バイアグラ：血管性認知症の治療および予防に革命をもたらす可能性

Viagra Improves Brain Blood Flow, Reduces Dementia Risk: Study (medicaldaily.com)
以下、ChatGPToによる要約・翻訳

研究者たちは、バイアグラとして知られる一般的な処方薬シルデナフィルの新たな用途を発見しました。この薬は勃起不全の治療に使用されていますが、研究によれば、血管性認知症の治療および予防に革命をもたらす可能性があります。現在、この疾患には特定の治療法が存在しません。

血管性認知症は、脳への血流が悪くなることで発生し、推論、計画、判断、記憶、思考プロセスに困難を引き起こします。心臓病、脳卒中、糖尿病、高血圧、高コレステロール、喫煙などの要因がリスクを高めます。

最新の研究によれば、バイアグラの使用が脳内の血液循環と血管の反応性を改善する可能性があることが、American Heart AssociationのジャーナルCirculation Researchに発表されました。

「この試験は、シルデナフィルがこの状態の人々の脳の血管に入り込み、血流と血管の反応性を改善することを初めて示したものです。これらの2つの要因は、脳の小血管の慢性的な損傷と関連しており、血管性認知症の最も一般的な原因です。この広く利用可能な薬の認知症予防の可能性を示しており、さらに大規模な試験での検証が必要です」と、この研究を率いたオックスフォード大学のAlastair Webb博士は述べています。

この研究には、軽度の脳卒中を経験し、小血管病変の兆候を示す75人の参加者が含まれていました。参加者はランダムにシルデナフィル、プラセボ、または類似薬のシロスタゾールを3週間投与されました。各薬剤の影響を評価するため、研究者たちは心血管生理学テスト、超音波検査、および機能的MRIスキャンを行いました。

MRIスキャンと超音波の結果によれば、シルデナフィルの使用は脳の大血管と小血管の両方で血流を改善しました。また、シルデナフィルを使用した参加者は、二酸化炭素に対する血流応答が改善し、脳血管機能が向上しました。

シルデナフィルとシロスタゾールの両方で脳内の血管抵抗が低下しましたが、シルデナフィルの方がシロスタゾールに比べて副作用が少なく、特に下痢のリスクが低かったです。

「Webb教授の発見は非常に励みになり、既存の薬剤を使用して脳の小血管の流れの低下を改善することで、血管性認知症を予防する可能性を示しています」と、Wolfson Centre for Prevention of Stroke and Dementiaの創設ディレクターであるPeter Rothwell教授は述べています。

研究者たちは、これらの発見をさらに確認し、シルデナフィルの影響をより広範に調査するため、大規模な試験の実施を推奨しています。

Webb, Alastair J.S., Jacqueline Birks, Karolina A. Feakins, Amy Lawson, Jesse Dawson, Alexander M.K. Rothman, David J. Werring, Osian Llwyd, Catriona StewartとJames Thomas. 「Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial」. Circulation Research, 2024年6月4日, CIRCRESAHA.124.324327. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.324327.

背景:
脳の小血管疾患による血管性認知障害は、脳の脈動性、白質の低灌流、および脳血管反応性（CVR）の低下と関連しており、シロスタゾールのような血管内皮を標的とする薬剤で改善する可能性があります。ホスホジエステラーゼ-5阻害剤であるシルデナフィルが脳血管機能障害を改善するかどうかは不明です。

方法:
OxHARP試験（Oxford Haemodynamic Adaptation to Reduce Pulsatility）は、軽度から中等度の白質高信号（WMH）を有する非塞栓性脳血管イベント後の二重盲検無作為化プラセボ対照3方向クロスオーバー試験でした。主要評価項目は、シルデナフィル50mgを1日3回3週間投与した場合の中大脳動脈脈動性（経頭蓋超音波で測定された収縮期ピーク速度および拡張期末速度に基づく）に対するプラセボとの優越性と、シロスタゾール100mgを1日2回投与した場合との非劣性を評価しました。副次評価項目には、空気、4％および6％のCO2吸入時の経頭蓋超音波（経頭蓋超音波-CVR）による脳血管反応性、白質高信号（CVR-WMH）および正常に見える白質（CVR-normal-appearing white matter）内の血中酸素レベル依存性磁気共鳴画像、動脈スピンラベリングによる脳灌流（磁気共鳴画像の擬似連続動脈スピンラベリング）、および脳血管伝導性による抵抗が含まれていました。副作用はCochran Qで比較されました。

