がん手術後の高齢者における抑肝散による興奮を伴うせん妄の予防について

「がん手術後の高齢者における抑肝散による興奮を伴うせん妄の予防について」

【目的】高齢者においては、術後の興奮を伴うせん妄の予防が重要である。我々は、高侵襲性がん切除術を受けた高齢者の術後興奮性せん妄に対する抑肝散の予防効果を検討した。

【方法】過去の臨床試験で得られた149名の患者データの二次的なper-protocol解析を実施した。患者は術前4-8日に予定された抑肝散またはプラセボ介入を受け、術後にせん妄の評価を受けた。75歳以上の患者の興奮を伴うせん妄は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Editionおよび日本語版Delirium Rating Scale-Revised-98を使用して評価された。全年齢患者（n=149）および65歳以上（n=82）、75歳以上（n=21）の術後興奮性せん妄の発現に対する抑肝散のプラセボに対するオッズ比をロジスティック回帰により評価した。

【結果】75歳以上の高齢者において、興奮を伴うせん妄は抑肝散群で3/14，プラセボ群で5/7に発現した。また、抑肝散とプラセボのオッズ比は0.11（95％信頼区間：0.01-0.87）であった。興奮を伴うせん妄患者において、年齢と抑肝散の交互作用が検出された。全年齢患者および65歳以上の解析において、群間差は認められなかった。

【結論】高齢者における術後の興奮を伴うせん妄に対する抑肝散の抑止効果を検討したのは本研究が初めてであり、高齢者における術後の興奮を伴うせん妄を軽減する可能性が示唆された。抑肝散はその介護者の負担を軽減する可能性がある。

キーワード：臨床試験、老年学、サイコオンコロジー、外科腫瘍学。

© The Author(s) 2022. オックスフォード大学出版局発行。

はじめに

高齢者集団において、術後せん妄は経済的、社会的に大きな影響を与え、医療の質の指標と考えられています（1,2）。術後せん妄は、入院期間の延長や死亡率の上昇といった短期的な有害事象をもたらすだけでなく（3-5）、死亡率の上昇、認知症、施設入所といった長期予後にも影響を及ぼします（6）。臨床ガイドラインでは、多成分の非薬理学的プログラムが推奨されていますが、いくつかの薬剤の有効性が明らかであるにもかかわらず、術後せん妄の予防のための薬理学的治療は推奨されていません(7)。その理由としては、術後せん妄患者への抗精神病薬の使用により誘発される用量依存的な鎮静、錐体外路症状、QT延長症候群などがあり（9）、高齢者や認知症患者の死亡率上昇につながるリスクがあるからです（10,11）。したがって、副作用の少ない術後せん妄を予防する薬物療法を開発することは、臨床上重要な課題です。

我々は以前、和漢薬である抑肝散が侵襲的がん切除術を受けた患者の術後せん妄の発生を抑制するかどうかについて、無作為二重盲検プラセボ対照試験を実施しました（12）。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800969/　せん妄に類似した認知症の行動・心理症状（BPSD）に対する有効性の報告（13,14）に基づき、術後せん妄の予防薬として抑肝散に着目しましたが、抑肝散は術後せん妄の発生を減少させることはありませんでした。この結果については、いくつかの説明が可能になります。

まず、先行研究との研究設定の違いが否定的な結果に影響した可能性があります。特に、参加者の年齢が抑肝散の有効性に影響を与える重要な要因であると考えました。高齢はせん妄の主要な独立した危険因子と考えられており、年齢とともにせん妄リスクは65歳未満で3％、65歳から74歳で14％、75歳以上で36％に増加するとされています。さらに、加齢には、ストレスを調節する神経伝達物質の割合の変化、脳血流の低下、神経細胞の減少など、いくつかの加齢性脳予備軍を伴います(15)。BPSDに関する先行研究（16-19）では、55歳以上の被験者を対象とし、高齢者集団（平均年齢78歳以上）での有効性を検討しましたが、本研究では20歳以上の患者を対象とし、被験者の約25％が55歳未満（平均年齢63歳）でした（12）。このような年齢差、ひいては脳の予備能の差が成績に影響を与えた可能性があります。

第二に、抑肝散は特定のせん妄症状に対してのみ有効である可能性があります。本研究では、DRS-R-98（Delirium Rating Scale-Revised-98：日本語版）を用いて評価したところ、抑うつ状態、注意、幻覚、興奮といった幅広いせん妄の症状を軽減する傾向が認められました。このような様々な症状のうち、本研究では焦燥感に着目しました。これは、せん妄以外の疾患に対する抑肝散の効果を検討した先行研究において、抑肝散が特に焦燥感に有効であることが示されたからです。例えば、古川らはアルツハイマー病患者の焦燥・攻撃性を改善することを報告し（16）、宮岡らは統合失調症患者の興奮・敵意症状を改善することを示しました（20）。