腸内マイクロバイオームと臓器線維症

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雑誌

栄養素

第14巻

第2号

10.3390/nu14020352
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腸内マイクロバイオームと臓器線維症

https://www.mdpi.com/2072-6643/14/2/352

著
カロリナ・F. F.A.コスタ
1,2,3,
ベネディータ・サンパイオ＝マイア
1,2,4,
リカルド・アラウージョ
1,2,
ダイアナ・S・ナシメント
1,2,3,
ジョアナ・フェレイラ＝ゴメス
1,5,6,
マヌエル・ペスターナ
1,2,7,8,
マリア・J・アゼヴェド
1,2,9および
イネス・S・アレンカストレ
1,2,*
1
i3S-ポルト大学健康科学研究所、4200-135 ポルト、ポルトガル
2
INEB-ポルト大学国立生体工学研究所、4200-135 ポルト、ポルトガル
3
ICBAS-ポルト大学アベル・サラザール生物医学研究所、ポルトガル、ポルト4050-313
4
FMDUP-ポルト大学歯学部（ポルトガル、ポルト、4200-393
5
ポルトガル、4200-319ポルト、ポルト大学医学部生物医学科
6
ポルト大学分子細胞生物学研究所（ポルトガル・ポルト、4200-135
7
ポルトガル・ポルト大学医学部医学科、4200-319ポルト
8
ポルトガル、4200-319ポルト、サン・ジョアン大学病院腎臓内科
9
アムステルダム歯科学術センター、アムステルダム大学およびヴリエ大学、1081 LA アムステルダム、オランダ
*
著者宛先
Nutrients 2022, 14(2), 352; https://doi.org/10.3390/nu14020352
受領済み： 受理：2021年12月21日 / 改訂：2022年1月7日 / 受理：2022年1月8日 / 掲載：2022年1月14日 2022年1月8日 / 発行：2022年1月14日
(本稿は、特集「食事と慢性疾患のフロンティア」に属する： 線維性疾患炎症と痛みの新たな進展)
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要旨
線維化はほとんどの慢性炎症性疾患に関連する病理学的プロセスである。これは細胞外マトリックスタンパク質の過剰な沈着によって定義され、体内のほぼ全ての組織や臓器系に影響を及ぼす可能性がある。腸管線維症、肝硬変、進行性腎臓病、心血管疾患などの線維増殖性疾患は、しばしば重篤な臓器障害を引き起こし、世界的に罹患率と死亡率の主な原因となっている。過去10年間で、腸内細菌叢が自然免疫系と適応免疫系の制御における主要な担い手であり、複数の免疫介在性疾患の病因に深刻な影響を及ぼすという証拠が次々と明らかになってきた。腸内細菌叢の異常は、様々な臓器における線維化過程の発症と進行に関連しており、線維症管理のための潜在的な治療標的となることが予測されている。本総説では、腸内細菌叢と臓器線維化のクロストークに関する最新の知見を要約し、さまざまな線維化疾患における食事の関連性について述べ、現在検討されている腸内細菌を標的とした治療アプローチについて考察する。
キーワード
腸内細菌叢、腸線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、心線維症、食事、治療戦略

1. はじめに
   線維症は、組織傷害に反応して細胞外マトリックス（ECM）成分が過剰に沈着することから生じる複雑な病理学的プロセスである [1]。ほとんどの慢性炎症性疾患の最終的な病理学的結果であり、臓器の機能不全や不全の主な原因となっている [2] 。線維性組織反応は、ほぼすべての組織や臓器系に影響を及ぼし、先進国における全死亡の45%にも及ぶ [3] 。世界的に大きな健康問題として認識されているにもかかわらず、線維性障害の治療に利用できる治療法は現在ほとんどなく、その効果も限られている [3] 。
   組織が傷害を受けると、組織の構造と機能の修復を目的とした複雑な事象のカスケードが起こる。細胞損傷は、成長因子、サイトカイン、ケモカインなどの無数の炎症性メディエーターの即時放出につながり、白血球浸潤、線維芽細胞の筋線維芽細胞（コラーゲン分泌、α-平滑筋アクチン（SMA）発現線維芽細胞）への活性化、ECM成分の合成を促進する。軽傷で繰り返しのない傷害の場合、ECM成分の沈着の増加は一過性で、傷が修復されると筋線維芽細胞はアポトーシスを起こし、修復反応は停止する。しかし、傷害が重篤であったり、永続的であったりすると、線維芽細胞の活性化は慢性的で制御不能なプロセスとして持続し、ECM成分は持続的に蓄積する傾向があり、永久的な線維性瘢痕の形成、臓器の機能不全、最終的には臓器不全に至る [1] 。筋線維芽細胞は修復過程の主要な細胞メディエーターであり、ほとんどのECMタンパク質の分泌を担う主要な因子である。これらの細胞は、常在繊維芽細胞や間葉系細胞の活性化によって生じるが、血管壁の細胞、内皮細胞、上皮細胞、線維細胞（骨髄幹細胞由来の循環性線維芽細胞様細胞）、脂肪形成前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞など、多種多様な異なる細胞型に由来することもある [4] 。筋線維芽細胞は、免疫細胞からのパラクリンシグナル、筋線維芽細胞から分泌される自己分泌因子、病原性微生物が産生し、線維芽細胞上のパターン認識受容体（PPR、Toll様受容体（TLR）など）と相互作用する病原体関連分子パターン（PAMPS）など、いくつかの異なる刺激によって活性化される [5] 。
   修復過程がもはや傷害に対処できず、調節不全に陥り、線維化の道に入る限界点はわかっていない。しかし、線維化経路が活性化されると、線維化組織の構造変化そのものが、ECM産生筋線維芽細胞の分化、リクルート、増殖、活性化を制御することによって、さらなる線維化反応を引き起こすという悪循環に陥ることは広く認められている [6] 。
   最初の引き金にかかわらず、免疫系の生得的および適応的部門は、線維化反応の発症と進行に大きな役割を担っており、いくつかの異なる免疫調節経路が指摘されている [7] 。それでもなお、線維化プロセスを誘発する他の免疫非依存的メカニズムや、進行性線維化の回復に炎症が必要である可能性さえ指摘する証拠がいくつかある [8,9] 。このような証拠は、炎症過程を標的とした抗線維化療法が成功していないことに光を当て、別の道を探るべきであることを示唆している。
   近年、線維化過程における腸内細菌叢の役割について関心が高まっている。腸内細菌叢は約1000種、100兆個の細菌から構成されており、健康な状態では宿主との共生関係を保ち、代謝や免疫において重要かつ複雑な機能を発揮している [10] 。
