Ensifentrine：COPD多施設第３相試験
Ensifentrine：選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）3およびPDE4デュアル阻害薬
本治験は、dual or triple inhalerについては除外されている。
LABA/LAMAにて治療効果出ない症例に使うのか？add-onで有効なのか？
いろいろ疑問は出てくる
Anzueto, Antonio, Igor Z Barjaktarevic, Thomas M Siler, Tara Rheault, Thomas Bengtsson, Kathleen Rickard, and Frank Sciurba. “Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Trea Tment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Bli Nd, Placebo-Controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Tria Ls).” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 208, no. 4 (August 15, 2023): 406–16. https://doi.org/10.1164/rccm.202306-0944OC .
【背景】 Ensifentrineは新規の選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）3およびPDE4デュアル阻害薬であり、気管支拡張作用と抗炎症作用を有する。慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に、これらの効果を評価するため、ensifentrineのネブライザーを用いた第III相臨床試験（ENHANCE-1およびENHANCE-2）が実施された
【研究目的】 COPD患者の肺機能、症状、QOL、増悪に対するアンシフェントリンの有効性をプラセボと比較して評価すること
【研究方法】 これらの第III相、多施設、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験は、2020年9月から2022年12月にかけて、17ヵ国の250の研究センターおよび肺科診療所で実施された。40～80歳の中等症から重症の症候性COPD患者が登録された： 合計760例（ENHANCE-1）および789例（ENHANCE-2）の患者が無作為化され、治療を受け、それぞれ69％および55％が長時間作用性ムスカリン拮抗薬または長時間作用性β2-アゴニストを併用した。気管支拡張後のFEV1％は予測正常値の52％と51％であった。
【結果】 エンシフェントリン治療は、0～12時間後の平均FEV1曲線下面積をプラセボに対して有意に改善した（ENHANCE-1、87ml［95％信頼区間、55、119］；ENHANCE-2、94ml［65、124］；いずれもP＜0.001）。エンシフェントリン投与は、ENHANCE-1では24週目に症状（Evaluating Respiratory Symptoms）とQOL（St. George's Respiratory Questionnaire）をプラセボに対して有意に改善したが、ENHANCE-2では改善しなかった。
エンシフェントリン投与は、24週にわたって中等度または重度の増悪率をプラセボに対して減少させた（ENHANCE-1、率比、0.64［0.40、1.00］；P = 0.050；ENHANCE-2、率比、0. 57［0.38、0.87］；P = 0.009）、初回増悪までの期間が延長した（ENHANCE-1、ハザード比、0.62［0.39、0.97］；P = 0.038；ENHANCE-2、ハザード比、0.58［0.38、0.87］；P = 0.009）。
有害事象発生率はプラセボと同様であった：
【結論】 エンシフェントリンは両試験で有意に肺機能を改善し、幅広いCOPD集団における増悪率およびリスク軽減を支持する結果が得られ、他のクラスの維持療法に追加することも可能であった。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov and EudraCT (ENHANCE-1, www.clinicaltrials.gov identifier NCT04535986, EudraCT identifier 2020-002086-34; ENHANCE-2, www.clinicaltrials.gov identifier NCT04542057, EudraCT identifier 2020-002069-32).
