MSD、キイトルーダが２つの新規適応取得、添文改訂

MSDは2022年９月26日、抗PD-1抗体キイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））が、国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得したと発表。同時に添付文書の改訂を実施した。同承認は以下のとおり。

【内製造販売承認事項一部変更承認】

－　進行又は再発の子宮頸癌

－　ホルモン受容体陰性かつHER2 陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法

添付文書改訂：

－　「17.臨床成績」の項に国際共同第３相試験（KEYNOTE-716試験）の追加

進行又は再発の子宮頸癌に対する適応拡大

子宮頸がんは子宮下部にある子宮頸部の粘膜の細胞に発生するがん。おもにHPV（ヒトパピローマウイルス）の感染が原因とされる。異性との性経験のある女性の84.6％が一生に一度はHPVに感染すると推計される。世界では、年間約60万人の女性が子宮頸がんに罹患し、約34万人が子宮頸がんによって死亡している。日本では毎年１万人以上の女性が子宮頸がんと診断され、年間約2900人が死亡する。子宮頸がんは20～40歳代の女性に多いとされる。

同承認は、根治的治療の適応がなく、化学療法歴のない（化学放射線療法としての投与歴は除く）進行又は再発の子宮頸癌患者617例（日本人57例を含む）が対象。

キイトルーダと他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル及びプラチナ製剤±ベバシズマブ）との併用療法注1）の有効性及び安全性を、プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注2）を対照として評価した国際共同第3相試験KEYNOTE-826試験のデータに基づく。

同試験では、キイトルーダと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法はプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法と比較。

主要評価項目の全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に延長した（OS: HR＝0.67 ［95% CI, 0.54-0.84, P= 0.0003］、PFS: HR＝0.65 ［95％ CI, 0.53-0.79, P < 0.0001］）。

安全性は、安全性解析対象例307例中298例（97.1%）（日本人35例中35例を含む）に副作用が認められた。

主な副作用（20%以上）は、脱毛症171例（55.7%）、貧血149例（48.5%）、悪心104例（33.9%）、下痢76例（24.8%）、末梢性ニューロパチー75例（24.4%）、疲労70例（22.8%）、末梢性感覚ニューロパチー69例（22.5%）、好中球減少症68例（22.1%）及び嘔吐63例（20.5%）だった。

乳がんは、国内では、１年間に約9万4500人（女性: 93,900人、男性700人）が診断され、年間約１万4700人の女性が亡くなると推定される。女性のがんの中で乳がんは最も多く、特に40歳代後半〜60歳代後半の罹患率が高い傾向がある。

乳がんは、主にホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）受容体、ヒト上皮成長因子受容体２（HER２）、がん細胞の増殖能（Ki67）という３つの要素を調べることで、５つのサブタイプに分類される。その一つにトリプルネガティブ乳がん（TNBC）があり、ホルモン受容体の発現やHER２過剰発現を伴わないサブタイプです。TNBCは、乳がん全体の約10～15％を占め、40歳未満の女性に多く、他のタイプの乳がんに比べ一般に増殖能が高く生存期間も短いとされる。

これまでのTNBCにおける効能又は効果は「PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」のみだったが、同承認で「ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法」が追加となった。

これにより高リスクの早期TNBCに対する術前化学療法との併用療法とそれに続く術後のキイトルーダ®単独療法としての治療が可能となる。同承認は、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスク）の周術期の乳癌患者1174例（日本人76例を含む）を対象とし、術前薬物療法としてのキイトルーダと化学療法との併用療法と、術後薬物療法としてのキイトルーダ®単独療法）の有効性及び安全性を、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法と、術後薬物療法としてのプラセボ投与）を対照として評価した国際共同第3相試験（KEYNOTE-522試験）の結果に基づく。

同試験では、術前のキイトルーダと化学療法との併用療法及び術後のキイトルーダ単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法及び術後のプラセボ投与と比較して主要評価項目の一つである無イベント生存期間（EFS）を有意に延長した（HR=0.63 [95% CI, 0.48-0.82]; p=0.00031）。
安全性は、安全性解析対象例783例中774例（98.9%）（日本人45例中45例を含む）に副作用が認められた。

主な副作用（20%以上）は、悪心495例（63.2%）、脱毛症471例（60.2%）、貧血429例（54.8%）、好中球減少症367例（46.9%）、疲労330例（42.1%）、下痢238例（30.4%）、ALT増加204例（26.1%）、嘔吐200例（25.5%）、無力症198例（25.3%）、発疹196例（25.0%）、便秘188例（24.0%）、好中球数減少185例（23.6%）、AST増加157例（20.1%）だった。