   腸内細菌集団が病的な表現型-ディスバイオシス-に変化すると、毒性化合物、すなわち尿毒症性毒素が蓄積し、有益な産物（短鎖脂肪酸（SCFA）など）が枯渇する [11,12] 。腸内細菌叢の異常状態は、しばしば腸管バリアの崩壊と関連し、細菌および細菌産物の循環への移行を促進し、直接的または間接的に組織損傷を引き起こす免疫・炎症反応の全身的な活性化を誘発する [13] 。遺伝的感受性の高い宿主では、微生物と免疫の相互作用の調節不全が、多くの免疫介在性疾患の発症や進行に関与していると考えられている [13] 。腸内細菌異常症が疾患発症の主要な促進因子であり、いくつかの臓器の線維症発症との本質的な関連性を示すことが、多くのデータから明らかになってきている（図1）。
   図1. 腸内細菌異常症と臓器の線維化。TMAO、トリメチルアミンN-オキシド；pCS、p-クレシル硫酸；IS、インドキシル硫酸；SCFAs、短鎖脂肪酸；KEGG、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes。↑ 増加；減少；≠変化。
   本総説の目的は、腸、肝臓、腎臓、肺、心臓などの様々な臓器における線維症の発症と進行における腸内細菌叢の役割を要約し、線維性疾患の治療において腸内細菌叢を標的とする現在の戦略に関する最新情報を提供することである。

2. 腸管線維症
   慢性炎症は、間葉系細胞のリクルートと活性化を通じて、腸の線維化を誘発する主要なイベントであるようだ [14] 。腸の線維化に関連した炎症は、炎症性腸疾患（IBD）で起こるような肝臓、腎臓、肺の線維化 [15,16] よりもはるかに深刻に起こる可能性がある。腸は、短期間の傷害（感染症、急性消化性潰瘍など）の後では完全に再生する素晴らしい能力を示すが、継続的な激しい炎症が存在する下では、間葉系細胞（線維芽細胞、筋線維芽細胞、平滑筋細胞など）が継続的に活性化され、過剰なECMを産生し、腸閉塞の可能性を伴う瘻孔や狭窄の形成につながる [15] 。現在までのところ、腸の線維化を回復させるのに効果的な薬理療法はない。したがって、革新的な戦略を模索するためには、腸の線維化のメカニズムをより深く理解することが急務である。
   腸管線維症の発症における腸内細菌叢の役割については、腸管線維症の発症と深く関連する最も広範に研究されている疾患であるIBDで解明され始めた。IBDには潰瘍性大腸炎とクローン病がある。クローン病では、腸管線維症は頻度の高い合併症であり、全身の炎症による腸管壁の肥厚、狭窄、狭窄を引き起こし、ECM成分の亢進沈着に伴う腸管壁全体のリモデリングを引き起こす[17,18]。潰瘍性大腸炎では、線維化の誘発が最近認識され、粘膜層と粘膜下層へのECMの蓄積による結腸の短縮と硬化、またタイトジャンクションの損傷による炎症と上皮層の破壊が関連している [19,20] 。
   腸内細菌叢と腸管線維症との関連は、一方ではIBD患者において、腸内細菌叢の生物学的異常と炎症性腸内細菌叢が認められたことから明らかにされ [21]、他方では、大腸炎の無菌動物モデルや抗生物質治療を受けているクローン病患者において、腸内炎症が存在しないか、明らかに改善されていることが認められた [22]。さらに、大腸菌の病型である付着浸潤性大腸菌（AIEC）やサルモネラ腸炎菌（S. typhimurium）は、IBD動物モデルにおいて（Tヘルパー（TH）1およびTH17免疫応答の上昇を介して）炎症を誘導し、その後の線維症の発症につながることが示されている［23,24,25,26］。加えて、クローン病患者に見られるのと同様に、AIEC感染マウスでは、I/III型コラーゲンの高い発現レベルとともに、広範なECMの沈着が観察され、トランスフォーミング増殖因子-β1（TGF-β1）、結合組織増殖因子、インスリン様増殖因子I（IGF-I）などのプロフィブロティックメディエーターの発現が亢進していた［26］。これと一致するように、クローン病患者においては、AIEC株は回腸粘膜に特異的に関連し、炎症性疾患の開始または持続を局所的に誘発することが示唆された。
   現在、腸内細菌叢に関連するいくつかのメカニズムや分子が、腸線維症の発症に関与していることがすでに認識されている。グラム陰性菌の細胞壁の外部構造に存在する、内毒素としても知られる細菌のリポ多糖（LPS）は、核因子-κB（NF-κB）-軽鎖-活性化B細胞プロモーター活性の亢進とコラーゲン収縮を伴う、腸線維芽細胞の異化活性化を促進することが知られている［28］。細菌鞭毛の構造タンパク質であるフラジェリンは、AIECとS. typhimuriumの弱毒株を共培養したマウスの腸管上皮において、インターロイキン（IL）-33受容体ST2の発現を誘導し、その結果、IL-33シグナル伝達が増大し、腸線維症の発症を促進した［24,29］。
   さらに最近では、Piotrowskaら [19] によって、Nrf2/Keap1軸が腸内のコラーゲンやTGF-β1を含むECM成分の産生に影響を及ぼすことが示されたことから、核内因子赤血球2関連因子2（Nrf2）/Kelch様ECH関連タンパク質1（Keap1）軸が、IBDおよび腸線維症などの重篤な合併症の予防に有望な候補であることが示唆された。注目すべきは、腸内細菌、その成分（LPSなど）、またはその代謝産物（ウロリチンAなど）がNrf2経路を活性化することである [19,30,31,32,33]。
   腫瘍壊死因子様サイトカイン1A（TNF-L1A）と腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー15（TNF-SF15）を介する腸線維化と線維芽細胞の活性化は、特定の微生物集団に依存しており、炎症とは無関係であることを発見した。まず研究チームは、TNF-L1Aの過剰発現によって生じるプロフィブロティックで炎症性の表現型が、常在微生物叢の不在下で消失することを示した。次に、無菌野生型マウスとTNF-L1Aトランスジェニックマウスに、特定の病原体を持たないマウスと健常人ドナーの便を糞便移植（経口摂取）したところ、特定の病原体を持たないマウスで再構成されたTNF-L1Aトランスジェニックマウスでは、健常人ドナーの微生物叢ではなく、特定の病原体を持たないマウスの微生物叢で再構成されたTNF-L1Aトランスジェニックマウスでは、腸のコラーゲン沈着と線維芽細胞の活性化が増加することが示された。線維化を引き起こす微生物集団は、盲腸ではMucispirillum schaedleri属、Ruminococcus属、Anaeroplasma属などの粘液溶解性細菌、回腸ではStreptococcus属やLactobacillus属などが同定された。一方、盲腸ではOscillospira属、Coprococcus属、回腸ではFaecalibacterium prausnitzii属、Bacteroides属が線維化と負の相関を示した。さらに、in vitroでは、線維化の程度と正の相関を示したいくつかの細菌株は線維芽細胞の遊走とコラーゲンの発現を促進したが、線維化の発症と負の相関を示した他の菌株は促進しなかった。興味深いことに、病原体を含まない特定の微生物条件下では、組織学的に有意な糞便炎症は糞便コラーゲン沈着の増加を伴わなかったことから、炎症促進作用とは無関係に作用しうる線維化促進メディエーターとしてのTNF-L1Aの重要性が強調された。まとめると、この関連研究は、サイトカインまたは微生物（あるいはその両方）に駆動されるユニークなプロフィブロティックメディエーターの存在を指摘している。
