敗血症関連脳症の発症における末梢系機能障害の役割

2024年1月18日 10:36

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Front. 微生物学、2024年1月17日
脊椎動物の消化器系における微生物の役割
第15巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1337994
この論文は次の研究テーマの一部です
動物モデル, 腸内細菌叢と脳疾患

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敗血症関連脳症の発症における末梢系機能障害の役割

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2024.1337994/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

Jingyu Zhang1† Shuangli Chen1† Xiyou Hu1† Lihong Huang1 PeiYong Loh2 Xinru Yuan1 Zhen Liu1 Jinyu Lian1 Lianqi Geng3 Zelin Chen1,4,5,6* Yi Guo1,4* Bo Chen1,3,4,5,6* 1) 実験脳疾患研究センター
1中国・天津中医薬大学実験鍼灸科学研究センター
2天津中医薬大学国際教育学院、天津、中国
3天津中医薬大学第四教育病院中医薬濱海新区病院（中国天津市
4天津中医薬大学現代中医薬理論革新応用重点実験室（中国天津市
5天津中医薬大学鍼灸刮痧学院（中国天津市
6中国天津中医薬鍼灸国家臨床研究センター
敗血症は脳に大きな影響を及ぼす病態であり、神経機能障害と死亡率の上昇をもたらし、脳は主要な臓器のひとつである。中枢神経系の損傷は、全身の様々な臓器の機能障害や末梢免疫系のアンバランスに起因する。さらに、中枢神経系の傷害は、感染による末梢免疫障害と悪循環を引き起こす可能性がある。敗血症性脳症の病態について、ミクログリアの活性化、プログラムされた細胞死、ミトコンドリア機能障害、小胞体ストレス、神経伝達物質の不均衡、血液脳関門の障害などを照合する。また、腸内細菌叢とその代謝産物、腸管細胞由来のエクソソーム、コリン作動性抗炎症経路、末梢T細胞とそのサイトカインが敗血症性脳症に及ぼす影響にもスポットを当てる。

1 はじめに
脳はしばしば炎症に曝される最初の臓器と考えられている。敗血症は、感染に対する制御不能な免疫反応を特徴とする病態であり、生命を脅かす臓器機能障害と定義されている。その中で、脳損傷の発生は頻繁に観察される合併症として浮上してくる（Singer et al.）敗血症関連脳症（SAE）とは、多様な感染症によって引き起こされる全身性の炎症反応に起因する広範な認知機能障害を特徴とする病態を指す。主な症状は意識状態の変化である（Molnár et al.）集中治療室に入院中の重症全身性感染症患者では、SAEの高い有病率が観察され、その割合は70％に達する（Gofton and Young, 2012）。SAEは死亡率の増加、高額な入院費、入院期間の延長、持続的な認知障害、身体機能の制限と密接に関連している（Ren et al.） SAEの根底にあるメカニズムはまだ解明されていない。現在の研究では、SAEは、内皮/ミクログリアによって活性化された炎症、血液脳関門透過性の亢進、低酸素症、神経伝達物質の不均衡、軸索やニューロンの喪失によって引き起こされる可能性が示唆されている。SAEの臨床治療は、主にスタチン、レボドパ/ベンセラジド、殺菌性の非溶解性抗生物質などの抗生物質の迅速な最適化が中心となっている。動物実験では、炎症の制御、血液脳関門の安定化、ミトコンドリア機能の回復に焦点が当てられている（Tauberら、2021年）。

中枢神経系（CNS）は、免疫系の適切な機能を維持するために不可欠な要素であることが広く認識されている。中枢神経系は、コリン作動性抗炎症経路を含む複数の経路を通じて、全身の炎症シグナルや免疫調節を操作することができる（Olofsson et al.） SAEによって誘発された脳機能障害は、複数の神経内分泌免疫ネットワークの異常反応を引き起こす可能性がある。脳障害は、敗血症患者の予後と生存において極めて重要な因子であり、罹患臓器としてだけでなく、敗血症に起因する免疫調節障害の重要な一因として認識されるべきである(Lee et al., 2010)。SAE研究では、主に2つのモデルが一般的に用いられている。1つ目のモデルは噴門結紮穿刺（CLP）であり、2つ目のモデルは特定量のリポ多糖（LPS）を腹腔内に注射するものである。これらのモデルで最も注目されている脳部位は、大脳皮質と海馬である。そこで、SAEモデルにおいて、腸、肝臓、末梢免疫系だけでなく、これらの脳領域で観察される変化についてもまとめた。さらに、関連する臨床研究についても論じている。要するに、この論文は、一方では敗血症の病因に関する既存の研究を要約し、他方では脳、腸、肝臓および末梢免疫系の相互作用を探求している。さらに、SAEの臨床治療に理論的根拠を与えることができる。

2 敗血症関連脳症の病態
2.1 神経炎症
敗血症が誘発する中枢神経系（CNS）の神経炎症は、遅延性認知障害の根本的なメカニズムとして考えられてきた（Xing et al.）敗血症における全身性の炎症は、損傷した血液脳関門（BBB）を介して脳に広がり（Obermeier et al. 活性化したグリア細胞は、BBBに明らかな損傷がない状況下でも認められる（Griton et al.）これらの細胞は炎症因子を放出し、神経炎症を悪化させ、悪循環を形成する（Faracoら、2007）。脳の自然免疫系の重要な構成要素であるミクログリアは、炎症性サイトカインの産生に大きく関与している。そのため、神経炎症の研究において、ミクログリアが最も注目されている。ミクログリアは、Aβペプチドだけでなく、感染刺激や病理学的刺激など、さまざまな刺激によって速やかに活性化される。ひとたび活性化されると、ミクログリアはTNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインを大量に放出する能力を持つ。この脳内の神経炎症の増強は、神経細胞の損傷を悪化させ、SAEの行動・心理症状の発現につながる（Ye et al.）敗血症性ショック患者16人と対照群15人の間で、特定の脳領域におけるミクログリアの数を比較する前向き剖検研究が実施された。その結果、敗血症性ショック中に死亡し、全身性の炎症がみられた患者では、被殻、小脳、海馬においてCD-68ミクログリアの数が多いことが明らかになった。この所見は、重度の全身性炎症がミクログリアの活性化を特徴とする神経炎症反応を引き起こすことを示唆している（Westhoffら、2019年）。

神経膠細胞表面の受容体は、神経炎症の発生に関与していることが判明している。この研究では、アストロサイトとミクログリアの両方（Iba-1とC3の増加）がSAEで活性化されることがわかった。CLPマウスにα2Aアドレナリン受容体の特異的アンタゴニストであるBRL-44408を脳室内投与すると、海馬においてTNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインが上昇した。神経炎症は、極めて選択的なα2アドレナリン受容体アゴニストであるデクスメデトミジンによって効果的に抑制された。しかし、デクスメデトミジンの治療効果は、ミクログリアを枯渇させた後でも維持された。このことは、神経炎症にはミクログリアよりもむしろアストロサイト、特にα2Aアドレナリン受容体の発現が極めて重要であることを示している（Meiら、2021年）。SAEでは、ミクログリアのNLRP3インフラマソームが活性化され、プロカスパーゼ-1の切断を促進する。成熟したカスパーゼ-1はプロIL-1βをIL-1βに切断し、神経炎症を促進する（Swansonら、2019）。神経保護分子であるインドール-3-プロピオン酸（IPA）は、大脳皮質におけるNLRP3とIL-1βのレベルを抑制した。ビトロ実験では、IPAはLPSで刺激された初代ミクログリア細胞におけるNLRP3とIL-1βのレベルの上昇を抑制できることがわかった。IPAの治療効果は、アリール炭化水素受容体（AhR）阻害剤（CH223191）によって弱められた。このことは、ミクログリア上のAhRが神経炎症において重要な役割を果たしている可能性を示唆している（Fangら、2022年）。さらに、ミクログリアは中枢神経系に常在する主要な免疫細胞である。このユニークな細胞は、周囲の微小環境の変化に応答して、形態的・機能的な変化を起こすという驚くべき能力を持っている。敗血症の場合、「監視」状態から炎症性M1表現型への移行が起こる。この変化は、CLPマウスの海馬や、LPSで刺激した初代ミクログリア培養での観察から明らかなように、炎症性シグナルの放出を促す（Shenら、2021年）。さらに、グリア細胞に加え、多くの免疫細胞が感染による神経炎症において調節的な役割を果たしている。マウスの脳では、敗血症後10日間、好中球とT細胞の浸潤が認められた。この浸潤は制御性T細胞（Treg）とTh2細胞の増加を伴い、SAEの軽減に重要な役割を果たした（Saitoら、2021年）。

