胃腸炎関連けいれん

概要

・胃腸炎関連けいれんは主に乳幼児が急性胃腸炎に罹患した際に合併することがあるけいれん性疾患である.
・けいれんは通常発熱がなく下痢や嘔吐がみられてから2日程度経過してから起こる.
・けいれんは基本的に短時間であるが, 複数回起こりやすい(群発)ことが特徴的.
・診断は通常臨床的に診断される. 特にけいれんとけいれんの間では意識清明であることが重要である. また診断に有用な検査はない.
・治療は主にけいれんの群発を抑える目的で行われ, カルバマゼピン少量経口投与が最も一般的で効果は高いと考えられている.
・一般的に予後は良好であるとされている.

はじめに

急性胃腸炎は小児における最もよくみられる病気の1つであり, 多くはウイルス性である.
乳幼児の急性胃腸炎では様々な合併症が起こりえる. 合併症としては脱水だけでなく, 神経学的合併症も代表的なものの1つである(*1).
けいれん性疾患としては発熱に伴った熱性けいれんだけでなく, 発熱を伴わないものとして胃腸炎関連けいれん(Convulsion with Gastroenteritis: CwG)が知られている.

CwGは1982年に諸岡によって初めて報告され, その存在が認識されるようになった(*2).
その後日本を中心とした東アジアを中心に報告がみられたほか, その他の地域からも数多く報告されている.

CwGは同じく発熱を伴う急性胃腸炎で合併することがある熱性けいれんと異なる臨床的特徴を有しており, 効果のある治療薬も異なると考えられている.
CwGを一般的な診療場面でも経験することは少なくなく, 治療方針などは広く知られるようになってきている一方で, 原因など含めて不明な点も少なくない.

本記事ではCwGについて簡単にまとめている.

病因

急性胃腸炎を引き起こす病原体
CwGは主にロタウイルスやノロウイルスといったウイルス性胃腸炎に併発して引き起こされる.
ロタウイルスワクチンが導入される以前の研究では, ロタウイルスが検出された例が多かった(*3, *8, *9). しかしロタウイルスワクチンの導入・普及によって相対的にノロウイルス胃腸炎によるものの頻度が高くなっている可能性がいくつかの研究で示唆されている(*5,*10).
日本でも2020年10月にロタウイルスワクチンが定期接種となり, それとほぼ同時期からロタウイルス胃腸炎の発生が激減している. したがって現在ではノロウイルス胃腸炎によるものが中心となっていると推察される.
また, サポウイルスやアデノウイルス, アストロウイルスといった他のウイルス性胃腸炎を引き起こす病原体が検出された例も存在する.

さらに細菌性腸炎の代表的な原因の1つであるカンピロバクターもCwGを引き起こしうることが報告されている(*11).

病態生理
現時点ではどのようにして胃腸炎に伴って無熱性けいれんが起こるのかはわかっていないが, Naチャネルの遺伝子異常が原因で起こるbenign familial infantile epilepsy(BFIE)と発作型, 予後が類似していることからNaチャネルが関与していると考えられている.

また後述する治療薬に対する効果からも神経細胞のNaチャネルが病態に関与していると考えられているが, どのように病態に関与しているかはわかっていない.

小児のけいれん性疾患(特にDravet症候群)に関連する遺伝子としてよく研究されている遺伝子としてSCN1Aが知られている. この遺伝子はNaチャネルのサブユニットをコードしているため, CwGとの関連性についても分析した研究もあるが, 現時点では明らかな関連性はないと考えられている(*12).

疫学

年齢
一般的には生後6か月から3歳頃に罹患しやすいとされている.

多くの研究から, 平均年齢は約20か月前後と報告されている(*3, *4, *5).
また奥村らの報告では多くの症例が2歳未満(特に1歳から2歳未満)で発生していることが示唆されている(*6).
発症年齢のほとんどは生後6か月から3歳までの範囲内であるものの, 3歳以降で発症している例も報告のなかにはあるため(*6, *7), 3歳以降であっても否定はできない.

急性胃腸炎の病原体による違いも検討されている.
Kawanoらはノロウイルス胃腸炎と比べてロタウイルス胃腸炎におけるCwGの方がより年齢が高い傾向にあったと報告しているが(*3), 両者で違いはないとする報告もあり一定の見解はないと思われる(*5).

性別
男女における起こりやすさの違いについては, 男女で同等か, あるいは女児の方がやや起こりやすいとする報告が多い(*15, *22).

胃腸炎における発生率
急性胃腸炎でどのくらいの割合で発生するかは研究によって大きく異なり, はっきりしていない. ただし珍しいものではないと考えられる.
ノロウイルス胃腸炎においてけいれん発作を起こした症例を分析した台湾での研究では, ノロウイルス胃腸炎に罹患した児の約7%でけいれん発作がみられ, そのうち約半数は無熱性であったと報告している(*13).