   Jacobら[34]の結果を裏付けるように、RISKコホート（Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohn's disease）のクローン病小児コホートでは、ルミノコッカス属の細菌が合併症の構築に関与していることが示された。さらに、Veillonella属に属する分類群も貫通性合併症で増加することが判明し、異なる疾患表現型における微生物集団の違いを示唆している [35] 。
   IBD以外にも、放射線誘発腸管障害における線維化発症に腸内細菌叢が関与しているという証拠がある [36] 。Zhaoら[36]は、抗生物質による前処置が、放射線照射後のマウスの腸内細菌叢の再構成能力を改善することを示した。マウスのこの抗生物質前処置は、LPS含量を効果的に減少させ、TLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路を阻害し、回腸におけるマクロファージ細胞の分極を制御し、TGF-β1、リン酸化Smad-3およびSMAタンパク質レベルをダウンレギュレートし、E-カドヘリンタンパク質発現をアップレギュレートした。まとめると、Zhaoと共同研究者 [36] は、抗生物質の前処置は、炎症を抑え、腸の線維化を予防することにより、放射線照射後の生存率を有意に改善し、腸の損傷を減弱させる可能性があることを示唆している。
   要するに、腸管線維症の発症に腸内細菌叢が直接的または炎症を介して関与していることを示唆するいくつかの論拠がある。そのため、腸内細菌叢を調節することは（第8章で述べるように）、腸線維症の管理において貴重な治療手段となる可能性がある。

3. 肝線維症
   肝線維症は、慢性ウイルス感染、アルコール関連肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）、自己免疫疾患や遺伝性疾患などの慢性肝障害に対する持続的な創傷治癒反応の陰湿なプロセスである [37] 。肝線維化は、肝細胞、肝星状細胞、類洞内皮細胞、免疫細胞間の複雑なシグナル伝達経路とクロストークを含む動的なプロセスにおいて、ECMタンパク質の過剰蓄積によって特徴付けられ、肝臓の生理的構造の破壊につながる [8,37] 。
   腸-肝軸は、胆道、門脈、全身循環を介した、消化管と肝臓間の双方向の相互作用／伝達経路から構成されており、腸由来の産物が肝臓に直接輸送され、そこでいくつかの肝機能に影響を及ぼすとともに、肝臓から腸へのフィードバック経路によって、代謝機能が制御され、腸管バリアの完全性と微生物叢組成に影響を及ぼす。この相互依存性により、腸内細菌叢の変化（腸内細菌異常症）や腸管バリアの障害が、肝臓への細菌、細菌断片、およびそれらの産物の門脈流入の増加に影響を及ぼすことが説明できる [39] 。移動した微生物や分子は、肝細胞のPPRを活性化し、炎症性サイトカインの産生と肝星状細胞によるECMの合成を刺激し、慢性炎症と進行性線維症の一因となる [40] 。
   最近、腸内細菌異常と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）との関連が証明されたが、因果関係はまだ確立されていない。NAFLD患者では、線維化ステージに応じた腸内細菌叢組成の変化が観察されている。Boursier ら [42] は、16S rRNAシーケンスを用いて、炎症、肝細胞障害、脂肪症、線維症からなるNAFLDの進行型であるNASH患者において、バクテロイデーテス属の存在量が多く、プレボテラ属の存在量が少ないことを発見した。これらの患者（すなわちNASH）のうち、線維化が進んだ患者（ステージ2以上）では、ルミノコッカス属の存在量も高かった [42]。Loombaら [43] は、全ゲノムメタゲノミクスを用いて、線維化が進行したNAFLD患者において、Escherichia coli属とBacteriodes vulgatus属の存在量の増加を同定した。同様に、NASHを発症している肥満の小児では、NASHを発症していない肥満の小児と比較して、Escherichia属の存在量が多いことが観察されている [44] 。しかし、最近、Schwimmerら [45] は、NAFLDの小児において、Prevotella copriが多いことが、より重度の線維化と関連していることを示した。実際、研究間で一致した結果が得られていないが、これは研究デザインや母集団選択に大きなばらつきがあること、また地域や食事パターンが異なることが原因であると考えられる [41] 。さらに、NAFLDの表現型の違いは、宿主の遺伝的素因や環境因子によってマイクロバイオームのシグネチャーが異なることに起因している可能性もある [39] 。
   それでもなお、NAFLDでは、マイクロバイオーム組成の変化に加えて、腸内細菌叢の機能的能力の変化も証明されている。腸内細菌叢の機能的プロフィールをバイオインフォマティクスによって予測したところ、より重篤なNAFLD病変（NASHおよび著明な線維症）において、腸内細菌叢の代謝機能に有意な変化が認められ、主に炭水化物、脂質、アミノ酸代謝に関連するKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）パスウェイに影響を与えていることが明らかになった［42］。さらに、小児NASH患者では、血清エタノール濃度の上昇が観察されており、これは、アルコール産生菌（大腸菌など）が豊富な腸内細菌叢に由来する可能性が高い [44] 。活性酸素の発生におけるアルコール代謝の役割は確立されており、この活性酸素が肝臓の炎症に影響を及ぼすため、このことが疾患の進行を促進する危険因子となる可能性がある [44] 。
