ISAACC trial:閉塞型無呼吸の低酸素負荷（HB）は、CVD関連の罹患率および死亡率の強力な予測因子として浮上；AHI評価の地位下落

2023年12月8日 09:47

閉塞型無呼吸の低酸素負荷（HB）は、CVD関連の罹患率および死亡率の強力な予測因子として浮上

Pinilla, Lucía, Neda Esmaeili, Gonzalo Labarca, Miguel Ángel Martinez-Garcia, Gerard Torres, Esther Gracia-Lavedan, Olga Mínguez, ほか. 「Hypoxic burden to guide CPAP treatment allocation in patients with obstructive sleep apnoea: aPost-hoc study of the ISAACC trial」. European Respiratory Journal, 2023年9月21日, 2300828. https://doi.org/10.1183/13993003.00828-2023 .

背景
低酸素負荷（HB）は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）における心血管リスクの強力な予測因子として浮上しています。我々は、連続陽圧呼吸療法（CPAP）によるOSAの治療が心血管に与える利益を予測するHBの可能性を評価することを目的としました。

方法
これは、ISAACC試験（ClinicalTrials.gov: NCT01335087）の事後分析で、急性冠症候群（ACS）と診断された非眠気のOSA患者（無呼吸・低呼吸指数≥15イベント・時−1）を呼吸ポリグラフィーで調査しました。患者はCPAPまたは通常の治療にランダムに割り当てられ、最低1年間追跡されました。HBは、自動的に識別されたすべての脱落の下の総面積を総睡眠時間で割って計算されました。患者は、中央値（73.1％分・時−1）に基づいて、高または低の基準HBを持つと分類されました。多変量コックス回帰モデルを使用して、CPAPが心血管アウトカムの発生に及ぼす効果が基準HBレベルに依存しているかどうかを評価しました。

結果
対象者（CPAPに割り当てられた362人、通常の治療に割り当てられた365人）は中年（平均年齢59.7歳）、過体重/肥満で、主に男性（84.5％）でした。治療群とHBカテゴリー間の有意な相互作用が見られました。高HB群では、CPAP治療は心血管イベントの発生率の有意な減少と関連していました（HR 0.57、95％CI 0.34–0.96）。低HB群では、CPAP治療を受けた患者は、通常の治療を受けた患者よりも心血管アウトカムのリスクが高い傾向が見られました（HR 1.33、95％CI 0.79–2.25）。治療の効果は基準HBレベルに依存し、用量反応関係に従いました。

結論
非眠気のACS患者でOSAを持つ場合、高HBレベルは、心血管予後に対するCPAPの長期的な保護効果と関連していました。

図3 基準低酸素負荷（HB）レベルによる連続陽圧呼吸療法（CPAP）治療への心血管反応の差異的なパターン。調整されていないKaplan‒Meier曲線は、a) 全参加者（n=727）、b) 低HBの参加者（n=364）、c) 高HBの参加者（n=363）におけるCPAP群と通常の治療群の心血管イベント（CVEs）の累積発生率を示しています。介入前のHBは、中央値（≤73.1％分・時−1または>73.1％分・時−1）に基づいて「低」または「高」と分類されました。

図4 基準低酸素負荷（HB）と心血管イベント（CVEs）の予測リスクとの間の用量反応関係、治療群別に分類。これらの曲線は、連続的なHBレベルに応じて、連続陽圧呼吸療法（CPAP）群と通常の治療群における主要エンドポイントの予測される危険性を示しています。予測されるハザード比は、平均的な基準特性を使用して推定されました：平均年齢（59.7歳）、男性（大多数）、平均体重指数（29.3kg·m−2）、以前の心血管疾患のないこと（大多数）。x軸は対数スケールです。

序文要約 written with ChatGPT4

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、世界中で約10億人の人々に影響を与える慢性の睡眠障害です[1]。OSAは、上気道の反復する閉塞により大きな胸腔内圧の変動が生じ、酸素飽和度の低下と高炭酸ガス血症の反復サイクルが続き、睡眠からの再酸素化および/または覚醒が起こります[2]。これらの乱れは、交感神経の活性化、炎症、酸化ストレス、代謝の不調和、内皮機能不全など、下流の一連の結果を引き起こし、最終的に心血管疾患（CVD）を引き起こす可能性があります[3]。

治療されていないOSAは、特に心血管領域で広範囲にわたる合併症と関連しています[4–10]。ライフスタイルの介入とともに、中等度から重度、または症状のあるOSA患者に対する第一選択治療法は、連続陽圧呼吸療法（CPAP）です。これまでの無作為化比較試験（RCT）からの証拠は、高血圧[11]、炎症[12]、内皮機能不全[13]、動脈硬化[14]など、多様なCVDの要因に対するCPAP治療の好影響を示しています。それにもかかわらず、OSAをCVDの修正可能なリスク因子として指摘する臨床および実験データが蓄積されているにもかかわらず、CPAP治療が心血管のエンドポイントに及ぼす効果は依然として議論の余地があります[16]。過去10年間に、3つの大規模な二次予防RCTがCPAPの心血管への利益を探求しましたが、治療の長期的な効果が不利な心血管アウトカムの発生率に及ぼす影響を示すことはできませんでした[17–19]。利用可能な研究間の反応の高い変動性は、CPAP療法が心血管の結果に及ぼす影響の顕著な異質性の存在を強調しています[20]。この臨床シナリオは、OSAの特定の患者サブグループが他の患者よりも治療からより多くの利益を得る可能性があるかどうかを問うことを促します。