酸化ストレスと炎症反応の相互作用は明らかである。炎症反応が酸化ストレスを誘発し、それが炎症反応を強めるのである（Liuら、2023）。注目すべきことに、酸化ストレスはSAEの病態生理において極めて重要な役割を果たしている。蛍光二重染色を用いたCLPマウスの脳組織切片の分析では、ミクログリアマーカー蛋白IBA-1と誘導性一酸化窒素合成酵素（i-NOS）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）との共局在が示された。Nrf2/HO-1経路は、酸化ストレスに対抗するための重要なメカニズムである。酸化ストレスがあると、Nrf2が活性化され、細胞内の抗酸化タンパク質の遺伝子発現を制御する。Nrf2の下流標的タンパク質であるHO-1もまた、抗酸化物質として機能する（Ali et al.、2018；Korytina et al.、2019）。ウェスタンブロット分析により、LPSで処理した初代ミクログリアでは、Nrf2とHO-1の発現が中程度に上昇していることが明らかになった。しかし、酪酸ナトリウムを投与すると、Nrf2とHO-1のレベルは有意に上昇した。これらの知見は、Nrf2/HO-1経路がミクログリアにおける酸化ストレスの制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（Zhang H. et al., 2022）。Nrf2はまた、グリア細胞におけるNLRP3経路の活性化を抑制し、神経炎症の抑制につながる（Xie K. et al.）別の動物実験では、CLPを発症したラットの24時間後のBBBにはほとんど損傷が観察されず、IL-1βのような末梢の炎症性サイトカインが早期に中枢神経系に侵入できない可能性が示唆された。IL-1βの発現はミクログリアと脳微小血管内皮細胞（CMEC）で上昇し、ウェスタンブロット、ELISA、免疫蛍光共焦点化法で検出された。フィセチンを用いてCMECにおけるIL-1の発現を低下させると、ミクログリアにおけるIL-1R1との結合が制限される。このことはミクログリアのIL-1βがCMECに由来する可能性を支持する。IL-1R1/pNF-κB経路はさらにミクログリアを活性化し、神経炎症と認知機能障害を引き起こす（Dingら、2022）。Foxc1は、酸化ストレスと炎症を抑制することができる転写因子である（Xiaら、2019年）。ある研究では、CLPマウスの海馬ではFoxc1とIκBαのレベルが低下していることが発見された。しかし、Foxc1が過剰に発現しているマウスでは、CLPマウスの海馬におけるミクログリア細胞の遊走、炎症、神経細胞のアポトーシスを妨げることが判明した。この効果は、IκBα/NF-κB経路を介して達成された。さらに、LPSで処理したミクログリアでは、Foxc1とNF-κBインヒビター（IκBα）の発現は有意に低下し、p65、IL-1β、TNF-αの発現は顕著に上昇した。アデノウイルスでFoxc1を過剰発現させると、IκBαの発現は上昇し、p65、IL-1β、TNF-αの発現は低下した。さらに、IκBαをノックダウンすると、IL-1βとTNF-αのレベルが有意に上昇し、ミクログリアの遊走が促進された。LPSに暴露されたミクログリア内でFoxc1の存在が減少すると、IκBαの抑制とNF-κB経路の開始を通じて神経炎症が助長されることが示された（Wangら、2022b）。

マイクロRNA（miRNA）は、広く分布する一本鎖の非コードRNA低分子であり、様々な病態において重要な役割を担っている（Fabbri et al.）本研究の結果、CLPマウスの血漿中RNAおよびmiRNAレベルが7日間連続で有意に増加したことが示された。この増加には、特にmiR-146a、miR-145、miR-34a、miR-122が含まれていた。培養ミクログリアとアストロサイトで行われたin vitro実験では、合成miR-146a、miR-145、miR-34a、miR-122にさらされると、IL-6とCXCL2がかなりの割合で反応することが示された。さらに、TLR7遺伝子を欠損させると、サイトカインの発現とミクログリアの活性化が有意に減少した。また、TLR7はアストロサイトと比較してミクログリアにより多く存在することが観察された。これらの研究から、miR-146a-5pの活性化は、ミクログリアにおけるTLR7経路を通じて、脳の自然免疫応答を刺激することが示唆される（Zouら、2022年）。

オートファジーは進化的に保存されてきた異化のプロセスであり、損傷を受けたり老化したりしたタンパク質やオルガネラを再利用することを目的としている。オートファジーを増加させることで、敗血症による組織への害を制限しようとする代償反応が起こる（Tanidaら、2008年）。mTORを阻害するとオートファジーが促進され、免疫応答とサイトカイン分泌過程に影響を及ぼす（Weichhart, 2018）。この研究では、CLPマウスの海馬において、TNF-α、IL-6、HMGB1、M1型ミクログリアの増加が観察された。LPS処理したミクログリア（BV-2細胞）では、p-mTOR/mTORの比率とp62の発現が上昇した。水素リッチ培地はミクログリアの分極を制御し、mTOR阻害とオートファジーを介して神経炎症を抑えることができる（Zhuangら、2020）。CLPマウスモデルと初代ミクログリア培養を用いた別の研究から得られた知見によると、敗血症は海馬のCXCR5の発現を上昇させ、オートファジーの不完全な開始、ミクログリアのM1表現型への分極化、炎症性サイトカインの生成、認知障害の発現につながることが示された。CXCR5のダウンレギュレーションは、オートファジーを復活させ、ミクログリアをM2表現型にシフトさせ、p38MAPK/NF-κB/STAT3シグナルを抑制し、最終的に敗血症誘発性の神経炎症と認知障害を緩和する（Shenら、2021年）。SAEにおける核成分の分解におけるオートファジーの関与については、限られた知識しか存在しない。ある研究では、敗血症マウスの海馬において、オートファジーのマーカーであるLC3Bと核マーカーであるラミニンB1との共局在が確認され、核内オートファジーの存在が示唆された（Xie et al.、2022）。

2.2 神経細胞の損傷
パイロプトーシスは、細胞炎症性壊死としても認識され、細胞膜が破裂し、細胞成分の排出と激しい炎症反応の開始につながる時点まで、細胞の継続的な肥大化を通じて発現する（Jorgensen and Miao, 2015）。過剰なパイロプトーシスは、組織や細胞の全体的な健康を脅かす可能性がある。宿主生物を害から守るため、パイロプトーシスの制御は、カスパーゼ-1、カスパーゼ-4、カスパーゼ-5、カスパーゼ-11のような炎症性カスパーゼの関与のもと、正確に行われる。一般的には、カスパーゼ-1や他のカスパーゼによるGSDMDの切断によって誘導されると考えられている。この研究では、カスパーゼ-1のダウンレギュレーションが、GSDMDとその切断型GSDMD-NTの発現を抑制し、脳のパイロプトーシスを減少させ、シナプス可塑性を保護できることがわかった（Xu et al.）さらに、調査は、免疫組織化学的分析によって示されるように、7日間のCLPのスパンの後、マウス大脳皮質のCA1領域内のNLRP3およびカスパーゼ-1陽性細胞の量の顕著なエスカレーションを明らかにした。逆に、NLRP3（MCC950を使用）またはカスパーゼ-1（Ac-YVAD-CMKを使用）の阻害は、CLPマウスの海馬において、GSDMDの発現を調節することによってパイロプトーシスを調節し、IL-1βおよびIL-18の発現を調節することによって炎症反応を調節し、それによってその影響を緩和した。これらの知見は、敗血症がNLRP3インフラマソーム経路の活性化を促し、その結果、カスパーゼ-1の活性化を引き起こし、炎症カスケード反応とパイロプトーシスを引き起こすという命題を確固たるものにするものである（Fu et al.） NLRP3は、複雑な分子機構を介してアポトーシスとパイロプトーシスを誘発する能力を持っている。Maf1は、RNAポリメラーゼ（pol）III（RNAP III）の保存された阻害剤として機能する。研究により、Maf1の過剰発現がNLRP3プロモーターに直接結合し、NLRP3インフラマソームの形成と炎症性タンパク質の放出を阻害することが示された。さらに、Maf1はNF-κB/p65のNLRP3プロモーターへの結合を競合的に阻害する。これにより、炎症活性化ピロタンパク質（GSDMD）の発現が抑制され、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のレベルがアップレギュレートされ、プロアポトーシスタンパク質Baxのレベルがダウンレギュレートされ、NLRP3インフラムソーム誘発アポトーシスと熱分解が改善される（Chen S. et al.）