   NAFLDと同様に、腸内細菌異常症はアルコール性肝疾患（ALD）の重要な特徴であることが証明されている。ALDの発症と進行の過程で、腸内細菌叢の構造、組成、機能に変化がみられる [40] 。慢性的なアルコール摂取により、腸内細菌叢の分類学的組成が変化し、腸管透過性の亢進が原因と思われるLPSの循環レベルが上昇し、これが肝臓に蓄積してPPRを活性化し、その結果、すでに強調したように、炎症性サイトカインの産生と肝星状細胞の活性化が起こり、ECMの発現が増加する [40,46] 。さらに、ALDの重症度は腸内細菌異常症の程度と関連していることが示された [47] 。重度のアルコール性肝炎患者では、アルコールの摂取量は多いが肝炎のない患者と比較して、ビフィズス菌、連鎖球菌、腸内細菌の保有量が多く、アトポビウム属の保有量が少なかった [47]。さらに、この重篤な表現型は、糞便微生物叢移植によって患者からマウスへと伝播した [47]。これらの動物では、腸管透過性の亢進が見られ、細菌の移動が増加し、胆汁酸誘導体の減少が見られ、ひいてはアルコール代謝の効率に影響を及ぼす可能性があった［47］。
   肝硬変は、後期の線維症であり、慢性肝障害の極端な現れであるが、微生物の転移して起こる疾患の進行と一致する顕著な腸管バリア障害と関連している。プロテオバクテリア門に属する移行細菌は、肝硬変患者の門脈、肝血、末梢血に多く存在し、全身性炎症の増加と関連している [48] 。実際、肝性脳症や自然発症の細菌性腹膜炎などの合併症に関与する生理病理学的メカニズムは、腸内細菌やその産物の全身循環への移行と厳密に関連している [49] 。マイクロバイオームの構成に関しては、近年、メタゲノム技術を用いて肝硬変における糞便マイクロバイオームの特徴が明らかにされ、腸球菌科、ブドウ球菌科、腸内細菌科に属する潜在的に病原性のある分類群の多様性の低下と過剰増殖が示され、潜在的に有益な常在菌、すなわちLachnospiraceae科とRuminococcaceae科に属する分類群の存在量の減少が示された [50,51] 。肝硬変で報告されている胆汁酸分泌の低下は、これらの病原性細菌の過剰増殖を助長している可能性がある [52] 。肝硬変の特徴として、Veillonella属やStreptococcus属などの口腔由来の微生物が下部腸管に侵入することが挙げられる [50] 。
   最近の証拠が示すように、根本的な病因とは無関係に、肝線維症そのものが典型的に腸内細菌異常症を伴っている [53] 。腸管バリアーが著しく損なわれていることに加え、病原性を持つ可能性のある細菌が過剰に増殖している腸内細菌異常症は、PAMPsの門脈送達を通じて肝炎免疫反応を促進する。これらのPAMPsは、肝星細胞、肝細胞または免疫細胞の表面にあるTLRやヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（NOD-NLR）などのPPRによって認識される [54] 。従って、肝星細胞の線維形成は、隣接する細胞によって産生される炎症性シグナルを介して、直接的または間接的に引き起こされる可能性がある [54] 。さらに、マイクロバイオームが変化すると、腸内で胆汁酸が脱共役され、ファルネソイド-X受容体シグナル伝達を抑制する二次胆汁酸が産生される [39] 。ファルネソイド-X受容体シグナル伝達は、腸管上皮バリア特性に対する保護作用を発揮するため、その抑制は腸管バリアの崩壊を促進し [55] 、肝臓への障害の持続と星状細胞の持続的な活性化に寄与する可能性がある。
   結論として、肝障害と線維化は、腸内細菌叢と宿主の肝臓および免疫細胞との相互作用によって生じうることが現在では認められているが、将来のマイクロバイオーム標的戦略のためには、この相互作用をよりよく理解するためのさらなる研究が必要である。

4. 腎臓線維症
   慢性腎臓病（CKD）は、世界人口の少なくとも10％が罹患している世界的な健康問題であり、この割合は加齢とともに徐々に増加する[56]。線維化はCKDの最終的な病理学的特徴であり、ほとんどすべての腎臓病の進行に寄与し、腎機能悪化の独立した予測因子として働くことがよく認識されている [57] 。CKDでは、線維化は通常、腎実質の慢性炎症に起因する [58] 。TGF-β1は、CKDにおける病的線維化プロセスの主要な一因とみなされてきたが、現在では、代謝および自然免疫応答が、このプロセスにおける標的の重要な一因であると認識されている。さらに、活性化した病的線維芽細胞が、CKDにおけるサイトカインやケモカインの産生において支配的な細胞であることを示す証拠も出てきている [59] 。
   この10年間で、腸内細菌叢が腎線維症の主要な担い手であること、すなわち、局所的および全身的な炎症に関連した役割を果たしていることが、多くのデータによって明らかにされつつある [60] 。いくつかの研究により、CKD患者の腸内細菌叢は健常者のそれとは大きく異なることが明らかにされている。ほとんどの報告は末期腎疾患（ESRD）患者に焦点を当てたものであり、CKDの初期段階における腸内細菌叢を取り上げたものはほとんどないが、全体として、腎疾患患者では腸内細菌叢の多様性が低下しており、腸内細菌科の病原性細菌が著しく増加し、ビフィズス菌科や乳酸菌科の有益な微生物が減少している [61,62] 。このようなCKD患者の腸内細菌叢の共生的なものから病原性の高いものへの移行は、尿毒症状態や腎線維化とよく相関しており、宿主の尿毒症状態、炎症、腸内細菌異常の間の双方向的かつ相乗的な相互作用の存在を裏付けている [63] 。
   進行性の腎不全は、それに伴う生活習慣、食事、薬物療法の変化と相まって、微生物叢の組成と代謝を変化させ、腸内細菌叢異常を引き起こす。そして、腸内細菌叢異常による尿毒症性毒素の産生は、尿毒症状態をさらに悪化させ、上皮バリアを損傷し、腸管透過性を増大させ、炎症と酸化ストレスを促進する [64] 。いくつかのin vivoおよびin vitroの研究から、尿毒症の腸内環境はタイトジャンクションタンパク質の発現パターンを腸管透過性の亢進という表現型に変化させ [65,66,67,68]、細菌毒素（エンドトキシンなど）や微生物代謝産物、さらには細菌が循環系に移行しやすくなることが示されている [69]。腸内細菌集団のDNAは、透析前のCKD患者および血液透析患者の血液中に検出され、血漿中CRPおよびIL-6レベルの上昇と相関している[70,71,72]。腸内細菌成分は尿毒症ラットの腸間膜リンパ節で検出され[73]、内毒素血症はCKD患者で観察され、この集団における全身性炎症および心血管疾患と相関している[74,75,76]。細菌の移行は、TLR4/NF-κB/ミトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化による免疫細胞の活性化をもたらし、硬化を促進する慢性炎症状態を確立する [76,77]。すべてのCKD病期で循環細菌内毒素レベルが上昇し、透析患者で最大になることが、CKD患者の全身性炎症、アテローム性動脈硬化症、死亡率と相関していることがわかった [75,76]。Fereshteh Asgharzadehら[78]は、LPS処理マウスモデル（ラットに10mg/kg/週のLPSを4週間腹腔内注射）を用いて、慢性的なLPSを呈する臨床状態では、酸化ストレスの不均衡により先行する組織傷害がなくても心線維症および腎線維症の両方が起こりうることを示し、腸内細菌異常症がそれ自体で臓器線維症の引き金となる役割を持つ可能性を示唆した。
