肝硬変へのウルソ投与はSARS-CoV-2ウィルス減少、症状軽減をもたらす

肝硬変患者において，UDCAへの曝露は，SARS-CoV-2感染の減少，および症候性，少なくとも中等度，重度/重症のCOVID-19の減少をもたらす

John, Binu V., Dustin Bastaich, Gwilym Webb, Teresa Brevini, Andrew Moon, Raphaella D. Ferreira, Allison M. Chin, et al. “Ursodeoxycholic Acid Is Associated with a Reduction in SARS‐CoV‐2 Infection and Reduced Severity of COVID‐19 in Patients with Cirrhosis.” Journal of Internal Medicine, April 5, 2023, joim.13630. https://doi.org/10.1111/joim.13630.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13630?af=R

【背景と目的】 ウルソデオキシコール酸（UDCA）によるファルネソイドX受容体活性の低下は、in vitroのヒト肺、腸、胆管細胞オルガノイド、ex situで灌流したヒト肺や肝臓のアンジオテンシン変換酵素を低下させ、重症急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のホスト細胞への内在化を抑制するという研究結果が示されている。これは、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に対する新規ターゲットとなる可能性があります。本研究の目的は、肝硬変患者の大規模な全国コホートにおいて、UDCA曝露とSARS-CoV-2感染、およびさまざまな重症度のCOVID-19との関連性を比較することであった。
【方法】 Veterans Outcomes and Costs Associated with Liverコホートの肝硬変患者を対象としたこの後ろ向きコホート研究において、UDCAへの曝露がある患者と、UDCAへの曝露がなく、臨床特性およびワクチン接種状況をマッチングした傾向スコア（PS）マッチング群との比較を行いました。転帰は、SARS-CoV-2感染、症候性、少なくとも中等度、重度、重症のCOVID-19、およびCOVID-19に関連する死亡とした。
【結果】 UDCAを投与されていた肝硬変患者1607名と、PSをマッチさせた対照者1607名を比較した。多変量ロジスティック回帰では、UDCAへの曝露はSARS-CoV-2感染症の発症オッズの低下と関連していた（調整オッズ比［aOR］0.54、95％信頼区間［CI］0.41-0.71、p＜0.0001）。
COVID-19を発症した患者のうち、UDCAの使用は、症候性COVID-19（aOR 0.54, 95% CI 0.39-0.73, p < 0.0001）, 少なくとも中等度COVID-19（aOR 0.51, 95% CI 0.32-0.81, p = 0.005） および重症または重大COVID-19（aOR 0.48, 95% CI 0.25-0.94, p = 0.03) など疾患の重症度を下げることと関連があった。
【結論】 肝硬変患者において，UDCAへの曝露は，SARS-CoV-2感染の減少，および症候性，少なくとも中等度，重度/重症のCOVID-19の減少の両方と関連していた．
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Studies have demonstrated that reducing farnesoid X receptor (FXR) activity with ursodeoxycholic acid (UDCA) downregulates angiotensin-converting enzyme (ACE) in human lung, intestinal and cholangiocytes organoids in vitro, in human lungs and livers perfused ex situ, reducing internalization of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) into the host cell1. In a recent study published in Nature, researchers assessed the association between FXR inhibition and SARS-CoV-2 infection. They identified FXR as a direct regulator of ACE2 transcription among respiratory and gastrointestinal tissues impacted by COVID-192.;これまで、ウルソデオキシコール酸（UDCA）によるファルネソイドX受容体（FXR）活性の低下が、in vitroのヒト肺、腸、胆管細胞オルガノイド、in situのヒト肺および肝臓灌流においてアンジオテンシン変換酵素（ACE）の働きを抑制し、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のホスト細胞への内服を抑制することが実証されました1。Nature誌に掲載された最近の研究では、研究者はFXR阻害とSARS-CoV-2感染との関連性を評価しました。その結果、COVID-19の影響を受けた呼吸器系および消化器系の組織において、FXRがACE2転写の直接的な制御因子であることが判明しました。

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先行報告

Brevini, Teresa, Mailis Maes, Gwilym J. Webb, Binu V. John, Claudia D. Fuchs, Gustav Buescher, Lu Wang, et al. “FXR Inhibition May Protect from SARS-CoV-2 Infection by Reducing ACE2.” Nature 615, no. 7950 (March 2, 2023): 134–42. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0.

