルーチンの経験的使用を支持するものである。

要旨

【重要性】低酸素性COVID-19肺炎患者における血栓症および抗凝固療法関連の出血の高いリスクを考慮すると、これらの患者に対する抗凝固療法の最小有効量を特定することは必須である。
【目的】治療的抗凝固療法（TA）または高用量予防的抗凝固療法（HD-PA）が，標準用量予防的抗凝固療法（SD-PA）と比較して死亡率および／または疾患期間を減少させるかどうか，またTAがHD-PAより優れているかどうかを明らかにし，3つの戦略間の正味臨床結果を比較することである．
【デザイン、設定、参加者】 ANTICOVID無作為化臨床オープンラベル試験は、2021年4月14日から12月13日まで、フランスの23の医療センターにおいて、補助酸素を必要とする低酸素性COVID-19肺炎患者であって、肺血管造影を伴う胸部コンピュータ断層撮影で初期血栓症を認めない患者を対象とした。無作為化された339人の患者のうち、334人が一次解析に組み込まれ、SD-PA群114人、HD-PA群110人、TA群110人となった。無作為化時、患者の90%は集中治療室に入院していた。データ解析は2022年4月13日から2023年1月3日まで実施した。
【介入】患者をSD-PA、HD-PA、TAのいずれかに低分子量ヘパリンまたは未分画ヘパリンを投与する群に14日間ランダムに割り付けた（1：1：1）。
【主な転帰と測定法】全死亡の階層的基準に続いて，28日目の臨床的改善までの時間を評価した。主な副次的アウトカムは、28日目の正味の臨床転帰（血栓症、大出血、全死因死亡の複合）。
【結果】 334人（平均年齢58.3［13.0］歳、男性226［67.7］人、女性108［32.3］人）の研究集団において、HD-PAとSD-PAの使用は、良好な転帰の確率が同等であった（47.3％［95％CI、39.9～54.8］ vs 52. 7％ [95％ CI, 45.2% to 60.1%]; P = 0.48）、SD-PAと比較したTA（50.9％ [95％ CI, 43.4% to 58.3%] vs 49.1% [95％ CI, 41.7% to 56.6%]; P = .82）とHD-PAと比較したTA（53.5％ [95％ CI 45.8% to 60.9] vs 46.5% [95％ CI, 39.1% to 54.2]; P = .37）同様だった。
正味の臨床転帰は、SD-PAを受けた患者の29.8％（血栓症20.2％、出血2.6％、死亡14.0％）、HD-PAを受けた16.4％（血栓症5.5％、出血3.6％、死亡11.8％）およびTAを受けた20.0％（血栓症5.5％、出血3.6％、死亡12.7％）が満たしていた。さらに、HD-PAおよびTAの使用は、SD-PAと比較して血栓症を有意に減少させた（絶対差、それぞれ-14.7 [95% CI -6.2 to -23.2] および -14.7 [95% CI -6.2 to -23.2] ）。HD-PAの使用は、SD-PAと比較して正味の臨床転帰を有意に減少させた（絶対差、-13.5；95％CI -2.6～24.3 ）。
【結論と関連性】この無作為化臨床試験により，低酸素性COVID-19肺炎患者において，SD-PAと比較して，HD-PAおよびTAの使用は，全死因死亡率または臨床的改善までの時間という主要階層的アウトカムを改善しなかったが，de novo血栓症のリスクを減少させることによってHD-PAは有意により良い純臨床結果をもたらすことがわかった．
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04808882

序文要約 written with ChatGPT4

COVID-19患者は、炎症、血小板活性化、内皮機能不全に関連した血栓症のリスクが高まり、これが最終的には臓器機能障害（主に呼吸困難）や死亡の可能性を高めます。観察データによれば、標準量の予防的抗凝固療法（SD-PA）を受けているCOVID-19患者の10%から30%で大血管血栓症が見られるため、いくつかの機関は高用量の予防的抗凝固療法（HD-PA）や治療的抗凝固療法（TA）の使用を推奨しています。これは、経験的にまたは特定の基準（BMIやDダイマー濃度など）に基づいて行われます。
ランダム化臨床試験（RCT）のメタ分析では、重症でない患者や重症患者において、TAは静脈血栓塞栓症のリスクを有意に減少させたが、死亡や臓器サポートには影響しなかったと報告されています。それに対し、HD-PAによるヘパリン投与量の増加は、重症でない患者や重症患者のRCTで血栓症や死亡率に利益をもたらさなかった。しかしながら、私たちが知る限りでは、3つの戦略（SD-PA、HD-PA、TA）の有効性を別々のグループで比較した試験は公表されていません。最近のRCTでTAをテストした際、対照群はSD-PAとHD-PAを受けている患者の組み合わせで構成されていました。
COVID-19患者の中では、微小血管血栓症も重要な問題です。内皮炎と凝固異常により引き起こされる微小血管血栓症は、呼吸困難や他の臓器障害を引き起こす可能性があります。したがって、大血管血栓症に合併症のない重症COVID-19患者に対するHD-PAやTAの使用は、微小血管血栓症の進行を抑制し、肺や多臓器の微小循環障害を防ぐことができるかもしれません。一方で、重症患者におけるTAの使用による出血の増加が報告されており、死亡検視では抗凝固剤の投与量の増加により肺出血が悪化する可能性が示唆されています。
これらの不確実性を解消するために、初回の胸部CT肺動脈造影（CTPA）で大血管血栓症のない重症COVID-19患者を対象としたRCTを実施し、SD-PA、HD-PA、またはTAを受けている患者の結果を比較しました。我々の主な仮説は2つありました。（1）TAとHD-PAの使用はSD-PAの使用と比較して死亡率と/または疾患の持続期間（呼吸機能によって測定）を減少させる、（2）この状況において、TAの使用はHD-PAの使用を上回る。次の目的は、異なる投与量を受けている3つのグループ間でネット臨床結果（血栓症、出血、死亡の複合）を比較することでした。