   腎疾患および転帰における全身性免疫炎症反応、すなわち関連する心血管リスクにおける腸由来の循環代謝産物の関連性は、現在ではよく認識されている [79] 。CKD患者において発現が異なることが判明している様々な腸内代謝産物の中でも、特に尿毒症性毒素とSCFAの影響が注目されている [79] 。尿毒症毒素であるトリメチルアミンN-オキシド（TMAO） [80] 、p-クレジル硫酸（pCS）、インドキシル硫酸（IS） [81] の濃度が高く、SCFAs [82] の濃度が低いことが、CKDおよびESRD患者において一貫して観察されている [83,84] 。このような結果は、ESRD患者においてウレアーゼ、ウラアーゼ、インドール、パラクレゾール形成酵素を含む細菌が有意に増加し、酪酸形成酵素を含む細菌が減少しているという報告 [85,86,87] と一致しており、腸内細菌叢が腎線維症に関連していることをさらに裏付けている。
   TMAOは腸由来の毒性代謝産物であり、食事から摂取した第4級アミン（コリン、ホスファチジルコリン、L-カルニチンなど）が細菌によってトリメチルアミンに代謝され、肝フラビンモノオキシゲナーゼ（FMO1およびFMO3）によってTMAOに変換される [88] 。CKDでは、TMAOの高値は、腎機能の低下、慢性炎症（IL-6およびCRPの高値）、死亡率の上昇（死亡リスクの2.8倍上昇）と関連していた [89] 。腎移植後、TMAO血漿濃度は正常レベルまで低下するが [90] 、血液透析患者では、血液透析によってTMAOが効率的に除去されるにもかかわらず、透析後のTMAO血漿濃度は有意に高いままであることから、ESRDにおけるTMAO産生の増加には、腸内細菌叢の異常が関係していることが示唆される [80,91] 。TMAO濃度の上昇は、TGF-β1/p-Smad3経路およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路の活性化を通じて、尿細管間質線維症およびコラーゲン沈着と関連している [89,92] 。CKDのマウスモデルにおいてTMAO産生を阻害すると、腎機能の低下が有意に遅延し、尿細管間質線維症が減少したことから [93,94]、TMAO産生機構が腎線維症の治療標的であることが明らかになった。
   ISとpCSのレベルは、酸化ストレスと炎症の亢進を通じて、軽症から重症の腎不全に至るCKD患者のESRDへの進行と死亡率の亢進に関連することが見出された[81,83,95,96,97]。ISは最近、小児におけるCKDの進行とも関連している [98]。ISレベルの上昇は、NF-κB、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1型、組織メタロプロテアーゼインヒビター、TGF-β1経路の発現を活性化することにより、尿細管間質線維症を促進することが示された [99]。pCSレベルの増大は、酸化ストレスや炎症性サイトカインレベルの亢進を介した重篤な尿細管障害と関連しており [100]、慢性腎不全や軽度から中等度のCKD患者における全死亡や心血管疾患のリスク増大と相関していた [83,84]。さまざまな動物実験で、ISとpCSの血漿中濃度は、腎内レニン-アンジオテンシン系とTGF-β1/p-Smad3経路の活性化を通じて尿細管線維化と相関することが示された [100,101] 。さらに、腸由来のトリプトファン代謝産物（すなわち、IS、3-ISおよびインドール-3酢酸（IAA））が、アリール炭化水素受容体シグナル伝達経路の活性化、具体的には、細胞の増殖、分化および免疫機能を制御し、ESRD患者における心血管疾患を誘導するアリール炭化水素受容体/p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/NF-κB経路の活性化を通じて、腎線維症に関連する役割を果たすことを立証する研究も増えている［102］。IAA濃度は、炎症性酵素シクロオキシゲナーゼ-2および酸化ストレスを誘導することにより、糸球体の硬化および間質性線維症と相関しており、その濃度はCKD患者における死亡率および心血管イベントの予測因子であることが判明した [103]。
   別の観点からは、SCFAは腸内の好気性細菌によるレジスタントスターチの発酵の主要産物である [104]。SCFAsの濃度が上昇すると、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）（GPR41、GPR43、GPR109Aなど）を介して、抗炎症因子を増加させ、自己免疫関連因子を抑制し、制御性T（Treg）細胞を発達させることで、上皮バリアの維持や宿主免疫応答の全身的制御に有益な機能を発揮することが示されている［105,106,107,108］。SCFAは一般的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、TGF-β1シグナル伝達を阻害し、周皮細胞の筋線維芽細胞への分化を防ぐことができる [109,110]。酢酸、プロピオン酸、酪酸は、最も一般的な3つのSCFAであり、上皮細胞の主要なエネルギー源であり、ヒトの1日のカロリー要求量の約10％を供給している [104]。腎臓病では、食事制限（すなわち、果物、野菜、高繊維質含有食品などカリウムを多く含む食品の推奨摂取量の低下）と腸内細菌叢異常の組み合わせ効果により、SCFA産生菌が減少し、SCFA濃度が低下する［111］。このSCFA濃度の低下は、炎症プロセスの悪化や腎線維症の原因となる。腎機能障害を改善し、局所的および全身的な炎症、酸化ストレス、細胞アポトーシスを軽減することで、腎疾患および心疾患の治療手段としてSCFA補給が有効であることを証明するエビデンスが増えている [82,113]。
   現在では、腸内細菌叢の異常が腎線維症や腎疾患の転帰に重要な役割を果たすことが明確に立証されており、その過程にはいくつかの因子や代謝経路が関与している [114,115] 。しかし、腎機能の低下と食事制限の正確な寄与については、依然として議論の余地がある。CKDで観察される腸内微生物代謝の変化には、食事が主な役割を担っているとする研究 [85] もあれば、CKD患者で観察される著しい腸内細菌異常症が尿毒症性毒素の生合成の増加と関連しており、その結果、腎機能の低下に影響を及ぼしているとする研究 [116] もある。
   プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス（第8章で詳述）を用いた複数の研究が行われ、健康な腸内細菌叢を回復させ、この手段によって尿毒症を管理し、腎疾患（疾患の病因に関係なく、組織の線維化が進むことを特徴とする）の進行を抑制することを目指している [117] 。いくつかの有望な結果が得られてはいるものの、複数の刺激に対する腸内細菌叢の反応は極めて個人的なものであり、また実施された研究間のばらつきが大きいため、これまでのところ、万人向けの製剤の実現は妨げられている。個別化医療、すなわち個々のニーズに対応するテーラーメイドのアプローチは、腎線維症の管理にとって大きな可能性を秘めているが、まだほとんど研究されていないのが現状である。

5. 肺線維症
   肺線維症は、複数の原因、臨床症状、病理学的特徴を持つ非常に異質な肺疾患群の根底にある病理過程である [118] 。肺線維症は主に炎症と肺におけるECMの過剰沈着を特徴とし、肺壁の肥厚や硬化など、肺実質の構造変化を引き起こし、最終的に急性呼吸機能低下や臓器不全を引き起こすことがある [119,120] 。ほとんどの病理学的変化は肺間質で優勢であるため、この疾患は通常、間質性肺疾患（ILDs）と命名される。ILDによる肺障害は、しばしば進行性で不可逆的であり、罹患率や死亡の重要な原因となっている [121] 。
   ILDの原因は200以上ある。主な誘因としては、加齢、遺伝的感受性（例えば、神経線維腫症やゴーシェ病などの遺伝的疾患）、特定の有害物質への環境暴露（例えば、アスベスト、シリカ、ゴーシェ病など）が知られている、 アスベスト、シリカ、石炭粉塵、ベリリウム、一部の硬質金属、放射線治療、化学療法薬、抗生物質、抗炎症薬、心臓病薬、動物性蛋白質、カビ、微生物など）、胃腸逆流性疾患や自己免疫疾患（ループス、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症など）などの基礎疾患の存在などがある [122,123,124,125] 。管理上、ILDは、既知の基礎疾患（例えば、関節リウマチに伴う肺線維症）、誘因物質（例えば、じん肺）に基づいて分類されるか、特発性肺線維症と呼ばれることもある [126,127] 。ILDsの有病率は、欧米では人口10万人あたり70～80例である。サルコイドーシス、結合組織病関連ILDs、特発性肺線維症は、最も一般的な線維性ILDsであり、推定有病率はそれぞれ10万人あたり30例、12例、8例である [128] 。
   近年、いくつかの疫学的および実験的研究により、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、呼吸器感染症、肺がん、さらにILDなど、多くの肺疾患の病態生理に関連する、双方向性の腸-肺軸の存在が強調されている [129,130] 。呼吸器疾患と消化管疾患との間には、本質的かつ相互的な関連があることが複数の研究で立証されている [131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141]。呼吸器と消化管は同じ発生学的起源を持ち、構造も類似しているという事実を考慮すれば [142] 、肺疾患と消化管疾患の重複は驚くべきことではない。この2つの組織は、緩やかな結合組織の粘膜下層で覆われた上皮表面と、外部微生物に対する物理的バリアを提供し、抗原サンプリング、リンパ球輸送、粘膜防御を制御する粘膜関連リンパ組織から構成されており、したがって病原体に対する一次的な自然免疫応答および適応免疫応答として機能している [142] 。さらに、両組織は高度に血管が発達しており、生後間もない時期に両組織とともに発達する微生物叢によってコロニー形成されている [143] 。
   肺-腸軸における微生物叢の役割に関する証拠の多くは、主に連想的なものであるが、微生物 [144,145,146,147]、免疫機能 [17,144,146,148,149,150,151]、代謝産物 [129,151]の血流やリンパ系を介した交換を伴う、腸-肺間の直接的な免疫学的クロストークを支持するメカニズム的洞察もある。
   肺のホメオスタシスにおける腸内代謝産物の関連性に関しては、ほとんどの研究が、肺疾患に関与するヒストン脱アセチル化酵素およびGPCRの阻害を通じて、肺疾患におけるSCFAの関連した役割を示している [152]。酪酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩は、肺のホメオスタシスと免疫に対する抗炎症作用と免疫調節作用を示した [104,153]。
   これらを総合すると、肺のホメオスタシスにおける腸内細菌叢とその代謝産物の重要性を裏付ける強力な証拠がある。ILDは、ほとんどの肺疾患と同様の炎症状態の亢進を特徴とするという事実を考慮すると、このデータは、肺線維症における腸内細菌叢の役割を示唆している。実際、腸内細菌叢と肺線維症との直接的な関連を報告している研究もある。全身性硬化症（皮膚、関節、内臓のびまん性線維化と血管異常を特徴とする全身性結合組織疾患）患者における腸内細菌異常症の有病率を調査した横断研究では、これらの患者の76％が腸内細菌異常症を示し、他の併存疾患、すなわちILDを有する患者では、腸内細菌異常症の重症度スコアが悪化し、血清炎症マーカー（例えば、CRPと赤血球）の上昇と相関することが示された、 CRPおよび赤血球沈降速度など）の上昇と相関していた [154] 。
   Zhou et al. [155]では、16S rRNA遺伝子配列決定技術を用いて、シリカ誘発性進行性肺線維症患者18人と健常人21人の糞便サンプルの腸内微生物組成を比較分析した結果、珪肺症患者は腸内細菌叢プロファイルが明瞭であることが示された、 すなわち、ファーミキューテス門とアクチノバクテリア門、デボシア属、クロストリジウム目、アロプレボテラ属、リケネラ科RC9腸内細菌群の細菌レベルが低く、ラクノスピラ科とラクノクロストリジウム属に属する分類群が増加しており、これは疾患の進行と相関していた。
   Gongら[124]は、動物モデルを用いて、シリカおよびブレオマイシン肺線維症モデルにおける腸内細菌叢と代謝物を解析し、16S rDNA配列決定とメタボロミクスのコンビナトリアルな結果から、腸内細菌叢と肺線維症との特異的な相関関係を支持した。その結果、両モデルにおいて412属の腸内細菌叢と28種類の代謝物に、モデルに依存しない特異的な変化が認められた。代表的な7種類の腸内細菌（Alloprevotella属、Dubosiella属、Helicobacter属、Oisenella属、Parasutterella属、Rikenella属、Rikenllaceae RC9グループ）および9種類の代謝産物（トリゴネリン、ベタイン、シトシン、チミジン、グリセロホコリン、タウロコレート、アデニン、デオキシアデノシン、デオキシシチジン）は、線維化指標と高い相関を示した。さらに、受信者動作特性曲線（2つの実験モデルで線維化状態を診断するための代表的な腸内細菌叢と代謝産物の差異を評価するために使用）から、マウスモデルの腸内細菌叢と関連代謝産物の分析を通じて、肺線維化状態が証明されたものと正常対照とを区別することが可能であることが示された［124］。