現在のOSAの管理フレームワークは、「ワンサイズフィットオール」のアプローチを反映しており、単一のパラメーターである無呼吸・低呼吸指数（AHI）が、存在の定義、重症度の分類、および治療のための医師の処方指導に使用されています。OSAのような複雑な疾患を一般的に扱うこの方法は、患者と医療システムに重要な影響を及ぼす可能性があります。説得力のあるデータは、AHIだけではOSAの異質性とその基礎となる病理生理学的結果、特に心血管系について捉えられていないことを示しています[21]。このパラダイムの下で、OSAを効果的に特徴付け、不利な結果を予測するための代替指標を開発するための大規模な努力が行われています。近年、候補のリストが提案されています[22]。有望なことに、低酸素負荷（HB）は、いくつかの人口ベースおよび臨床コホートでCVD関連の罹患率および死亡率の強力な予測因子として浮上しています[23–28]。しかし、HBをCPAP治療決定の指針として使用する範囲はまだ決定されていません。この研究では、CPAP療法から心血管の利益を示す特定のOSA患者サブグループを特定するためのHBの可能性を評価することを目指しました。

Discussion要約 written with ChatGPT4

このISAACC試験の事後分析では、非眠気の急性冠症候群（ACS）患者において、基準低酸素負荷（HB）レベルに応じて、OSA治療への反応に差異があることを報告しています。高い基準HBを持つOSA患者は、将来の不利な心血管アウトカムのリスクが増加するだけでなく、低い基準HBを持つ患者と比較して、CPAPによる心血管予後への長期的な保護効果も示しました。これらの結果は、この新しいOSA重症度指標が、CPAP治療後の心血管リスクの減少を経験する可能性が最も高い患者を特定するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

CPAPは現在、成人のOSA治療の主流です。CPAP療法が睡眠中の呼吸イベントの頻度を減少させ、日中の眠気を減少させ[32]、全身の血圧を改善し[33]、交通事故のリスクを低下させ[34]、生活の質を向上させる[35, 36]ことを示す高品質の証拠があります。しかし、RCTでは、CPAPによるOSA治療が一次および二次心血管アウトカムに肯定的な効果を示すことに成功していません[37]。AHIをOSA評価の「聖杯(“holy grail”)」として使用することに疑問を投げかけることに基づく合理的な議論があります[40]。AHIは標準的な診断、予後、およびOSAの治療決定基準として使用されていますが[41, 42]、利用可能な文献は、AHIが複雑で多様な疾患現象の過度の単純化であることを示しています[40]。睡眠医学コミュニティは、この異質な疾患の管理を最適化するために、より個別化されたアプローチが必要であると指摘しています。

精密医療の時代において、OSAがさまざまな健康アウトカムに与える影響を完全に捉え、特に心血管リスクを正確に予測する追加のマーカーを開発することが研究の優先事項となっています。HBは、夜間の呼吸イベント関連低酸素症の深さ、持続時間、頻度を捉える生理学的に情報に基づいた指標として浮上しています。HBの発見以来[23]、多くの研究がHBがCVD関連のアウトカムを予測する能力を示していますが、CPAPの治療効果を予測するOSA重症度指標としてのHBの可能性を評価する研究は今のところありません[43]。ISAACC試験のこの二次分析では、OSA介入の効果が基準HBレベルに依存していることが観察されました。CPAP治療への心血管反応は基準HBレベルとの用量反応関係に従い、高HBを持つ患者のみが治療の保護効果を示しました。これらの発見は、AHIおよび従来のOSA重症度指標を超えて疾患を完全に特徴付ける必要性を強化しています。

この疾患の大きな異質性により、CPAPがさまざまな健康アウトカムに与える効果は、OSA人口全体で均一ではない可能性が高まっています。この異質性を捉えない単一の指標に依存することは、不適切な治療割り当てにより医療資源の非効率的な利用を招く可能性があり、治療努力にとって有害であることが証明されるかもしれません。したがって、CPAP治療に最も反応する可能性が高い個人を正確に特定することは、分野の熱い話題です。これは、特に日中の眠気を報告していない睡眠障害呼吸の大部分の患者にとって興味深いものであり、CPAPを治療の選択として処方することは大きな議論の対象となっています[45, 46]。この研究は、OSAによって異なる影響を受け、その結果、治療への反応が異なる特定の患者サブグループの存在のさらなる証拠を提供しています。当社の結果は、OSAにおける個別化された、ガイドされた治療決定への一歩を促進します。これにより、特に低HBの患者においてCPAPの有害な効果が観察される傾向を考えると、反応の可能性が低い個人に対して不要または無効な治療の管理を避けることにより、医療費を削減することができます。さらに、HBはOSAの変動性を捉え、CPAP治療の割り当てをガイドするだけでなく、将来のRCTの設計のための登録基準を通知するのにも役立ちます。