家族歴
熱性けいれんの児では熱性けいれんの家族歴を有することは少なくないが, CwGにおいてはCwGやその他のけいれん性疾患の家族歴を有することは少ないと考えられている.
Higuchiらの報告ではCwG罹患児の9.2%で熱性けいれんの家族歴を有していた(*4)が, これは日本における熱性けいれんの発症率と大きな違いはない. 

危険因子
急性胃腸炎症例におけるCwG発症の危険因子を評価した研究では, ロタウイルス, 血清Na低値, 血清尿酸高値が挙げられている(*29)

症状

けいれん
通常5分以内の短時間の, 意識消失を伴う全身性のけいれんが群発するのが特徴的とされる.

けいれんのタイプは全身性が多くを占め, 強直性や強直間代性けいれんが起こりえる.
一方で, 時に焦点発作や非けいれん発作(意識消失や眼球偏位, チアノーゼ)といった発作のみのこともある(*15)
Kangらは約1/3で焦点発作であったと報告しているほか(*17), Veerrottiらの報告でも12.5%が焦点発作単独, 30.5%で二次性全般化した発作であったと報告しており(*22), 焦点発作も少なくないかもしれない.
発症時脳波からの分析ではけいれん発作は部分起始二次性全般化発作とされている(*14).

けいれん発作の持続時間は短く, 多くが5分以内である(*22)
1回のCwGの間で複数回のけいれん発作がみられる(群発する)ことが多いのが特徴的であり, 約70%程度は2回以上けいれん発作が起こるとされている(*15).
けいれん発作がみられる回数は平均2-3回程度とされているが, 多くの発作がみられた症例も時に存在する(*19).

痛みや啼泣によって誘発されやすい特徴があり, Uemuraらの報告ではけいれん発作のエピソードの43%は痛みや啼泣によって誘発されていた(*15). 実際に受診後の採血や静脈路確保といった処置中にけいれんが再度起こるといったエピソードは時に経験される.

けいれんとけいれんの間は意識清明であり, 急性胃腸炎に合併する重篤なけいれん性疾患(例: 急性脳症)との鑑別においてとても重要であると考えられる.

急性胃腸炎発症からけいれんを起こすまでの期間は, 多くの研究から約2日間であることが示されている(*15, *17).
ノロウイルス胃腸炎に伴うCwGの方が消化器症状出現から発作出現までの期間が短い可能性は示されているが(*5), 基本的には大きな違いはないと思われる.

臨床検査

血液検査
血液検査では特異的な異常はみられない.
CwGでは一般的に電解質異常は伴わないとされているが, 児によってやや異なることは示唆されている.
Higuchiらはけいれん発作の回数に反比例して血清Na値が低かったと報告している(*5)ほか, Fanらの報告でもけいれん群発群では血清Na値がやや低い傾向にあることが示唆されている(*27, *30).
また群発群では血清Ca値もやや低い傾向があることも示されている(*30).
さらに尿酸値が急性胃腸炎症例よりも高い傾向があることも一部の研究で示されている(*7).
しかしこれらの血液検査での異常に関してはわかっていないことも多く, 典型的な症例では意義はそれほど大きくないと思われる.

脳波検査(EEG)
脳波検査に関しては, 発作間欠期では正常なことが多い.
ただし一部で後頭部徐波がみられたとする報告もある. ただしこれらの脳波所見が臨床所見やその後の予後に何らかの意義があるかははっきりしていない.
そのため典型的なCwG症例に対してはルーティンでのEEGは不要であると考えられる.

画像検査

一部の症例で頭部CTや頭部MRIが施行された報告はあるが, 基本的には画像所見は正常である(*5, *17).
一部で発症後早期での頭部MRIで脳梁(特に膨大部)の孤立性病変が観察される症例が存在することが報告されている(*18, *32, *33). 特にロタウイルスに関連する場合にみられやすいことは示唆されている(*32).
ただし, 経過とともに病変は消失し(*18), また予後にも影響を与えないと考えられているため, 病変が観察された場合でもさらなる評価は不要であろう.

上記のような所見が観察されるが, 病的意義も現時点では乏しいと思われるため典型的なCwGでは診断などに対する意義は小さいと考えられるためルーティンでの頭部画像検査は不要であると考えられ, その他の頭部病変によって引き起こされた疾患が可能性がある場合に施行を考慮する.

診断

CwGは通常臨床的に診断される.
発熱がない乳幼児で, 嘔吐や下痢といった胃腸炎症状が先行しており, 短時間のけいれんが群発して, けいれん間では意識清明である典型的な症例では比較的診断は容易である.