   最近、抗トポイソメラーゼ-I免疫に関連した新しい強皮症マウスモデルから、腸内細菌群集の早期からの変化が、生涯を通じて患者の線維化反応を形成する可能性が示唆された [156] 。別の観点から、Wandら [157] は、腸-肺ディスバイオーシス誘発動物モデルにおいて、NF-kBシグナル伝達経路に関連した糖尿病および肺線維症が動物に生じることを明らかにした。
   ブレオマイシン誘発および放射線誘発肺線維症モデルマウスに対するフィコシアニン（腸内細菌叢で発酵可能な藻類の光合成による集光タンパク質）の効果では、フィコシアニンの介入によって肺線維症が抑制され、炎症性メディエーターの産生が有意に抑制される一方、腸内細菌の多様性と豊富さが増加することが示された［158,159］。ブレオマイシン誘発性線維化モデルでは、フィコシアニンはIL-1β、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、LPSの合成を抑制する一方で、炎症に関連する細菌を有意に減少させ、SCFA産生細菌とプロバイオティクスを増加させた [159]。放射線誘発肺線維症では、フィコシアニンの事前投与と治療的投与の両方が、炎症による損傷とコラーゲン線維沈着を減少させ、肺、腸、血液中のTNF-α、LPS、IL-6のレベルを有意に低下させた[158]。
   試験管内では、MRC5ヒト胎児肺線維芽細胞株のTGF-β1誘導性分化に対するSCFAの効果の分析により、腸内マイクロバイオームの代謝から生じるSCFAである酪酸（C4）が線維化マーカーの発現を抑制し、ミトコンドリア機能を亢進させるため、肺線維症の重要な因子であるTGF-β1誘導性肺胞筋線維芽細胞分化を阻止することが示された［160］。
   全体として、直接的および間接的な証拠から、腸内細菌叢が免疫反応と炎症状態の制御に関与しており、肺線維症の管理に関連する結果をもたらしている。

6. 心臓線維症
   心血管疾患は、世界的な健康および経済的負担であり、毎年1,790万人の命を奪っている [161] 。心臓の線維化は、ほとんどの心血管系病態の病理学的特徴であり、心臓病のほとんどすべての病因は、従来の治療後でも心不全（HF）患者の心筋に持続する線維化の形成を伴う [162,163] 。細胞レベルでは、線維化はTGF-β1などの炎症性シグナルによる線維芽細胞の活性化から生じる [164] 。これらの刺激に応答して、線維芽細胞は増殖し、筋線維芽細胞に分化し、SMAの発現の増加、I型およびIII型コラーゲン線維などのECM成分の分泌といった新しい表現型の特徴を獲得し、やがて架橋して成熟したコンパクトな線維を形成する [165,166] 。初期の修復過程、すなわち心筋梗塞に関連しているにもかかわらず、過剰な線維化は組織の硬さを増加させ、心筋細胞の結合を障害し、不整脈を促進し、臓器機能障害およびHFの一因となる。従って、心臓線維症の早期発見、予防、回復はHF管理を進歩させるための重要なターゲットである。
   過去10年間に、腸内細菌叢の組成や腸管透過性の変化が宿主の代謝に強く影響し、心血管疾患やHFの発症に関連することが、いくつかの研究で強調されてきた [167,168,169,170,171,172] 。これらの研究は、「心不全の腸内仮説」の確立に貢献した。この仮説では、腸内細菌叢の調節異常がHF患者の有害な転帰に関与している可能性があると提唱している。簡単に説明すると、心不全患者で認められる心拍出量の低下は、腸管灌流の低下、虚血、粘膜の破壊を引き起こし、最終的に腸管透過性の亢進と腸内細菌組成の変化をもたらす。これらの変化を総合すると、循環に到達する微生物副産物の濃度が高くなり、含有量にばらつきが生じることになり、最終的にHFの病因に寄与することになる。この影響は、TMAO、SCFAs、二次胆汁酸などの発酵代謝産物による直接的な影響、あるいは循環中のエンドトキシンによって生じる炎症性ストレスや酸化ストレスの慢性的な活性化によって間接的に生じる可能性がある。これらの分子は、心臓線維症の発症を含むいくつかのプロセスを制御することによって心臓に影響を与える。
   Caniら[173]は、抗生物質治療（ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属、バクテロイデス-プレボテラ属の減少）によって誘導された腸内細菌異常症が、全身的なLPSレベルを増加させ、その結果、炎症と酸化ストレスを増加させることを示した。実際、循環中のLPSの量が少ないと、以前に傷害を受けたことがなくても、心線維症や腎線維症が誘発される [78,174]。心臓線維芽細胞は、LPSがリガンドとなるTLR4を発現しているため、これらの細胞は、NLRP3（NOD-、LRR-、ピリン・ドメイン含有タンパク質3）インフラムソーム/カスパーゼ-1/IL-1β経路を活性化することによってLPSに直接反応し、さらに炎症を助長する。実際、LPSは心臓線維芽細胞でIL-6の発現を誘導し [175] 、その結果、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化と心筋線維症の形成を促進する [176] 。したがって、LPSは線維芽細胞の活性化を直接促進するわけではないが [177] 、線維芽細胞を再プログラムして、心臓における炎症性・線維化性の微小環境を形成する。
   最もよく研究されている腸-心臓軸メディエーターのひとつに、微生物叢依存性代謝産物であるTMAOがあり、これは心血管系疾患における予後不良や死亡リスクの増加と関連している [126,178,179,180] 。TMAOはまた、動物実験 [181,182]、すなわち圧負荷 [183,184]における心臓線維症の発症にも関与している。Liら [185] は、ドキソルビシン投与マウスにおけるTMAOを介した心臓線維症の増悪の原因として、NOD-NLRP3インフラマソームの活性化を提唱した。実際、in vitroでは、TMAOは線維芽細胞のコラーゲン産生、増殖、遊走を誘導し、この代謝物が心臓線維芽細胞の機能を直接阻害する能力を持つことを示唆している [185] 。したがって、TMAOレベルの調節は、心筋線維症の形成を予防／制御するために治療的に利用できる可能性がある。これに関連して、Organら [186] は、TMAOを食事から除去するか、トリメチルアミンリアーゼ阻害剤であるヨードメチルコリンを用いて微生物のTMAO生成を阻害することで、TMAOレベルを低下させることができることを示した。トリメチルアミンリアーゼによるTMAOの阻害は、圧力過負荷とコリン食に反応する線維化反応を抑制することができた [186]。対照的に、食事からTMAOを除去すると、心臓のリモデリングと機能は改善したが、心筋線維化には有意な変化は観察されなかったことから、一度確立された心筋線維化の逆転は困難であることが示された［186］。TMAOがびまん性心筋線維化と関連し、早期構造的心リモデリングのマーカーとなりうることが示唆されたことから、TMAOの線維化作用のトランスレーショナルな関連性がHIV患者において証明された [187] 。同じ研究において、TMAOレベルはさらに、以前から心線維症と関連しているトロポニン-I、ガレクチン-3、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドの全身レベルと関連していた。