フェロプトーシスは細胞死の一種であり、代わりに細胞内の鉄の蓄積に依存し、有害な過酸化脂質活性酸素のレベルが高くなる。研究によると、SAEは海馬のフェロプターシスを誘発し、活性酸素、鉄分、マロンジアルデヒド（MDA）の増加を伴う。さらに、グルタチオン（GSH）レベルの低下や、フェロプトーシス関連タンパク質（GPX4、ACSL4、SLC7A11）の発現変化も見られる。海馬細胞におけるフェロプトーシスはまた、ミクログリアの動員を誘発し、SAEの炎症性微小環境を促進する（Wang J. et al., 2022）。エクソソームの大きさは30～150nmで、脂質膜からなる小胞であり、タンパク質や、コード化・非コード化両方の様々な形態のRNAを含む、多様で複雑な分子を運ぶ。NEAT1はhsa-miR-9-5pに結合し、トランスフェリン受容体（TFRC）とグルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ1（GOT1）の遺伝子を標的とする。トランスフェリン受容体TFRCは、細胞外から鉄イオンを輸送する役割を担っている（Gammellaら、2017；Xieら、2019）。最近の研究で、敗血症がエクソソーム関連lncRNA NEAT1の大幅な増加を刺激することが明らかになった。さらに、これらのエクソソームは、血液脳関門（BBB）を通過して大脳皮質にNEAT1を輸送する上で重要な役割を果たしている。この機序の意味するところは、脳微小血管内皮細胞に特異的な細胞死であるフェロプトーシスを誘導することによって、重症急性脳症（SAE）の増悪に寄与するということである。この損傷作用は、miR-9-5p、TFRC、GOT1軸の制御によって達成される（Weiら、2022年）。

マウスの神経発生の初期段階において、胚神経発生過程の転写制御におけるSOX2OTの関与が観察される（Tosetti et al.）実施された研究調査により、マウスはCLP手術後の明確な時点、すなわち3日目、7日目、14日目にSOX2OTとSOX2 mRNAの両方のレベルが徐々に上昇することが示された。さらに、この発現の増加は認知機能の低下と関連していることがわかった。免疫蛍光法を用いた解析では、海馬歯状回内の神経細胞マーカー（BrdU+/DCX+、BrdU+/NeuN+）の減少が示され、全体的な神経細胞数の減少が示唆された。しかし、SOX2OTの発現を抑制すると、成熟ニューロンの細胞増殖と生存が回復し、その結果、認知障害が改善することが観察された（Yinら、2020年）。タウ蛋白質は脳損傷のバイオマーカーとして研究されてきた。レトロスペクティブな観察研究において、SAEを発症した群の血清タウ蛋白の平均値は、非SAE群と比較して有意に高いことが判明した。重症敗血症患者の血清タウ蛋白レベルとSAEの発生との間には強い相関があった（Zhaoら、2019年）。動物実験では、CLPマウスの海馬でptauおよびptau主要キナーゼのレベルが上昇していることが観察された。また、CLPマウスでは樹状突起スパイン密度と正常な海馬ニューロンの数が減少しており、ニューロンシナプスに損傷があることを示す研究結果が得られている（Qi et al.）グルタミン酸は中枢神経系で最も主要な興奮性神経伝達物質として機能しており、一方、イオン性グルタミン酸受容体（NMDAR）の重要な機能は、神経細胞の生存とシナプス可塑性の制御に関与している。シナプスのグルタミン酸が過剰になると、NMDARが過剰に活性化され、その結果、興奮毒性が生じ、神経細胞が傷害される（Asada et al.、2022）。研究では、CLPラットは海馬でグルタミン酸レベルの上昇を示し、NMDAR1グルタミン酸受容体の発現が上昇していることが示されている（Tangら、2023）。Syntaxin1Aは主に、シナプス活性領域におけるシナプス小胞の存在量を示す指標として機能している（Ullrich et al.、2015）。Munc18-1はSTXBP1遺伝子によってコードされる重要なタンパク質である。Munc18-1はSyntaxin1Aと相互作用することにより、シナプス小胞のドッキングと融合に重要な役割を果たしている。その結果、神経伝達物質の伝達に直接的な影響を与える（Romaniello et al.）シナプシンはまた、シナプス小胞の輸送、ドッキング、融合において重要な機能を果たしており、これは重要な意義を持つ（Evans and Cousin, 2005）。これまでの研究で、敗血症ラットの海馬では、Munc18-1、Syntaxin1A、シナプシンの発現が増加していることがわかった。さらに、Syntaxin1A、シナプシン、グルタミン酸の発現レベルは、Munc18-1のsiRNAで阻害すると減少した。これらのことから、Munc18-1はSyntaxin1Aとシナプシンを制御することでグルタミン酸レベルに影響を与え、敗血症ラットの海馬傷害の過程に関与している可能性が示唆された（Tang et al.）

2.3 オルガネラの機能障害
あるレトロスペクティブ・コホート研究は、mtDNAの変異が敗血症時のせん妄の発症と防御に関連することを発見した。この研究は、敗血症に関連したせん妄の決定的な要因として、敗血症におけるミトコンドリア機能不全の役割を強調している（Samuels et al.） 20人の未熟児から採取した末梢血サンプルを用いて実施した臨床研究により、SAEを発症した未熟児における酸化的呼吸鎖およびエネルギー代謝の病態と、miRNA-1197の高発現およびmiRNA-485-5pの低発現との間に潜在的な相関関係があることが明らかになった。これらの知見は、SAE時のミトコンドリア機能障害との関連性の可能性を示唆している（Gong et al.）一般的な神経炎症は、SAEにおいてしばしばミトコンドリアの健康に影響を及ぼす。動物実験では、ミクログリアにおけるNLRP3とNrf2のアップレギュレーションが、ミトコンドリア機能不全につながることが示されている。水素は、Nrf2を介するNLRP3経路を阻害することで、ミトコンドリア機能を緩和・改善することができる（Xie K. et al.、2020）。細胞培養で行われた実験では、リポ多糖（LPS）に暴露すると、海馬ニューロン細胞株（HT-22）のミトコンドリア膜電位（MMP）が低下することが観察されており、これはミトコンドリア機能障害の存在を示唆している（Wang J. et al.）ミトコンドリア機能障害は、敗血症による多臓器不全において重要な役割を果たしており、正常な細胞機能を損なう細胞障害性低酸素症をもたらす（Singer, 2014）。その後、ミトコンドリアの損傷が起こる。透過型電子顕微鏡で見ると、脳組織の損傷したミトコンドリアは膨潤し、空胞化していた。損傷したミトコンドリアは活性酸素の蓄積も引き起こし、NLRP3をさらに活性化させて炎症反応を悪化させた。したがって、敗血症の中でミトコンドリアの品質管理を制御するためには、ミトコンドリアの動態の変化が不可欠であることが浮かび上がってきた。研究により、LPSで処理された初代ニューロンは、酸化的リン酸化から解糖へと移行することが発見された。その結果、ATP産生とMMPの両方が減少する。さらに、ダイニン関連タンパク質1（Drp1）の発現が上昇する。一方、Drp1-Fis1の阻害剤（P110）はミトコンドリアの健全性を効果的に改善したことから、Drp1-Fis1がSAEにおけるミトコンドリア機能障害を媒介することが示唆された（Haileselassie et al.）ミトファジーは、細胞の恒常性を維持し、機能不全に陥ったミトコンドリアを処理する上で重要な自己貪食機構として働く（Dobladoら、2021年）。しかし、SAEではマイトファジーの障害が起こる可能性がある。研究により、フィセチン誘導薬の利用にはマイトファジーを誘発する能力があり、敗血症の際に障害されたミトコンドリアと活性酸素の除去を促進することが観察されている。具体的には、フィセチンはLC3-IIの発現を増加させ、p62のレベルを低下させ、活性酸素を減少させることによって、CLPラットのCMECにおけるマイトファジーを増強する（Dingら、2022）。

