HD C-tDCS：急性皮質虚血性脳卒中へのパイロット試験効果あり
救出可能なペナンブラを持つ急性皮質虚血性脳卒中患者に対するAIS治療戦略としてのHD C-tDCSの初のヒト試験
高密度経頭蓋直接直流刺激とでもなるのだろうか？
new treatment – high-definition cathodal transcranial direct current stimulation (HD C-tDCS) – for acute ischemic stroke
Bahr-Hosseini, Mersedeh, Kambiz Nael, Gozde Unal, Marco Iacoboni, David S. Liebeskind, Marom Bikson, Jeffrey L. Saver, et al. “High-Definition Cathodal Direct Current Stimulation for Treatment of A Cute Ischemic Stroke.” JAMA Network Open 6, no. 6 (June 21, 2023): e2319231. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.19231 .
【キーポイント】
【疑問点】 非侵襲的標的急性虚血性脳卒中治療戦略としてのCathodal transcranial direct current stimulation（C-tDCS）の適用は、実行可能で忍容性が高く、有益な効果のシグナルを示すか？
【知見】 10例（有効7例、偽薬3例）を登録した本無作為化臨床試験において、HD C-tDCSは最終登録患者において無作為化後中央値12.5分以内に開始され、良好な忍容性を示し、脅迫組織の救済に良好な効果のシグナルを示した。
【結果】 HD C-tDCSは非侵襲的な標的型急性虚血性脳卒中治療戦略であり、救急現場で効率的に適用できることが示唆され、より大規模な多施設共同試験での検証が必要である。
【重要性】 Cathodal transcranial direct current stimulation（C-tDCS）は、急性虚血性脳卒中（AIS）の前臨床モデルにおいて、脳梗塞周囲の興奮毒性作用を抑制し、血管拡張作用により側副灌流を促進することにより、神経保護をもたらす。
【目的】 個別化された高精細度（HD）C-tDCSをAISの治療薬として用いた初のヒトパイロット試験を報告する。
【デザイン、設定、参加者】 この無作為化臨床試験は、3＋3用量漸増デザインによるシャムコントロールで、2018年10月から2021年7月まで単一施設で実施された。適格な参加者は、発症から24時間以内にAISの治療を受け、救命可能なペナンブラを伴う皮質虚血の画像所見があり、再灌流療法の不適格者であった。HD C-tDCSの電極モンタージュは、虚血領域のみに電流を流すように各患者に選択された。患者は90日間追跡された。
【主要アウトカムおよび評価項目】 主要アウトカムは、無作為化から試験刺激開始までの時間で評価される実行可能性、試験刺激期間をすべて終了した患者の割合で評価される忍容性、24時間後の症候性頭蓋内出血の発生率で評価される安全性であった。神経保護および側副増強の有効性画像バイオマーカーが検討された。
【結果】 合計10人のAIS患者が登録され、7人が積極的治療に、3人が偽薬に無作為に割り付けられた。患者の年齢は平均（SD）75（10）歳、女性6（60％）、National Institutes of Health Stroke Scaleスコアは平均（SD）8（7）であった。2種類のHD C-tDCS（1mAの20分間と2mAの20分間）が検討された。HD C-tDCSの施行速度は、最後の4例では中央値（IQR）12.5分（9～15分）であった。患者はHD C-tDCSに耐容性を示し、永久的な刺激停止はみられなかった。低灌流領域は活動群で中央値（IQR）100％（46％～100％）減少したのに対し、偽群で325％（112％～412％）増加した。刺激後早期の定量的相対脳血液量の変化は、実薬群で中央値（IQR）64％（40％～110％）であったのに対し、偽薬群では-4％（-7％～1％）であり、用量反応パターンに従った。C-tDCS陽性群における半脳救済率は、中央値（IQR）で66％（29％～80.5％）であったのに対し、偽薬群では0％（IQR 0％～0％）であった。
