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系統的文献レビュー：強皮症の間質性肺病変　知見乏しい　生検の重要性確認

Makisey


系統的文献レビュー：強皮症の間質性肺病変　知見乏しい　生検の重要性確認

Damiani, A., M. Orlandi, C. Bruni, G. Bandini, G. Lepri, C. Scaletti, C. Ravaglia, ほか. 「The role of lung biopsy for diagnosis and prognosis of interstitial lung disease in systemic sclerosis: a systematic literature review」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年3月23日): 138. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02725-1 .

背景
全身性硬化症間質性肺疾患（SSc-ILD）における組織病理学的サブセットの予後およびセラノスティック（診断治療）の役割は、治療オプションの乏しさと外科的肺生検に伴うリスクのため、大きく見過ごされてきました。ILD治療のための新薬と経気管支冷凍生検の利用可能性が、肺生検をより実現可能で治療のための重要なガイドとする新しい臨床シナリオを提供します。
研究の目的は、系統的文献レビュー（SLR）を用いて、SSc ILDにおける肺生検の有用性を調査することでした。

方法
PubMed、Embase、Cochraneデータベースを2023年6月30日まで検索しました。検索用語には、データベース固有の制御語彙用語と、肺生検およびSSc-ILDの診断と予後に関連する自由テキスト用語が含まれていました。SLRは、系統的レビューとメタアナリシスのための優先報告項目（PRISMA）に従って実施されました。研究はPEO（population、exposure、outcomes）フレームワークに従って選択され、診断精度研究の品質評価（QUADAS）が報告されました。

結果
14件の記事（364人のSSc-ILD患者を含む）が選択されました。研究の乏しさと異質性が、系統的な分析を妨げました。
全身性硬化症の皮膚型が30～100%のケースで存在しました。すべての研究で女性が優勢であり（64～100%の範囲）、平均年齢は42歳から64歳でした。平均FVCは73.98（±17.3）、平均DLCOは59.49（±16.1）でした。
Anti-Scl70抗体の陽性が33%のケースで検出されました（範囲：0-69.6）。
すべての患者が外科的肺生検を受け、複数の葉が生検されたのは一部の研究（4/14）に限られていました。
HRCTと病理学的な相関が乏しく、HRCT-NSIPで病理学的にUIPが最大で1/3のケースで報告されました。
限定的なデータは、SSc-UIP患者が他の組織病理学的パターンと比較して予後が悪く、免疫抑制治療に対する反応が低い可能性があることを示唆しています。

結論
このSLRから得られたデータは、SSc ILDにおける肺生検を報告する研究の乏しさと異質性を明確に示しています。さらに、肺生検が予後予測を洗練するのに役立ち、治療選択を導くためにさらなる研究が必要であることを強調しています。

序文箇条書き要約

  • 全身性硬化症（SSc）は、微小血管の変化、過剰なコラーゲンの沈着、および自己免疫の調節異常が特徴の結合組織病であり、主に女性（女性:男性比が3-8:1）に影響し、疾患のピークは45歳から64歳です。

  • SSc患者の80%以上に肺関与が見られ、間質性肺疾患（ILD）と肺動脈高血圧症（PAH）はSSc関連の死亡の60%までを占めます。

  • 高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）はSScにおけるILDの存在を確認するための画像診断のゴールドスタンダードであり、ILDの範囲を定量化するための感度が高く再現性のある方法とされていますが、放射線計測学はHRCTにおけるSSc-ILDの重症度を示す特徴を捉えるために視覚分析よりも敏感かもしれません。

  • HRCTと肺生検の特徴との間の放射線学的および病理学的相関は、SSc-ILDにおいては十分に調査されていません。SSc-ILDで観察される最も関連性の高い放射線学的パターンは非特異的間質性肺炎（NSIP）ですが、疾患の後期段階でのSSc-ILDでは通常の間質性肺炎（UIP）が優勢なパターンであり、病気の初期段階での詳細な病理学的研究は欠如しています。

  • SSc-ILD患者において、肺生検は主に臨床症状とHRCT所見との不一致がある場合や、SScの臨床経過を複雑にする他の疾患（例：リンパ腫、肺癌）を除外する必要がある場合に実施されます。選択されたケースでは、肺生検とBALの組み合わせで感染症、吸入、薬物毒性を除外できます。

  • しかし、SSc-ILDにおける組織病理学的サブセットの予後の役割および治療戦略を導くための肺生検の有用性は、ほとんど考慮されていません。また、共存する結合組織病（CTDs）がHRCTおよび肺生検結果に影響を与える可能性があるが、これまで適切に探求されていません。