小胞体（ER）ストレスの過剰な活性化は、敗血症によって引き起こされる細胞障害に大きく関連している。小胞体ストレスは、小胞体内の正常なタンパク質フォールディングを乱す生理的または病理学的な事象によって生じ、アンフォールドドタンパク質応答（UPR）を引き起こす（Sun et al.）しかし、細胞適応を超えた過剰なUPR応答はアポトーシスにつながる可能性がある（Linら、2008）。したがって、ERストレスを正常レベルに維持することは、敗血症による組織損傷を軽減する上で極めて重要な役割を担っている（Guptaら、2010）。UPRマーカー（GRP78、CHOP、PERK）の発現レベルが、LPSで処理した2つの神経細胞株（PC12とMES23.5）で有意に上昇し、細胞生存率が低下し、アポトーシスが亢進することが研究で明らかになった。さらに、GRP78の発現レベルは、LPS処理の用量が増加するにつれて増加した。さらに、GRP78の過剰発現は、両細胞株において、経時的に細胞生存率の低下とアポトーシスの亢進をもたらした。これらの所見は、LPS誘発ERストレスが細胞の適応反応としてアポトーシスを促進することを示唆している（Li et al.）

2.4 神経伝達物質の不均衡
神経伝達物質は、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロン間で情報を伝達する化学物質群である。興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質の2種類に分けられる。神経伝達物質の不均衡は、敗血症関連脳症と関連している可能性がある（Tangら、2022年）。主な症状としては、グルタミン酸レベルの上昇、アセチルコリンレベルの低下、γ-アミノ酪酸レベルの低下などが挙げられる。神経伝達物質のバランスを回復させることが、SAEの治療のターゲットになる可能性がある。

脳の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は、過剰に蓄積されると神経細胞の興奮毒性を引き起こす。ある研究では、グルタミン酸加重化学交換飽和移動法（GluCEST）と呼ばれる特殊なイメージングツールを用いて、神経炎症によるグルタミン酸シグナルの変化を同定した。この研究では、LPS誘発敗血症ラットの海馬でグルタミン酸レベルが大幅に上昇していることが明らかになった。この観察は、神経炎症状態におけるグルタミン酸蓄積の有害な影響に光を当てている（Leeら、2023年）。別の研究では、フェロプトーシスを阻害することで、敗血症関連脳症を持つマウスの認知障害や神経障害を緩和できることがわかった。さらに、フェロプトーシスを阻害すると、フェロプトーシスによって誘発されるグルタミン酸興奮毒性を減衰させることができ、それによってシナプスとニューロンの完全性を保護することができる（Xieら、2022年）。そのメカニズムは、細胞膜を横断するNa+非依存性逆輸送タンパク質であるシスチン／グルタミン酸アンチポーター（システムXc-）にも関係している可能性がある。その機能はシスチンを取り込み、グルタミン酸を排泄することである。フェロプトーシスを起こした細胞では酸化還元バランスが崩れ、システムXc-がアップレギュレーションされ、シナプス間隙にグルタミン酸が過剰に蓄積し、興奮毒性が引き起こされる（Sato et al.、1999；Ogunrinu and Sontheimer、2010）。さらに、前頭前皮質（PFC）-海馬（HPC）経路は、注意、意思決定、即時記憶と永続記憶の両方を含む認知機能において重要な意味を持つ（Jones and Wilson, 2005）。ある研究では、CLP誘発敗血症マウスの認知機能障害は、HPC-PFC経路の化学的遺伝的活性化によって増強され、グルタミン酸受容体拮抗薬によってブロックできることが見いだされた（Geら、2023）。

アセチルコリンも興奮性神経伝達物質であり、グルタミン酸の過剰蓄積とは異なる。SAEは海馬内のアセチルコリン受容体の発現低下を示し、迷走神経のコリン作動性抗炎症経路の阻害につながる。その結果、この障害によって調節不能な炎症反応が引き起こされ、神経学的機能が損なわれる（Hongら、2023年）。ある研究では、コリン作動性神経機能の欠損と異常な神経炎症が、SAEの発症に相乗効果をもたらすことが発見された。SAEラットはコリン作動性神経機能の欠損を示し、炎症性サイトカインの過剰発現、神経細胞アポトーシスの増加、脳の認知機能障害を伴っている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤フペルジン（HupA）は、コリン作動性神経機能を有意に改善し、SAEにおける異常な神経炎症を抑制し、脳機能を回復させた（Zhu et al.）別の研究では、マウスp75-サポリン免疫毒素（mu-p75-sap）を用いて、マウスの前脳基底部内のコリン作動性系に特異的な害を誘導した。その結果、低用量のLPSに暴露されると、コリン作動性障害を持つ動物はワーキングメモリーにおいて急性かつ一過性の障害を示したが、障害を持つ対照群には影響が見られなかった。このことから、コリン作動性の枯渇を経験すると、その後の全身性炎症性傷害の後に生じる可能性のある急性認知障害に対する感受性が高まることが示された（Field et al.）

γ-アミノ酪酸（GABA）は抑制性神経伝達物質である。パルバルブミン（PV）介在ニューロンはGABA作動性介在ニューロンの中で最も支配的なサブタイプである（Enwright et al.）ほとんどの皮質PV介在ニューロンは、神経周囲網（PNN）によって包まれている。PNNは細胞外マトリックスの凝縮型であり（Berretta et al.、2015）、発生臨界期の閉鎖に関与し、シナプス可塑性を制御し、酸化ストレスによって変化しうる。PNNはPV介在ニューロンの保護と制御に役割を果たしている（McRae and Porter, 2012; Cabungcal et al.）ある研究では、LPSを投与したマウスは著しい認知障害を示し、これはPNNとPVニューロンの密度減少と関連していることがわかった。活性型MMP-9を介したPNNのリモデリングは、PNNに包まれたPV介在ニューロンへの抑制性・興奮性入力の減少と、海馬CA1領域におけるガンマ振動の減少をもたらす（Zhangら、2023年）。このことは、敗血症が抑制性神経伝達物質GABAの放出を減少させることを示唆している。

2.5 血液脳関門の障害
動的な「物理的バリケード」であるBBBは、脳と血液間の分子の移動を管理し、中枢神経系の安定性を保っている（Sweeney et al.） BBBの構成要素には、内皮細胞、アストロサイトエンドフィート、タイトジャンクションが含まれる（Abbottら、2010）。炎症はSAEにおけるBBB崩壊の主要因である。私たちは以前、神経炎症におけるグリア細胞に注目した。アストロサイトの活性化と脳由来の炎症因子は、BBB崩壊の原因のひとつであるようだ。炎症はまた、内皮細胞の透過性を変化させることによって、敗血症におけるBBB破綻の一因となる可能性がある。生理的用量のプロスタグランジンE2（PGE2）がin vitroで脳内皮細胞透過性を誘導するのに十分であることが報告されている（Dalviら、2015）。LPS処理後、マウス大脳皮質では多機能性タンパク質ポリメラーゼデルタ相互作用タンパク質2（Poldip2）が有意に増加した。Poldip2+/+マウスの血管透過性は有意に増加し、Poldip2+/-マウスの血管透過性は有意に減少した。さらに、Poldip2+/-マウスの大脳皮質ではNF-κB/Cox2シグナル伝達が抑制されていた。Cox-2はアラキドン酸代謝の重要なメディエーターであり、PGE2の合成を促進することができる（Minghetti, 2004）。PGE2は大脳皮質でも発現が低下している。しかし、Poldip2+/+マウスでは逆の結果が観察された。また、siPoldip2はin vitroでLPS誘発内皮細胞透過性を有意に低下させた。このことは、Poldip2/COX-2/PGE2シグナル伝達が敗血症マウスにおける内皮細胞透過性の変化を媒介することを示唆している（Kikuchi et al.）炎症は内皮細胞のタイトジャンクションにも影響を及ぼし、このタイトジャンクションはクローディン-5、オクルディン、ZO-1などの重要なタイトジャンクションタンパク質によって維持され、BBBの完全性を保っている（Sandoval and Witt, 2008）。この研究では、マウスCMECとアストロサイトを共培養して構築したBBB in vitroモデルにおいて、LPS処理後にNLRP3が活性化すると、炎症が促進され、タイトジャンクションが破壊され、タイトジャンクション関連タンパク質（Occludin、Claudin-5、ZO-1）の発現が低下することが明らかになった（Chen S. et al.、2020）。さらに、パイロプトーシス、ミトコンドリア機能障害、フェロプトーシスなど、先に述べた神経損傷の原因もBBBの破壊に寄与している。SAEの病態を図1と表1にまとめた。