解説記事から

クロマチン免疫沈降法を利用して、活性FXRがACE2プロモーターに直接結合できることを確認した。有意に、IR-1領域の部位特異的変異はルシフェラーゼシグナルを減少させ、ACE2プロモーターに対するFXR結合部位特異性を明らかにした。対照的に、FXRアンタゴニストZGGまたはUDCAによるFXRシグナル伝達の阻害は、SHPレベルの低下、ACE2プロモーターのFXRレベルの低下、およびタンパク質および転写物でのACE-2ダウンレギュレーションによって示されるように、FXR活性を低下させました。まとめると、この知見は、FXRが胆管細胞におけるACE2発現を直接調節することを示している。

本研究では、研究者たちは、COVID-19の影響を受ける呼吸器および消化器組織において、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の転写を直接調節する因子としてFXRを特定しました。
研究チームは、ケノデオキシコール酸（CDCA）がFXRを介してACE2の発現を調節する可能性があると予測しました。この仮説を検証するため、FXRがガルブレダー胆管細胞およびCDCA治療によって活性化された関連するガルブレダー胆管細胞オルガノイド（GCO）で、in vivoおよびin vitroで発現していることが確認されました。CDCAによるACE2の誘導発現にFXRが必要かどうかを確認するため、短髪ピンリボ核酸（shRNA）を用いて胆管細胞オルガノイドのFXRをノックダウンし、これによって小型ヘテロダイマー相手（SHP）およびACE2のCDCA誘導発現が阻害されました。FXRがACE2遺伝子と相互作用し、その転写活性を調節する可能性があるかどうかを調べるため、チームはACE2プロモーター領域を評価し、FXR応答性要素の存在に注意を向けました。
in vitroで、研究者たちは、FXR介在性のACE2のダウンレギュレーションがCOVID-19への感受性を減らすかどうかを調べました。また、研究者たちは、気道、胆管細胞、および腸オルガノイドに生理的量のCDCAを用いて、in vivoで観察されるFXR活性化の基準レベルを模倣しました。これらの組織は、SARS-CoV-2に感染し、患者の鼻咽頭ぬぐい液から採取されたもので、Z-グッグルステロン（ZGG）またはウルソデオキシコール酸（UDCA）の存在または非存在のもとで感染しました。次に、チームは、観察されたSARS-CoV-2感染の減少がFXR介在性のACE-2ダウンレギュレーションの直接的結果であるかどうかを判断しました。ZGGおよびUDCAがSARS-CoV-2感染を阻害する唯一のメカニズムであるかどうかを検証するために、FXRとは関係なくACE2を過剰発現させるように改変されたHEK293T細胞にZGGまたはUDCAを投与し、その後SARS-CoV-2に感染させました。また、ウルソデオキシコール酸（UDCA）治療の潜在的な効果を、COVID-Hep / SECURE-Liver登録によって評価しました。これらの登録は、慢性肝疾患を有するCOVID-19陽性患者や、胆汁性肝疾患を有してUDCAを投与された患者に関する情報を提供しています。結果
クロマチン免疫沈降法を利用して、研究チームは活性化されたFXRがACE2プロモーターに直接結合できることを確認しました。特筆すべき点として、IR-1領域の特異的な変異は、ルシフェラーゼシグナルを減少させ、FXRの結合部位の特異性をACE2プロモーターに明らかにしました。対照的に、FXRアンタゴニストであるZGGまたはUDCAを用いたFXRシグナリングの抑制は、SHPの低下したレベル、ACE2プロモーター上の低下したFXRレベル、およびタンパク質および転写物でのACE-2のダウンレギュレーションによって、FXR活性の低下を示しました。総合的に、これらの結果は、FXRが胆管細胞においてACE2の発現を直接調節していることを示しています。