Keywords: ensifentrine; nebulized therapy; COPD; dual PDE3 and PDE4 inhibitor
(A）ENHANCE-1試験（修正intention-to-treat集団[mITT]）における24週間にわたる中等度または重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）の最初の増悪までの期間のKaplan-Meierプロット。プラセボに対するハザード比（95％信頼区間[CI]）、0.62（0.39、0.97）；P = 0.038。
(B）ENHANCE-2試験（mITT）における24週間にわたる中等度または重度のCOPD増悪までの期間のKaplan-Meierプロット。プラセボに対するハザード比（95％CI）、0.58（0.38、0.87）；P = 0.009。
この問題に関する科学的知識
慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対する現在の標準治療は、40年以上にわたって同じクラスの治療法で構成されており、吸入短時間作用型および長時間作用型気管支拡張薬（すなわち、ムスカリン拮抗薬およびβ2-アゴニスト）と吸入コルチコステロイドが含まれている。ENHANCEプログラムの目的は、ホスホジエステラーゼ（PDE）3とPDE4の二重阻害薬であるアンシフェントリンが、中等度から重度のCOPDの有症状患者において、肺機能、症状、QOL、増悪に対する有効性を評価することであった。
この研究がこの分野にもたらすもの
本試験の結果は、新規のPDE3およびPDE4阻害メカニズムを有するエンシフェントリンが、増悪の抑制と肺機能の改善という実質的な有効性を示し、安全性プロファイルはプラセボと同様であったことを示している。Ensifentrineは、COPD患者に対する限られた利用可能な治療メカニズムに、価値ある補完的な追加薬となるだろう
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序文一部
ホスホジエステラーゼ（PDE）3およびPDE4の阻害剤は、さまざまな呼吸機能を標的とする(12)。PDE3は気道平滑筋のcAMPとcGMPを調節し、気管支の緊張を媒介する(13-15)。PDE4はcAMPを制御し、気管支上皮細胞における炎症性細胞の活性化や遊走、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子刺激に関与する(16-20)。PDE3およびPDE4の二重阻害は、気道平滑筋の収縮および炎症反応の抑制において、PDE3またはPDE4のいずれか一方のみの阻害と比較して、増強効果または相乗効果を示しており(21-23)、この二重の作用機序は、COPD、嚢胞性線維症、喘息などの気道の閉塞性疾患および炎症性疾患の治療戦略として有望である。
エンシフェントリンは、11種類のPDEアイソフォームのうち、PDE3とPDE4を選択的に阻害する新規の二重阻害剤であり、気道平滑筋、炎症、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター刺激に対する作用を単一の化合物に統合している(24-29)。アンシフェントリンを1日2回ネブライザーで吸入した先行研究では、気道炎症細胞の減少とともに、肺機能、COPD症状、QOLの改善が示された（30-32）。
本報告は、中等症から重症のCOPD患者を対象とした24週間のENHANCE（Ensifentrine as a Novel Inhaled Nebulized COPD Therapy）-1試験（34）（48週間の安全性サブセットを含む）およびENHANCE-2試験（35）で評価された1日2回吸入のアンシフェントリン3mgの2つの第III相臨床試験の結果を要約したものである。これらの試験の結果の一部は、以前に抄録の形で報告されている(36-42)。
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Discussionから
ENHANCE-1で24 週間にわたり、エンシフェントリン治療を受けた患者は、E-RS、TDI、救急薬の使用方法、および生活の質（SGRQ）全体で一貫した症状のベースラインからの大幅な改善を報告しました。 ENHANCE-2 では、これらのエンドポイントはすべて、すべての週でプラセボより数値的に大きかったが、24 週目では有意ではなかった。 ENHANCE-2 では、患者から報告されたすべてのエンドポイントでプラセボ グループのベースラインからの漸進的な改善が明らかであり、対照的であった。 ENHANCE-1を搭載。 プラセボ群でベースラインからの症状と生活の質の改善が観察されたのは、24週目以前にエンシフェントリン治療を受けた患者の割合よりも、プラセボを受けている重度COPD患者の方が治療と治験から離脱した割合が高かった結果である可能性がある。 ENHANCE-1では観察されませんでした。 ENHANCE-2 では、これにより、ベースラインよりも 24 週目のプラセボ群の重症度が低下した可能性があります。 データ全体は、評価されたすべての時点で、すべての症状および生活の質のエンドポイントにわたって一貫したエンシフェントリン対プラセボの方向性効果を裏付けています。 AE の発生率はエンシフェントリン群とプラセボ群で同様でした。 エンシフェントリンまたはプラセボで治療された患者と比較して、肺炎を含む有害事象の発生率や種類に傾向や違いはありませんでした。 胃腸障害は、治療開始から4週間以内に経口PDE4阻害剤で頻繁に見られましたが(18、49)、両方の治療群で低く、同様であり、エンシフェントリン治療と一時的な関連はありませんでした。
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