新しい疾患指標が有用であるためには、日常の臨床実践に簡単に組み込むことができる必要があります。この研究では、自動的に識別された酸素脱酸素化[31]に基づいてHBを計算するための検証済みの新しいアプローチを使用しました。このアプローチは、時間がかかり、スコアラー間の技術的変動により異なる睡眠研究室間で従来のOSA指数の計算に一貫性がないと報告されている呼吸イベントの手動スコアリングの必要性を排除します。他の指標も近年登場しています。特に、呼吸イベント関連の脈拍応答（ΔHR）が大きい個人は、心血管の罹患率と死亡率が高いことが示されています[47]。さらに、この指標はRICCADSA試験でCPAPの利益を予測することが示されています[48]。ここでは、元の手動スコアリングの呼吸イベントが一部の被験者に対して利用できなかったため、ΔHRを計算することができませんでした。それにもかかわらず、当社の新しいHB測定の単純さにより、SaO2信号のみを記録するウェアラブル技術を使用してその計算が可能になり、OSAのための臨床支援システムの一部としてのその含有を容易にし、リスクのある患者を特定するだけでなく、標的治療のためにも役立ちます。

OSAは冠状動脈系に対する影響が脳血管系に対する影響と異なる可能性があると提案されています[48]。したがって、一次複合エンドポイントの心臓および脳血管成分の重みは均等にバランスが取れていない可能性があります。この仮定に基づいて、我々は一次エンドポイントの心臓成分にのみ焦点を当ててHBの予後価値を追加でテストしました。この分析は、高HBを持つ患者における47％のリスク減少を計算し、CPAP治療の効果とHBの間のより強い関連をもたらしました。

酸素飽和度ベースの低酸素負荷（HB）の計算
SaO2信号から2％以上の酸素飽和度の低下を超えるすべての脱酸素化レベルが自動的に識別。次に、識別された脱酸素化は最低酸素飽和度に関して同期され、個々の特定の検索ウィンドウを得るためにアンサンブル平均されました。これは、アンサンブル平均信号の最小値の周りの2つのピーク間の時間間隔として定義されます（図1）。その後、HBは検索ウィンドウによって制限された脱酸素化曲線の下のすべての個々の領域を合計し、総睡眠時間で割ることによって決定されました[31]。

図1 酸素飽和度ベースの低酸素負荷（HB）の計算。a) 自動的に検出されたすべての脱酸素化は、最低酸素飽和度レベル（時刻0）で同期され、アンサンブル平均を取ることで検索ウィンドウ（時刻0の周りの2つの最大ピーク間の持続時間）を得ます。b) HBは、すべての脱酸素化エピソードの検索ウィンドウ内の着色された動脈酸素飽和度（SaO2）領域の正規化された合計を総睡眠時間で割ったものとして計算されます。

ChatGPT4に聞いてみた
「アンサンブル平均」とは、統計物理学や信号処理などの分野で使用される用語で、複数の異なるデータセットや測定値の集合から平均を取る方法を指します。具体的には、同じ現象やプロセスに関連する複数のデータセット（例えば、時間的に異なる測定値や異なる条件下での測定値）を集め、それらのデータポイントごとに平均を計算します。

例えば、ある現象を複数回測定し、それぞれの測定で得られたデータセットが異なる場合、各測定の同じ時点におけるデータポイントを集めて平均値を計算することで、その時点におけるアンサンブル平均を得ます。これにより、個々の測定のランダムな変動やノイズを平滑化し、より一般的な傾向や特性を抽出することができます。

アンサンブル平均は、特に時間的に変動する信号やノイズが多いデータにおいて、信号の本質的な特性を明らかにするのに役立ちます。

アンサンブル平均を計算するためのPythonプログラムの例を以下に示します。この例では、ランダムなデータセットを生成し、それらのアンサンブル平均を計算します。ここでは、簡単のために、NumPyという数値計算を行うためのライブラリを使用します。

まず、PythonでNumPyを使うためには、NumPyがインストールされている必要があります。インストールされていない場合は、コマンドラインで以下のコマンドを実行してインストールできます。

pip install numpy

次に、Pythonプログラムの例です。

import numpy as np

# データセットの数と各データセットの長さを設定
num_datasets = 5
length_of_each_dataset = 10

# ランダムなデータセットを生成
np.random.seed(0)  # 再現性のためのシード設定
datasets = np.random.rand(num_datasets, length_of_each_dataset)

# アンサンブル平均を計算
ensemble_average = np.mean(datasets, axis=0)

# 結果を表示
print("各データセット:")
print(datasets)
print("\nアンサンブル平均:")
print(ensemble_average)

このプログラムでは、5つのランダムなデータセット（各データセットは10個の要素からなる）を生成し、それらのアンサンブル平均を計算しています。`np.random.rand`は0から1の範囲のランダムな値を生成し、`np.mean`関数の`axis=0`パラメータによって、データセットの各要素について平均を計算しています。

このコードを実行すると、5つの異なるデータセットと、それらのアンサンブル平均が出力されます。

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