結果:
有効な主要評価項目データを持つ65/75人（87％）（中央値70歳；男性79％）の患者において、シルデナフィルとプラセボ間（0.02, −0.01から0.05；P=0.18）またはシロスタゾール間（−0.01, −0.04から0.02；P=0.36）で脳脈動性は変化しませんでしたが、血流が増加しました（収縮期ピーク速度の変化、6.3 cm/s, 3.5–9.07；P<0.001；拡張期末速度の変化、1.98, 0.66–3.29；P=0.004）。
副次評価項目は、シルデナフィル対プラセボで経頭蓋超音波によるCVR（0.83 cm/s per mm Hg, 0.23–1.42；P=0.007）、CVR-WMH（0.07, 0–0.14；P=0.043）、正常に見える白質のCVR（0.06, 0.00–0.12；P=0.048）、灌流（WMH: 1.82 mL/100 g per minutes, 0.5–3.15；P=0.008；正常に見える白質: 2.12, 0.66–3.6；P=0.006）および脳血管抵抗（シルデナフィル-プラセボ: 0.08, 0.05–0.10；P=4.9×10−8；シロスタゾール-プラセボ, 0.06, 0.03–0.09；P=5.1×10−5）で改善しました。
両薬剤とも頭痛が増加しました（P=1.1×10−4）、シロスタゾールは中等度から重度の下痢を増加させました（P=0.013）。

結論:
シルデナフィルは脈動性を減少させませんでしたが、脳血管反応性と灌流を増加させました。シルデナフィルは、小血管疾患の臨床的な結果を予防するかどうかを判断するために、さらなる研究が必要です。

登録:
URL: https://www.clinicaltrials.gov; ユニーク識別子: NCT03855332.

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Discussionの要約

OxHARP試験において、軽度から中等度の白質高信号病変（WMH）を有する75人の参加者を対象に、シルデナフィルは中大脳動脈（MCA）の脈動性を低下させることはなかったが、経頭蓋超音波ドップラー（TCD）での脳血管反応性（CVR）を改善した。一方、シロスタゾールではこのような改善は見られなかった。しかし、シルデナフィルおよびシロスタゾールの両方が、TCDにおける脳血流を増加させ、脳血管抵抗を減少させた。また、シルデナフィルはMRIサブスタディにおいてもプラセボに比べて一貫して血行動態機能を改善し、CVRの大きさと応答速度を向上させ、脳灌流を増加させた。両薬剤ともに軽度の頭痛の発生率を増加させたが、シロスタゾールは臨床的に重要な下痢の発生率も増加させ、非有意ではあるが脱落率の増加と関連していた。

シルデナフィルは、細胞内のPDE5を阻害し、cGMPの分解を防ぐことで内皮由来のNO放出に対する血管平滑筋の反応を増強する。この効果は、cSVDの他の主要な候補薬と一致している。シルデナフィルが脳血流および内皮機能を改善することは、cSVDの血行動態の機能不全を逆転させる可能性があり、臨床的な結果の改善につながる可能性がある。さらに、OxHARP試験は、臨床実践で適用可能な治療効果のバイオマーカーを特定した。

この試験にはいくつかの限界があった。まず、試験は主にシルデナフィルのプラセボに対する優越性をテストするために設計されており、シロスタゾールの治療に関するMRIスキャンは少なかった。また、治療期間は3週間であり、長期的な適応変化を評価するには不十分であった。さらに、参加者の中に血管性認知障害を有する者や女性が少なかったため、これらの集団への一般化可能性が制限された。

全体として、シルデナフィルによる脳血管動態の改善は、cSVDの進行を防ぐための新たな治療法の可能性を示しており、臨床試験でのさらなる評価が必要である。