  • SSc-ILDの臨床アプローチは、肺生検所見が診断と予後の予測において重要であると示された特発性間質性肺炎（IIPs）とは対照的です。実際に、組織病理学的UIPは他の肺損傷パターンと比較して生存率が悪いと関連しています。

  • SSc-ILDとIIPsの異なる診断アプローチは主に以下の理由によるものです：(1) SScにおけるILDの有効な治療が欠如しており（臨床的特徴を診断と治療選択のために使用する結果となっている）、および(2) 外科的肺生検に関連するリスクとコストが、SSc ILDでの使用を抑制しているためです。しかし、UIP/IPFおよび進行性線維性肺疾患の治療のための新薬の開発と、経気管支冷凍生検の利用可能性が新しいシナリオを提供します。さらに、冷凍生検からの組織の利用可能性は、SSc-ILDの理解とこれらの患者の管理を大幅に改善することができます。そのため、私たちは系統的文献レビュー（SLR）を通じて、SSc患者の管理における肺生検の役割を調査し、その臨床実践および研究目的での有用性を評価しました。


表３


死亡率
選択された14の研究のうち、4つの研究だけがSSc-ILDの死亡率データを報告しており[18, 19, 23, 29]、生存との組織病理学的相関を報告したのは2つだけでした[18, 19]。主な発見は表3にまとめられています。UIPに比べてNSIPはより良い生存率を示しましたが、Fisherらの研究でこの結果が統計的に有意（NSIの中央生存年数15.3に対してUIPで3年、p=0.007）[18, 19]。2つの研究からの5年間の死亡率をプールすると、組織病理学的UIP-SScとNSIP-SScの間の差は統計的に有意ではありませんでした：UIP-SScの全体的な死亡率は37.5%（6/16）に対して13.8%（9/65）、p=0.06 [18, 19]。Bourosらは、UIPとNSIP、または線維化NSIPと細胞性NSIP（それぞれ合計15例と47例）の間のPFTsの傾向において生存率の違いは報告していません[18]。基準FVCとDLco、BAL好酸球の増加、3年でのDLcoの悪化、CTでのハニカム肺はSSc-ILDの死亡率と有意に相関していました[18, 23]。2つの予後研究はCTD-ILDと特発性NSIP（iNSIP）を比較し、死亡率に違いはありませんでした[22, 31]。Felicioらは20のiNSIPと21のCTD-NSIP（10はSSc-NSIP）を比較し、両グループでNSIPの全般的に良い予後を確認しました（iNSIPの全体的な生存期間は135ヶ月、CTD-NSIPは227ヶ月）[22]。De Carvalhoらは22のiNSIPと18のSSc-NSIP（全てが線維化）を比較し、SSc-NSIPグループでコラーゲンと弾性繊維の含有量が高かったが、単変量Kaplan Meyer分析では予後に差はありませんでした[31]。

Discussion要約

  • この系統的レビューは、SSc-ILDにおける肺生検の有用性に関する研究がさらに必要であることを明確に示しています。

  • 過去20年間で、SSc-ILDの患者の評価、管理、またはSScの病理生理をよりよく理解するために肺生検を使用した研究は限られています。

  • 研究の少なさと異質性は、系統的な分析を許さず、肺生検のSSc-ILD診断と管理における役割に関して確固たる結論を導くことができません。

  • 肺生検による組織病理学的パターンの定義が、SSc-ILDにおいて予後と治療上の意義を持つ可能性があるという、このSLRのもっとも興味深い発見です。

  • UIPパターンがNSIPに比べて高い死亡率と免疫抑制治療に対する悪い反応を示す可能性があるという、非常に低い質の証拠がFisherの研究により提供されました。

  • SSc-ILDにおけるUIPパターンの予後とセラノスティック（診断治療）への影響は、さらなる研究なしには一般化できません。

  • このSLRでは、細胞性と線維化NSIPの予後を比較した研究が1つしかなく、有意な差を見出すことはできませんでした。

  • 肺生検技術は古く、将来の研究ではより革新的で安全な生検方法、例えば経気管支冷凍生検への呼びかけがあります。

  • 多くの研究で生検された区画や葉の数が不完全に報告されており、多くの場合1つの葉だけが生検され、異なる葉間での組織病理学的特徴の不一致による偏りのリスクがあります。

  • 抗線維化療法の臨床使用以前に実施された多くの研究が含まれており、異なる組織病理学的パターンが薬剤に対する異なる反応を予測する可能性があります。

  • SSc-ILDの肺生検は、SSc患者の肺関与を特徴づける差別化データを提供します。今後の研究では、予後予測を洗練するか、または治療を導くのに役立つかどうかを解明する必要があります。

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