発熱を伴う胃腸炎におけるけいれんは発熱を伴うない典型的なCwGとは臨床的特徴が異なることが多くの研究で示されている. 発熱を伴う場合は熱性けいれんの特徴と類似しているため一般的には発熱を伴う場合には熱性けいれんと診断されるだろう.
その一方で発熱を伴う場合でもCwGを発症する可能性は少なからず存在することが示唆されている(*4).
発熱を伴う場合にCwGと診断するのは慎重であるべきだろうが, 比較的発熱の程度が軽く, 胃腸炎発症から2日程度経過しており, 短時間のけいれんが群発して啼泣や痛みなどで誘発されるといった, 熱性けいれんよりもCwGに近い特徴を有する場合にはCwGも念頭においたほうがよいかもしれない.

またけいれん間で意識が清明となっていることを確認することは極めて重要である.
特にロタウイルスは小児における急性脳症の主要な原因の1つであることから, 前述の通り意識が清明ではないなど典型的ではない症例では積極的な重篤な疾患を考慮する必要はある.

治療

CwGでは基本的に1回のけいれん発作の持続時間は短いものの, けいれんが何回も起こる状態が問題となる.
従って「いかにけいれんが起こらないようにするか」が治療の中心となる.
なお, 稀に1回のけいれん発作が持続しけいれん重積となることが報告されている.
CwGにおけるけいれん重積に対して特別な治療方法は検討されておらず, またけいれん重積となった場合にはCwG以外の疾患の可能性も十分考慮されるべきであるため, 一般的なけいれん重積に準じた治療を行う.

単回のけいれん発作で終わる症例も約30%ある一方, 多くの症例は複数回のけいれん発作を起こす. そのため「いかにけいれんが起こらないようにするか」という治療が不要な症例も存在しうるだろう.
ただしどのような児で起こしやすいかの予測は難しいことや, またけいれん発作を複数回起こすことの児や保護者などへの負担を考慮すると, 有効性や安全性が高いと思われる治療は十分有益であると考えられる.
けいれん性疾患であるため様々な抗けいれん薬が用いられているが, 現在のところ一般的にはカルバマゼピンの少量投与が一般的であろう.

カルバマゼピン(CBZ) [テグレトール®]
CBZ少量(5mg/kg)経口投与が有効である可能性は2005年に市山らによって初めて報告された(*19). 当初の投与期間は下痢が続く間とされていたが, その後のいくつかの研究では短期間(1日から3日)でも非常に有効であることが示されている(*4, *20, *21).
けいれん発作を起こしやすい期間は発症から24-48時間であることから, 抗けいれん薬に関しても短期間の投与の方がより合理的であろう.
これまでRCTは行われておらず, 質の高い研究は乏しい点にも一応注意は必要であろうが, CBZの投与量は少量であり短期間で十分な効果が期待でき, 副作用についても問題になりにくいと考えられる. そのためCBZ少量経口投与を試みることは有益性が上回ることが期待できるだろう.

その他の抗けいれん薬
その他の治療薬としてはリドカインテープやリドカイン静注(*20, *21, *34), ホスフェニトイン[24, 28], フェノバルビタール(*25, 29)が用いられており, 静注治療の効果は比較的高い可能性はあると考えられている.
また, 小規模でラコサミドが用いられた報告もある(*31)
しかしいずれもCBZ少量投与に比べると安全性や簡便性で劣ることや, CwGは予後良好な疾患であることから, これらの薬剤が必要となるケースは少ないと思われる.

熱性けいれんでよく用いられるジアゼパムに関しては有効率は高くないことが示されており, CwGの可能性が高い症例では通常用いられない(*34).

予後

再発
一般的には再発率は低く5%程度と報告されている(*22, *23). また, 通常は後遺症も残さず予後不良と考えられている.
再発の多くは6か月以内で発生し, 18か月以内でのCwGの発症や第一親等にけいれんの既往があることが再発の危険因子として挙げられている(*23).
初回CwG後での, CwGを含む(71%)無熱性発作のリスクを評価したWangらの研究では, 初回CwGが18か月未満での発症, 24時間以降での繰り返す発作および無熱性が, その後の無熱性発作の発生の危険因子として挙げられた(*27).

その他のけいれん性疾患
のちにてんかんを発症しやすいかについてもいくつかの症例で検討されているが, 多くの報告ではその後のてんかんのリスクは高まらなさそうな結果であった(*15, *17).
イタリア人を対象とした研究では2.3%がてんかんを発症していたが, この研究の対象となった児の32%で熱性けいれん, 16.4%でてんかんの家族歴を有しており一般的な母集団およびその他の報告と比較しても高率である(*22). 特にてんかんの家族歴はてんかん発症の重要な危険因子であることからこれらの影響は考慮すると, この報告ほどてんかんのリスクは高くないと推定される.
ただしいずれにせよ長期的な経過観察が行われた研究はないため, 長期的なリスクへの解釈には少し注意すべきかもしれず, 今後は長期的なリスクに関する報告も期待される.

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