図1
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図1. 敗血症関連脳症の病態。赤矢印は上方制御、青矢印は下方制御を示す。脳はSAE中、脳神経伝達物質の不均衡、グリア細胞の活性化、ミトコンドリア機能障害、小胞体ストレスなど様々なレベルでダメージを受ける。さらに、末梢の炎症は血液脳関門の透過性を低下させる。

表1
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表1. SAE敗血症関連脳症の病理学的損傷。

3 敗血症における脳と末梢臓器の相互作用
3.1 脳と腸内細菌叢
腸内細菌叢の障害は、敗血症に伴う多臓器障害を媒介する（Cryan et al.）微生物代謝産物は、腸-脳コミュニケーションの機能的効果における重要なメディエーターとして認識されつつある。広域抗生物質の使用などさまざまな理由により、敗血症患者は腸内細菌叢の分布に深刻な混乱をきたすことがあり、その結果、予後に悪影響を及ぼしうる腸内細菌叢異常症が生じることがある（Weiら、2021年）。あるレトロスペクティブ研究から、SAEを発症した患者の28日死亡率は、SAEを発症していない患者と比較して有意に高いことが明らかになった。さらに、消化管感染の発生率は、非AE群と比較してSAE群で有意に高いことが判明した（Chen J. et al.）ある臨床研究では、SAE患者20人から採取した糞便サンプルについて16S rDNA配列決定を行った。その結果、これらの患者では腸内細菌叢の多様性と数の両方が減少していることが明らかになった（Wangら、2022a）。鍼治療や漢方薬は、腸内細菌叢の種類や5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）などの神経伝達物質のレベルを調節することによって、関連する腸の症状を改善することができる（Lingら、2022；Sunら、2023）。しかし、敗血症関連脳症（SAE）の調節における腸内細菌叢の役割については、まだよくわかっていない。これまでの研究で、糞便微生物叢移植（FMT）が、敗血症ラットの腸内細菌異常症を治療し、脳機能を高める有望な方法であることが示されている（Liら、2021年）。この研究では、CLP後36時間の敗血症マウスの神経学的反射にかなりの個体差があることがわかった。神経学的スコアが6を超えるマウスは死亡率が低く、SAE抵抗性マウス（SER）と定義され、神経学的スコアが6以下のマウスはSAE感受性マウス（SES）と定義された。SESマウスでは腸内細菌叢の存在量と種類の減少が顕著であったが、SERマウスでは腸内細菌叢はわずかな調節異常を示し、個体間で組成に顕著な差が認められた。さらにFMT実験を行ったところ、SERマウスの腸内細菌叢はCLP後の生存に有益であり、マウスの血清と大脳皮質の両方でIL-1βとTNF-αレベルの顕著な低下をもたらした。これらの所見は、腸内細菌叢がCLPによって誘発される神経炎症を移行させることができるという証拠を示している（Fangら、2022年）。別の研究では、CLP治療後にプロバイオティクスのクロストリジウム・ブチリカム（Cb）を経口投与すると、認知障害と神経細胞障害が有意に減少することがわかった。さらに、ミクログリアの過剰な活性化とBDNFレベルの上昇は、Cbによって有意に抑制された。さらに、CbはSAEマウスの腸内細菌異常を効果的に改善した（Liuら、2020年）。

腸内細菌叢の機能不全がSAEの重要な原因のひとつであり、脳腸軸（神経内分泌免疫ネットワークを介した腸内細菌叢と脳との間のシグナル伝達）がこのプロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性が確立されているが（Mayerら、2015）、正確なメカニズムはまだ解明されていない。腸-微生物叢-脳軸は迷走神経の影響を大きく受けている可能性がある。これまでの研究で、FMTで治療したLPSマウスは空間記憶の改善を示したことが明らかになっている。さらに、大脳皮質内のIL-1β、IL-6、TNF-αのレベルが顕著に減少し、Iba-1陽性ミクログリアの数も減少した。とはいえ、頸部迷走神経切開を行うと、FMTによって得られた有利な結果は無効になった（Li et al.）別の研究では、赤色光への曝露が、老化した敗血症マウスの学習障害と不安様行動を悪化させ、同時に糞便微生物叢の多様性と組成を変化させる（バクテロイデーテス属の存在量が増加し、ファーミキューテス属の存在量が減少する）ことがわかった。赤色光を照射した敗血症マウスの糞便懸濁液を移植した疑似無菌マウスでも、同じ行動障害が観察された。しかし、横隔膜下迷走神経切断術によって、これらの行動障害が逆転したことは注目に値する（Xie B. et al.）このことから、敗血症後の腸内細菌叢の異常は、頸部迷走神経と横隔膜下迷走神経を介してシグナルを発し、認知障害と不安様行動を引き起こすことが示唆される。

他の研究では、腸内細菌叢が腸管上皮細胞（IEC）を介して腸間膜リンパ節（MLN）の局所免疫応答を制御し、それによってSAEの進行に影響を及ぼす可能性が推測されている。腸管上皮細胞（IEC）は、免疫学的活性を有する細胞外小胞、特にエクソソームを放出する能力を有することが見出されている。これらのエクソソームは、タンパク質、DNA、様々な炎症性サイトカインなどの重要な分子を輸送することができる。最終的には、免疫環境の形成に重要な役割を果たしている（Xu et al.） In vitroでは、SAEラットのIECからのエクソソームはM1マクロファージの分極を誘導し、IL-1βレベルを増加させたが、FMT処理したCLPラットから分泌されたエクソソームは逆の結果を示した。エクソソーム分泌阻害剤（GW4869）は、MLNにおけるM1型マクロファージ極性化とIL-1β発現を有意に抑制した。さらに重要なことは、血清および海馬のIL-1βレベルを低下させ、海馬の損傷、アポトーシス、オートファジーを減弱させたことである。この結果は、リコンビナントIL-1βとIL-1βアンタゴニストの使用によって支持された。さらに、SAEラット由来のIECエクソソームで処理したマクロファージの上清を神経細胞（H19-7）と共培養したところ、ミクログリアの活性化、アポトーシス（Bcl-1、Baxなどのタンパク質）、オートファジー（LC3II/I比）が認められた。しかし、IL-1β拮抗薬はアポトーシスとオートファジーを抑制し、これはラパマイシン（RPA）によって再活性化された。これらの知見は、腸内細菌叢の破壊がIECに由来するエクソソームの遊離を促進し、それによってSAEの認知機能低下、炎症、海馬の損傷に影響を及ぼす可能性を示唆している。これは、MLNにおけるM1の極性化とIL-1βの排泄を通じて起こり、障害を引き起こす（Xiら、2021年）。