禁忌、推奨用量範囲、モニタリング（該当する場合）を考慮しながら、以下のように投与した： LD-PA：3,500IU/24h、HD-PA：7,000IU/24h、TA：175IU/kg/24h

discussion要約 written wit ChatGPT4

この試験では、急性低酸素性COVID-19肺炎（重症患者の90%）で、スタート時点で大血管血栓症がない患者を対象に、3つの抗凝固療法の比較を別々のグループで行いました。14日間のHD-PAまたはTA療法は、SD-PAよりも主要な階層的基準（死亡と臨床的改善までの時間）を改善しませんでした。しかし、HD-PAの使用は、SD-PAの使用と比較して新たな血栓症（主に肺動脈）を4分の1に減少させ、重大な出血の増加はなかったことから、最良のネットメリットを提供しました。また、TAの使用はHD-PAの使用と比較して追加のメリットは提供しませんでした。

微小血管血栓症と臓器不全

抗凝固療法の投与量を増やしても生存率や病状解消は改善しませんでした。これらの結果は、重症患者を対象に行われた以前のRCTの結果を支持しています。国際的なマルチプラットフォームRCTでは、ヘパリンTAの使用は、混合PA（SD-PA/HD-PA、現地の実践に従ったもの）の使用と比較して、21日目の臓器サポートフリーデーの主要アウトカムを改善しませんでした。また、INSPIRATION試験では、HD-PAの使用はSD-PAの使用と比較して、血栓症、体外式膜酸素化（ECMO）の適応、または30日以内の死亡という主要な合成アウトカムを改善しませんでした。同様に、最近のメタアナリシスでは、重症でない3220人の患者に対してTAの使用は、混合PA（SD-PA/HD-PAを現地の実践、BMI、クレアチニンクリアランスに従って）またはSD-PAの使用と比較して、全原因死亡または侵襲的機械的換気への進行に有意な影響はありませんでした。我々の研究結果と以前のRCTの結果を合わせて、微小血管血栓症が臓器機能不全の悪化に与える役割は、推定されていたよりも狭い可能性があるという前提を支持します。

新規大血管血栓症

SD-PA群での大血管血栓症の発生率は20%で、そのうち90%がICU患者であることは、SD-PAで治療された重症患者を対象とした以前の観察研究と一致しています。我々の結果は、（1）HD-PAの使用は、SD-PAの使用と比較した血栓症リスクを4分の1に減少させることから、新規大血管血栓症の予防に最低限効果的な投与量である、（2）TAの使用はHD-PAの使用に対して血栓症リスクを下げる点で優れていない、と示唆しています。我々の結果は、重症患者を対象とした多プラットフォーム試験とCOVID-PACT試験、そしてEnaとVallsによるメタアナリシスと一致しており、これらの研究ではTAが大血管血栓症を減少させたことが示されています。ただし、重症患者を対象とした最近の2つのRCTでは、HD-PAの使用が大血管血栓症の予防に有益でないと報告されています。これらの研究のコントロール群での血栓症の発生率が非常に低かったこと、おそらくこれは血栓症のスクリーニングをCTPAを用いてほとんど行わなかったため（我々の試験での21%に対し、これらの研究では4%）、この不一致を説明する可能性があります。

出血とネットベネフィット

我々の研究では、抗凝固療法の投与量に関係なく、主要出血の発生率は低く、これまでに公表されたRCTと同様でした。出血リスクを最小限に抑えるため、我々の試験では重症の腎不全（重症患者での出血の独立したリスクファクター）または体重が極端に高いまたは低い患者（低分子量ヘパリンの投与量が評価されていない）を含めませんでした。限られたサンプルサイズでは、3つの抗凝固療法の出血プロファイルについての確 definitive結論を導き出すことはできませんが、我々の研究は、基本的な出血リスクが低い患者において、大血管血栓症を防ぐために抗凝固療法の投与量を増加させる安全性について、追加の証拠を提供しています。SD-PAと比較して、HD-PAは有意に良好なネットベネフィット（血栓症、主要出血、または死亡のネット臨床アウトカムが低い）を提供しました。

強みと限界

我々の研究の強みは、その設計―3つの異なる抗凝固戦略を比較して最低限の有効投与量を探る―、ランダム化時にマクロ血栓症を系統的に除外し、出血リスクが低い人口を選択することでした。我々の研究にはいくつかの制限がありました。第一に、COVID-19のパンデミックによる医療システムの過負荷のため、抗凝固薬の割り当てはオープンラベルでした。臨床改善までの時間が主観的であるため、パフォーマンスバイアスを否定することはできません。同様に、特に偶発的な血栓症の可能性がある事象は、SD-PAよりもTAやHD-PAで治療されている患者では調査される可能性が低いため、検出バイアスを否定することはできません。しかし、SD-PA群でのCTPA陽性率がHD-PA群およびTA群よりも有意に高く、CTPA陰性率が3群間で同等であったため、血栓症に関する検出バイアスのリスクは低いです。第二に、比較的少数の患者がランダム化され、これは主要な階層的アウトカムについての仮定とパワー計算に基づいています。したがって、この研究は、特に臨床的なネットベネフィットについては、決定的な結論を導き出すための能力を持っていません。最後に、我々の研究では出血リスクの高い患者が除外されたため、これらの結果はすべてのCOVID-19患者には適用できません。

結論

COVID-19重症患者（大血管血栓症を除く）に対する抗凝固療法として、HD-PAはTAやSD-PAよりも優れたネットクリニカルアウトカムを提供する可能性があります。これらの結果は、今後のRCTで検証が必要です。

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