【結論と関連性】 このランダム化されたヒト初の臨床試験において、HD C-tDCSは効率的に開始され、救急現場において良好な忍容性を示し、半月板救済に有益な効果が示唆された。これらの結果は、HD C-tDCSをより大規模な試験に進めることを支持するものである。
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Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03574038
序文要約 written with ChatGPT4
急性虚血性脳卒中（AIS）は、アメリカや世界中で死亡や障害の主要な原因となっています。1 AISの治療は現在、再灌流療法：静脈内血栓溶解療法と内視鏡下血栓摘出療法に限られています。多くの患者がこれらの療法の適応外であり、また治療を受けた人々の中でも、優れた結果が出る割合は低く、卒中後3ヶ月で障害がないのは20％から30％だけです。2-4したがって、AIS患者のための追加療法の開発が急務です。
急性脳虚血の動物モデルでは、カソード経頭蓋直流刺激（C-tDCS）が、周辺梗塞部の興奮毒性効果、炎症、アポトーシス経路を阻害する直接的な神経保護と、血管拡張を誘導することによる側副灌流増強を通じて、梗塞リスクのある虚血組織を保護します。5,6 C-tDCSには現存する治療法よりも多くの利点があります。薬剤の投与は、虚血を引き起こす血流の減少によって制約されます。しかし、C-tDCSは、瞬時に最大の局所濃度に達する地域指向の治療法です。7また、高精細（HD）電極配置を通じて、電場の形状とカバレッジ位置を梗塞リスクのある虚血組織に合わせて調整することができます。
私たちは、救出可能なペヌンブラを持つ急性皮質虚血性脳卒中患者に対するAIS治療戦略としてのHD C-tDCSの初のヒト試験を行いました。私たちはこの概念実証研究の結果を報告します。この研究は、急性脳卒中の緊急状況で個別化したHD C-tDCSの適用の実現可能性、安全性、耐容性を評価し、神経保護と側副増強のイメージングバイオマーカーに対する潜在的な有効性を探るために設計されました。
discussion 要約 written with ChatGPT4
現在の研究は、私たちの知る限り、AISの緊急治療としての標的化したHD C-tDCSの初の人間での評価です。電流供給は、前部および後部の頭蓋内循環の6つの主要な動脈の閉塞による明瞭な虚血領域をカバーするようにあらかじめ設計された個別化した配置を使用しました。私たちは、HD C-tDCSが超急性の緊急事態および集中治療の設定で効率的に展開できることを見出しました。
私たちは、ペナンブラ組織の救出率が高く、低灌流虚血領域の軽減が見られた活動患者と対照群との比較で観察しました。これらの所見は、rCBVの顕著な強化と活動患者の刺激後の早期再灌流率の上昇とともに見られました。両側の後頭葉虚血を伴う1人の活動患者で、両側の後頭葉動脈（PCA）閉塞によるものであったが、ペナンブラの救出、rCBVの強化、および早期再灌流は刺激側でのみ観察され、対側は内部コントロールとして機能し、低灌流が続き、血管は閉塞したままであり、これは刺激の真の生物学的効果を強く示唆しています（図2および図3）。私たちの所見に寄与する可能性のある2つのメカニズムは、(1) C-tDCSの直接的な抗興奮性、抗アポトーシス、抗炎症効果が虚血組織の細胞保護につながること、(2) 電場が誘導する側副増強が逆行性再灌流と虚血領域の順行性再灌流を強化することです。刺激直後のrCBV増強の量関連性は、急性虚血の軽減におけるHD C-tDCSの効果を通じて側副増強が行われるメカニズムの直接的な支持を提供します（図4）。9-12 側副増強は、血栓の近位および遠位の両端への内因性血栓溶解物質の供給を増加させることにより、より高い血管再開通に寄与した可能性があります。13-16 電流は頭蓋を通じて供給され、硬膜下腔（または脳膜の側副血管が存在する場所）で最も高濃度となります。17,18 非HD C-tDCSのパイロットテストでは、脳膜側副経路から最も利益を得られる可能性が高い皮質脳卒中の患者が、潜在的な利益の最も強い信号を示しました。19 電流の側副増強効果は、主に血管拡張性の神経ペプチドとイオンチャネル（例えば、一酸化窒素（NO）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ATP感受性カリウム）で豊富な周血管ニューロンと内皮細胞の活性化によるものと考えられます。6
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