腸内微生物の代謝産物が血流に入り、その後脳に入る。これは、腸内微生物が脳とのつながりを確立する経路である（Mayerら、2015）。いくつかの研究では、CLPマウスの血液と脳における代謝産物の差についてスクリーニングしており、l-グロノ-1, 4-ラクトンレベルは血液中で減少し、脳で増加している（Han et al.）それにもかかわらず、これらはアスコルビン酸（AA）に変化する能力を持っており、内皮のNO合成を増強することによって酸化ストレスと内皮機能障害を緩和する可能性を示している。したがって、血液中の減少は有害であり（Kimら、2006年）、脳内の増加はBBBの破壊に起因し、高分子の浸潤と脳内への侵入につながる可能性がある。63人の敗血症患者を対象とした前向き多施設コホート研究が行われ、代謝プロファイルが解析された。非標的メタボローム解析により、敗血症患者におけるアミノ酸代謝の有意な調節異常が示された。43人の正常対照群と比較すると、敗血症のマルチオミクスネットワークは、トリプトファンの生合成に関連する主要な分子変化を示した（Chenら、2022年）。トリプトファンは、免疫恒常性の維持と腸管バリア機能の最適化に極めて重要である。5-HTの前駆体であるトリプトファンの代謝は、腸内細菌叢によって調節される。脳内の5-HTレベルが低下すると、不安、神経症性幻覚、不眠などの異常行動につながる可能性がある（Roager and Licht, 2018）。しかし、研究では、CLPマウスの血液と脳における5-HTレベルの低下が見つかっており、これは腸内細菌叢の乱れによって引き起こされている可能性がある（Han et al.）別の研究では、腸内嫌気性菌の主要な発酵代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）に注目した。Gタンパク質共役型受容体43（GPR43）はSCFAと相互作用し、中枢神経系で抗炎症作用を発揮する。この研究では、SAEマウスの糞便中の酢酸とプロピオン酸の濃度が低く、SCFAを産生する細菌の数が減少していることが明らかになった。SAEマウスにSCFAを胃内投与したところ、SCFAは敗血症誘発性の認知障害と神経炎症を抑制することがわかった。しかし、GPR43アンタゴニスト（GLPG0974）はSCFAの認知保護作用と抗神経炎症作用を打ち消した（Liaoら、2022）。

3.2 脳と肝臓の代謝産物
腸内微生物が産生する代謝産物に加え、脂肪酸化代謝の過程で肝臓に生じる中間代謝産物であるケトン体β-ヒドロキシ酪酸（BHB）も、敗血症後の認知障害予防に寄与している。研究では、CLP投与後に海馬のBHB濃度が有意に低下し、血中BHB濃度が上昇することが判明しているが、他の研究では敗血症時に血中BHB濃度が低下することが判明している（Lanza-Jacobyら、1990；Umbarawanら、2017）。BHBを皮下注射した後、血中と海馬の両方のBHB濃度が有意に上昇することが判明し、BHBの皮下注射が血流と脳に浸透することが示された。次の研究では、BHBの皮下注射が神経可塑性を改善し、CLPを生き延びたマウスの海馬のIL-1βとTNF-αのmRNAレベル、CA1領域と歯状回のミクログリア活性化の割合を減少させることがわかった。さらに、末梢血白血球数と好中球の割合が有意に減少した。BHBの脳室内注射により、海馬のIL-1βとTNF-αのmRNAレベルも低下した。In vitroではさらに、HCA2（BHB受容体）とMCT2（BHBトランスポーター）の両方が、LPS誘発神経細胞傷害と炎症に対するBHB反応の改善に関与していることが判明した。さらに、炎症反応はMCT2よりもHCA2によってより顕著に影響を受けた。BHBはエネルギー欠乏状態における脳の代替エネルギー源と考えられているため、本研究では敗血症時の海馬におけるADP/ATP比も調べた。しかし、BHBを投与しても有意な変化は観察されなかった。これらの知見から、BHBの投与は、CLPを受けたマウスにおいて、神経炎症と末梢炎症の両方の減少につながることが示唆される。重要なのは、この減少がHCA2およびMCT2経路の活性化を介して起こることが示唆されていることである（Wangら、2020）。このことはまた、敗血症における免疫系の障害が循環中の肝臓代謝産物レベルに影響を及ぼし、それがSAEにおける神経炎症の発生にさらに影響を及ぼすことを示している。

4 敗血症における脳と末梢神経免疫系の相互作用
4.1 コリン作動性経路
以前、脳腸軸における迷走神経の役割を紹介したが、ここでは引き続き、敗血症における迷走神経とそれに関連する神経伝達物質の調節機序について述べる。迷走神経は12対の脳神経の中で最も長く、最も広く分布しており、最も重要な副交感神経でもある。さらに、迷走神経は内臓機能の制御に重要な役割を果たすだけでなく、コリン作動性抗炎症経路として認識される抗炎症能力も有している（Borovikovaら、2000年）。中枢神経系および末梢の炎症性疾患におけるコリン作動性抗炎症経路の関与は、広く報告されている（Leeら、2010；Kolgaziら、2013）。CNSは迷走神経を介して免疫系と双方向に作用している。迷走神経は末梢の炎症を神経信号に変換し、求心性神経を通して脳に入る。脳は直ちに末梢の炎症刺激を感知し、コリン作動性求心性神経線維を介して末梢の免疫反応を調節する。したがって、迷走神経は末梢の炎症刺激を中枢神経系につなぐ「橋渡し役」として機能している（Olofsson et al.）

45人の敗血症患者を対象とした前向き単施設研究が行われた。この研究では、SAEが疑われた敗血症患者の約3分の1が、血液検体中のAChE活性の時間依存的増加を経験していることが観察された。このアセチルコリンエステラーゼ活性の上昇はアセチルコリンの分解を引き起こし、コリン作動性障害を引き起こす（Zujalovic et al.）ある研究では、海馬で神経炎症を起こした敗血症ラットを用いて、アセチルコリントランスフェラーゼ（ChAT）、ムスカリン性アセチルコリン受容体-1（CHRM1）、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）、アセチルコリンなど、海馬のコリン作動性神経活動の要素を調べた。その結果、LPS投与により、ラットの海馬領域におけるChATおよびCHRM1のmRNAおよびタンパク質発現が抑制され、ACh濃度（LC-MS/MSで測定）が低下し、AChE活性が亢進し、TNF-αおよびIL-1βのmRNAおよびタンパク質発現が増加し、神経細胞のアポトーシス（TUNELで測定）および認知障害が認められた。これらの結果は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるヒュペルジン（HupA）を投与すると回復した。HupAの作用には、AChEの加水分解を阻害し、ChATとCHRM1の発現を促進することが含まれる。敗血症における炎症の発生は、コリン作動性ニューロンの損傷と機能不全につながるが、HupA投与はコリン作動性神経の機能と抗炎症能を促進することにより、SAEを改善することが示唆されている（Zhu et al.）敗血症時の海馬における電気生理学的変化を調べた別の研究では、ラット脳スライスにおける海馬機能と興奮性シナプスの長期増強（LTP）が、全細胞パッチクランプ単一細胞電気生理学的手法を用いて研究された。その結果、LPS投与後のラット脳におけるシナプス可塑性の崩壊は、小伝導性Ca2+活性化カリウムチャネル（SK）を介した後過分極（AHP）の増加を伴っていることが示された。SKチャネルを阻害すれば、敗血症によるシナプス可塑性の欠損を部分的に回復させることができる。これは、アパミンのようなSK2チャネル遮断薬、TBPBのような高選択的ムスカリンM1受容体アロステリックアゴニスト、あるいはフィソスチグミンのようなコリンエステラーゼ阻害薬によって内因性アセチルコリンの寿命を延ばすことによって可能である（Zivkovicら、2015）。これらの研究はすべて、敗血症が海馬のコリン作動性神経機能を障害することを確認している。考えられるのは、海馬のコリン作動性ニューロンの障害が炎症反射の神経回路にさらに影響を及ぼし、マクロファージや好中球などのコリン作動性受容体を含む末梢免疫細胞の正常な免疫調節機能を阻害する可能性である。その結果、末梢の炎症が悪化し、多臓器障害を引き起こし、悪循環に陥るのである。しかし、その制御メカニズムを理解するためには、さらなる研究が必要である。

さらに、α7ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬の末梢注射によるコリン作動性抗炎症経路の介入が、心臓、肺、多臓器の機能障害を改善することが、数多くの動物実験で確認されている（Sallamら、2018；Shaoら、2019；Wednら、2019）。心臓の機能は脳の血液灌流に大きく影響する。平均動脈圧（MAP）は、敗血症に関連する脳損傷の発症を予測できる重要な臨床的因子である。脳は自分で血流を調節する能力を持っているが、平均動脈圧がある閾値を下回ると、臓器の灌流低下につながる可能性がある（Geら、2022年）。あるコホート研究によると、収縮期血圧が90mmHg未満、拡張期血圧が46mmHg未満、平均動脈圧が65mmHg未満、乳酸値が3.5mmol/Lを超えると、SAEの発生率が高くなることがわかった（Zhao et al.） Surviving Sepsis Campaignの最新のガイドラインによると、MAPを65mmHg以上にし、臓器灌流を維持するために、できるだけ早期に輸液蘇生と血管圧迫を開始することが推奨されている（Singerら、2016）。近赤外分光法（NIRS）由来の脳血中酸素化指数（COx）を、自動調節のモニタリングと至適血圧の決定に用いることを検討するため、薬理学的薬剤による鎮静を行っていない選択された6人のSAE患者を対象に、前向き観察研究を実施した。その結果、脳自動調節と神経状態の間に強い相関があることが示された。GCS（Godzilla Coma Scale）が低い患者は1時間当たりのCOx測定値が一貫して高く、GCSが高い患者は1時間当たりのCOx測定値が低いことが観察された。このことは、自己調節機能障害がSAEの病態生理に寄与している可能性を示唆している（Rosenblattら、2020）。ある前向き観察研究では、敗血症患者40人を対象に経頭蓋ドプラ検査を実施した。脈動指数（PI）と末梢血管抵抗の変化との間に正の相関がみられた。その結果、せん妄患者ではPIが上昇し、脳血流指数（CBFi）が低下したことから、患者は脳微小循環障害を発症している可能性が示唆された（Pierrakosら、2014年）。したがって、自動調節/脳灌流の障害は、SAE患者におけるより重要な病理傷害の一つである。

4.2 末梢免疫細胞
敗血症は感染症が引き金となって急速に発症し、初期の特徴は制御不能な炎症反応である(Singer et al., 2016)。Toll様受容体やNF-κBなどの炎症シグナル伝達経路の活性化は、免疫細胞を刺激して過剰に活性化し、より多くの炎症因子を放出させる。これがサイトカインカスケード反応や「サイトカインストーム」を引き起こし、全身の炎症反応を増幅させ、全身の臓器にダメージを与える（Choustermanら、2017年）。したがって、免疫細胞とその分泌するサイトカインは、敗血症の病理学的過程においてかけがえのない役割を果たしている。

重症敗血症と診断された患者86人を対象にレトロスペクティブ研究が行われた。その結果、重症敗血症患者の血液検体中の分化クラスターCD4＋Tリンパ球クラスターの割合が低く、CD4＋／分化クラスターCD8＋比も低下していることが明らかになった。さらに、これらの患者では、NK細胞の割合が高いことが判明した。この研究は、免疫のアンバランスがSAEの発症に重要な役割を果たしていることを示す証拠となった（Lu et al.）脳への神経炎症性損傷後、末梢二次リンパ臓器は、T細胞やB細胞を含む大量のリンパ球を排出する可能性がある（Lewis et al.）これらの免疫細胞は、他の多くの末梢免疫細胞とともに循環から脳に動員される。脳浸潤T細胞は、神経炎症に対処することで、うつ症状の回復に寄与する（Ito et al.）それにもかかわらず、T細胞の脳への浸潤の基礎となるメカニズムやSAEの進行への寄与に関する知識は限られている。セカルセラス（CS）治療の影響を調査したところ、マウスの大脳皮質内でCD4＋とCD8＋の両方のT細胞集団が大幅に増加することが明らかになった。さらに、CSマウスの脳におけるT細胞の蓄積は、エフェクターメモリーT細胞よりもむしろナイーブT細胞が主であった。逆に、CSマウスの末梢血と脾臓では、敗血症誘発免疫抑制の特徴的な徴候であるT細胞の顕著な減少がみられた（Hotchkiss and Karl, 2003; Saito et al.）その結果、Tregの増加は、CSマウスの数ある二次リンパ組織の中でも頸部リンパ節（CLN）でのみ観察されることがわかり、CLNが敗血症による重篤な抑制後のT細胞回復の重要な供給源となっている可能性が示唆された。スフィンゴシン-1-リン酸のアンタゴニストであるFTY720は、リンパ節からのリンパ球の排出を阻害し、それによってT細胞が脳に移動するのを阻止する。FTY720の腹腔内注射後、FTY720を投与すると、CSマウスの脳内のCD4＋およびCD8＋T細胞の数が減少することがわかった。さらに、大脳皮質内のT細胞から分泌される抗炎症性サイトカインIL-4およびIL-10の濃度にも顕著な低下が観察された。これらの変化は、CSマウスの大脳皮質と血液におけるIL-1βとTNF-αの発現レベルの増加、大脳皮質におけるミクログリアの増加とアストロサイトの減少につながった。このことは、FTY720が不安様行動の回復と持続的な神経炎症の発現を遅延させることを示唆している。したがって、CLN由来のT細胞は循環から脳に入り、神経炎症の減衰と不安様行動の回復に寄与している（Saitoら、2021年）。

脳由来神経栄養因子の前駆体（プロBDNF）は、成熟BDNFとは異なるタンパク質である。プロBDNF-p75NTRを介したシグナル伝達は、ニューロンのアポトーシスと軸索の刈り込みを促進し、同時に学習と記憶に対して負の制御を及ぼす（Tengら、2005年）。免疫蛍光検出により、LPS注射後の髄膜および末梢血免疫細胞（CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD19+ B細胞）においてproBDNFがアップレギュレートされていることが明らかになった。さらに、外因性proBDNFタンパク質で処理した敗血症マウスから採取した脾臓細胞では、CD4+ T細胞の割合の有意な減少が観察された。続いてproBDNFアンタゴニスト（McAb-proB）を腹腔内に注射すると、髄膜におけるCD4+ T細胞の割合が正常レベルまで有意に回復し、抗炎症性サイトカインIL-4、IFN-γおよびIL-13 mRNAのダウンレギュレーションと、炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-6 mRNAのアップレギュレーションが逆転した。しかしながら、McAb-proBの脳室内注射はいかなる役割も果たさなかったことは注目に値する。提示された証拠は、免疫系によるproBDNFのアップレギュレーションがSAEの発症に関与していることを示している。これは、循環CD4+ T細胞のダウンレギュレーションによって起こり、それによって髄膜への浸潤が制限される。さらに、髄膜内の炎症性因子と抗炎症性因子のバランスを崩し、髄膜のホメオスタシスの乱れにつながる（Luoら、2020年）。

SAEは末梢免疫細胞から放出されるサイトカインによっても影響を受ける可能性がある。この研究では、免疫蛍光アッセイで観察したところ、CLPマウスの脳組織において、IL-17Rのアップレギュレーションはミクログリアの活性化（Iba-1蛍光強度の増加）を伴っていた。遺伝子組換えIL-17Aを脳室内注射した後、脳領域内の炎症性サイトカイン（具体的にはIL-1βとTNF-α）レベルの上昇が観察された。その結果、特に海馬内のミクログリアの活性化が顕著に増加した。逆に、抗IL-17A抗体と抗IL-17R抗体の両方を脳室内注射で投与すると、中枢神経系（CNS）の炎症が顕著に減少し、それに続いてミクログリアの活性化が抑制された。これらの知見はin vitro実験によってさらに裏付けられ、ミクログリアの活性化に対するIL-17A/IL-17Rシグナル伝達経路の影響が強調された（Ye et al.）注目すべきことに、研究チームによる以前の研究では、腹膜γδT細胞によって分泌されたIL-17Aが敗血症の初期段階で急速に循環に入ることが示されている。IL-17Aの腹腔内遮断は、肺胞洗浄液中の炎症性サイトカインと好中球浸潤を減少させ、それによって肺損傷を改善し、生存率を向上させる（Liら、2012年）。彼らの2つの研究は、腹膜γδT細胞の活性化がIL-17Aの分泌を引き起こし、肺傷害を引き起こすことを示唆している。BBB傷害がある場合、循環しているIL-17AもCNSに移行し、SAEを悪化させる可能性がある。しかし、それを立証するにはさらなる研究が必要である。我々は、腹膜γδT細胞に加えて、マクロファージや好中球などの末梢免疫細胞から放出されるサイトカインが、BBBを損傷することによってSAEを悪化させるのではないかと推測している。

いくつかの研究において、エクソソーム（Exo）は、末梢免疫細胞が血液を介して脳に作用するための最も潜在的なキャリアであることがわかっている。間葉系幹細胞（MSC）は、その高い分化能、増殖能、免疫系を調節する能力から、臨床的に貴重な治療ツールとなっている（Shetty et al.）大腿静脈から臍帯MSC（UC-MSCs）を注入すると、LPSを投与したマウスの脳組織において、TNF-α、IL-6、HMGB1の発現レベルが有意に低下し、ミクログリアの活性化（Iba-1マーカーの発現）も抑制されることが明らかになった。これにより、皮質の神経細胞損傷と認知機能障害が改善された（Zhang Z. et al., 2022）。一部の研究では、MSCは傍細胞経路や経細胞経路を通じて脳内に移行することが示唆されている（Schmidtら、2006年）。SAEにおける内皮細胞やアストロサイトの活性化により、タイトジャンクションの完全性が低下し、傍細胞腔の形成が減少することで、細胞が傍細胞経路を経由して移動できるようになる可能性がある（Liu et al.）それにもかかわらず、血液脳関門は、幹細胞が乗り越えなければならない重要な物理的障壁であり続けている（Ballabh et al.）それに比べ、ナノスケール（30～150nm）のエクソソームは、親細胞と同じ免疫調節能や再生能を示しながら、より容易にBBBを通過することができる（Timmersら、2007）。エクソソームの役割は、細胞表面レセプター、サイトカイン、脂質、RNA分子など様々な成分をドナー細胞からレシピエント細胞へ伝達することにより、細胞間のコミュニケーションを強化することである（van Niel et al.）経鼻投与されたMSC-Exoが脳に到達し、周産期脳損傷を受けたラットにおいてミクログリアが介在する神経炎症を抑制することが実証されている（Thomi et al.）もう1つの証拠は、エクソソームがBBBを介してSAEの病理学的過程に関与できることを示唆している。本研究では、エクソソームをCLP処理ラット大脳皮質から精製し、TSG101、CD9、CD63を含むエクソソームマーカーを同定した。さらに、エクソソームパッケージングがlncRNA NEAT1の主要な送達様式であるかどうかを調べるため、研究者らはエクソソームおよび大脳皮質におけるlncRNA NEAT1の発現を調べた。qRT-PCR法を用いたところ、lncRNA NEAT1の発現は、エクソソームと大脳皮質の両方で一貫していることがわかった。さらに、CLPを投与したラットでは、lncRNA NEAT1の発現量の増加が観察され、大脳皮質とエクソソームにおけるlncRNA NEAT1の発現量には正の相関が認められた。このことは、lncRNA NEAT1を持つエクソソームが血液脳関門を通過して大脳皮質に到達し、フェロプターシスを促進することを示唆している。さらに、lncRNA NEAT1を大脳皮質に輸送する主な手段として、末梢免疫細胞の主要な分泌物であるかどうかは、まだ解明されていない（Weiら、2022年）。結論として、末梢免疫細胞は、そのエクソソームを通じてSAEの病的過程に深く関与している可能性がある。最後に、敗血症における脳と末梢系の相互作用を図2と表2にまとめた。

図2
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図2. 敗血症における脳と末梢免疫の相互作用。末梢系の機能障害は、SAEの文脈で見落としてはならない重要な因子である。これには、腸内細菌叢とその代謝に関する障害、腸管上皮細胞からの病原性エクソソームの放出、腸間膜免疫細胞からの炎症因子の放出、頸部リンパ節などの末梢免疫器官の機能変化などが含まれる。具体的には、腸内細菌叢の代謝産物であるl-グロノン-1,4-ラクトンの濃度が血液中で減少し、脳で増加することがわかった。さらに、腸内細菌叢の短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する細菌の数が減少した。SCFAには神経炎症を抑制する作用があるため、これは重要である。さらに、lncRNA NEAT1の発現がエクソソームと大脳皮質で増加したことから、lncRNA NEAT1を持つエクソソームが血液脳関門を通過して大脳皮質に到達する可能性が示唆された。また、腸管上皮細胞由来のエクソソームは、腸間膜リンパ節においてM1マクロファージの分極化とIL-1β産生を促進し、海馬ニューロンへのダメージにつながった。興味深いことに、Treg細胞とTh2細胞は頸部リンパ節（CLN）で増加し、これらの細胞は大脳皮質でも増加を示した。このことは、CLNからのT細胞が循環から脳に入り、神経炎症を抑制する能力を持っている可能性を示唆している。さらに、免疫系におけるproBDNFのアップレギュレーションは、循環CD4+ T細胞の数を抑制し、髄膜への浸潤を制限することが判明した。最後に、脳における神経炎症の発生は、コリン作動性抗炎症経路を阻害することが観察され、これは海馬におけるAChEの増加、ChAT、CHRM1、AChの減少によって明らかであった。これらの変化を総合すると、末梢系の機能障害が悪化する。

表2
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表2. 末梢系機能障害と敗血症関連脳症の相互作用。

5 まとめ
要約すると、SAEの病態はこれまでの研究とほぼ一致しており、主にミクログリアの活性化、プログラム細胞死（アポトーシス、パイロプトーシス、フェロプトーシス）、神経細胞の喪失、ミトコンドリアの損傷と機能的バリア、小胞体ストレス、神経伝達物質の不均衡（グルタミン酸、アセチルコリン、γ-アミノ酪酸）、さらに内皮透過性の変化やタイトジャンクションの破壊による血液脳関門障害などが挙げられる。敗血症による多臓器機能障害への関心が高まるにつれ、脳、腸管、心臓、肺などの臓器への障害が徐々に明らかになってきた。しかし、敗血症は全身性の炎症性疾患であり、炎症時の臓器間の相互作用はあまり注目されてこなかった。そこでわれわれは、敗血症における脳と末梢系の相互作用に注目した。迷走神経を介する腸内細菌叢とその代謝産物、腸上皮細胞から分泌されるエクソソーム、肝臓の代謝産物、コリン作動性経路、末梢二次リンパ臓器のT細胞とそのサイトカインなど、いくつかの因子が敗血症性脳症の病態をしばしば悪化させることを発見した。従って、中枢神経系傷害後の制御不能な全身性炎症の悪循環を防ぐために、敗血症のあらゆる段階で脳損傷の予防と治療に注意を払うことを提案する。

著者貢献
JZ：原案執筆。SC：原案執筆。XH：原案執筆。LH：執筆-校閲・編集。PL: 執筆-校閲・編集。XY: 視覚化、執筆-校閲・編集。ZL: 執筆-校閲・編集。JL: 執筆-校閲・編集。LG: 執筆-校閲・編集。ZC: 監修、執筆-校閲・編集。YG: 監修、執筆-校閲・編集。BC：監修、執筆-校閲・編集。

資金援助
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために財政的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金（第82374563号、第82004467号、第82305370号、第82030125号）、中国博士研究基金（GZB20230293号）、天津市大学院研究革新プロジェクト（2022BKY177号）、東京工業大学大学院研究革新プロジェクト（YJSKC-20221016号）の資金援助を受けた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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用語集
www.frontiersin.org
キーワード：敗血症関連脳症、グリア細胞、腸内フローラ、末梢免疫細胞、エクソソーム

引用敗血症関連脳症の発症における末梢系機能障害の役割。Front. Microbiol. doi: 10.3389/fmicb.2024.1337994.

受理された： 14 November 2023; Accepted： 2024年01月04日；
発行：2024年1月17日

編集者

Yu Wang, 中国中医薬科学院, 中国
査読者

Ricarda Cortés-Vieyra, メキシコ社会保障研究所（IMSS）, メキシコ
Geetha Parthasarathy、チューレーン大学、米国
Copyright © 2024 Zhang, Chen, Hu, Huang, Loh, Yuan, Liu, Lian, Geng, Chen, Guo and Chen. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Zelin Chen, chenzelin328@163.com; Yi Guo, guoyi_168@163.com; Bo Chen, tjutcmchenbo@163.com.

これらの著者は等しく本研究に貢献している。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者らのものであり、必ずしもその関連組織、あるいは出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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