   最近のメタアナリシスでは、心血管系疾患に対する食物繊維摂取の保護的役割が示されている [188] 。腸内細菌叢による難消化性食物繊維の発酵によって生じる主な代謝産物はSCFA、すなわち酢酸、酪酸およびプロピオン酸であり、これらはGPCR（すなわちGPR41、GPR43、Olfr78およびGPR109a）に結合することによって、および／またはヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害することによって、その効果を媒介する（総説は[189]）。いくつかの研究で、SCFAが血圧を調節し、心筋線維症の形成に関連して心保護作用を持つことが示されている [190,191]。実際、GPR41、GPR43、GPR109aおよびGPR43/GPR109aノックアウトマウスは血管周囲線維症を発症する[192]。同じ研究ではさらに、軽度の高血圧刺激とレジスタントスターチを欠く食餌の組み合わせが、腸内細菌異常と心臓血管周囲線維症を引き起こし、飲料水に酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩を添加することで救済できることが示された[192]。メカニズム的には、Marquesら [193]は、食物繊維と酢酸SCFAの保護効果には、心臓リモデリング、炎症および線維症と以前から関連している心臓早期成長反応-1の抑制が含まれることを示した [194]。特に心線維症や心肥大におけるプロピオン酸の心保護効果は、制御性T細胞が枯渇すると消失することが示された。SCFAの心保護作用は、部分的には心筋細胞への局所的作用に依存しているようであるが、心臓線維芽細胞がこれらの代謝産物に反応するかどうかはまだ明らかにされていない。
   二次胆汁酸 [196] 、デオキシコール酸とリトコール酸は、肝臓で合成された一次胆汁酸の処理後に小腸の微生物叢が産生する産物である。さまざまな研究から、HF患者や冠動脈疾患患者では、胆汁酸の排泄量や血清濃度に変化がみられることが示されている [197,198] 。全体として、胆汁の構造組成と疎水性が細胞毒性を決定する。最も親水性が高く、細胞毒性が低い二次胆汁酸はウルソデオキシコール酸であり、心臓において、末梢血流を改善し、不整脈から保護するという有益な効果が報告されている [199,200,201] 。それにもかかわらず、ウルソデオキシコール酸は線維芽細胞を標的とすることができるが [202]、心線維症の制御におけるこの二次胆汁酸の役割は、現在のところ不明である [203]。
   全体として、心血管系疾患、特に心筋線維症に対する腸内細菌叢の影響は十分に確立されている。腸内細菌叢が心臓に影響を及ぼすメカニズムや、心筋線維症への影響が線維芽細胞への直接的な影響なのか、あるいは炎症、代謝、血管機能の調節の結果なのかについては、あまり知られていない。腸-心臓軸のメカニズム解明が進めば、心筋線維症の治療標的として重要な因子が明らかになるに違いない。
   表1に、様々な臓器における線維化と線維化経路に関連する腸内細菌叢の変化に関する主な結果の要約を示す。
   表1. 臓器の線維化に関連する腸内細菌叢の変化。

7. 線維症の発症と進行におけるエージェントとしての食事
   食事は私たちの健康のいくつかの側面に大きな影響を及ぼし、適切な食事と運動習慣を含む健康的なライフスタイルは健康的な生活の鍵である。炎症は線維症の重大な引き金となることが知られており、食事と炎症は密接に関連している [204,205]。例えば、典型的な北米や北欧の食事は飽和脂肪酸の摂取量が多く、炎症マーカーのレベルが高いのに対し、伝統的な地中海の食事パターンは抗炎症効果を示している [205] 。腸内細菌叢も炎症に影響を及ぼし、バランスのとれた細菌叢は腸の炎症を抑制するのに必要な代謝産物を供給する [206] 。一方、腸内細菌叢の異常は、主要な循環性炎症性分析物の存在と関連しているようである [207]。食事は腸内細菌叢の形成に重要な役割を果たしており、食事の変化により微生物の大きなシフトを引き起こすことが可能であることが研究で示されている [208] 。
   脂肪やコレステロールの多い食事は、様々なタイプの線維化（例えば、肝臓、リンパ節、心臓の線維化）と関連する研究がいくつかある。肝線維症に進行する可能性のある非アルコール性脂肪性肝疾患は、肝細胞における過剰な脂肪蓄積を特徴とし、その代謝不均衡は、摂取量の増加-食事-または調節不全の腸内細菌叢のいずれかによって、腸から肝臓に送り込まれる食事脂肪の増加によって生じる可能性がある [209] 。Charltonらによる研究 [210] では、高コレステロール、高飽和脂肪、高フルクトースをベースとした「ファーストフード食」が、ヒトの線維化NASHの病態をマウスで忠実に再現できることが報告され、この結果はYangらによっても支持された [211] 。リンパ節の線維化に関しては、Magnusonら[212]が、高脂肪食を13週間与えたマウスは内臓脂肪を蓄積し、内臓リンパ節の線維化の増加と関連していたことを報告している。これらの結果は、食事によって誘発された内臓脂肪と炎症が免疫抑制につながることを示唆している［212］。心臓疾患に対する食事の影響を調べた研究 [213] では、高脂肪・高コレステロール食を与えたラットは、心臓の線維化による心臓と血管の機能障害を示したと報告している。この研究は、食事がいかに心血管系疾患の発症につながるかを強調している [213]。
   しかし、食事と線維化の関連は、個人の生活習慣にとどまらないかもしれない。不思議なことに、Thompsonらによる動物モデルを用いた研究 [214] では、母親が高脂肪食を摂取すると、子供の脂肪症発症感受性が高まることが明らかになった。周産期および離乳期の高脂肪食に暴露されたマウスは、離乳期の高脂肪食にのみ暴露されたマウスと比較して、広範な肝脂肪症を発症した。これらの結果は、母親の食事が、線維化表現型を伴うNAFLDの急速な進行を促進する上で大きな役割を持ちうることを示しており [214] 、線維症の進行における食事の可能性を如実に浮き彫りにしている。動物モデルと同様に、ヒトにおいても、線維症患者には生活習慣の改善が広く推奨されており、例えばNASHでは食事による減量が標準的な介入となっている [215,216] 。このような患者の減量には低カロリーの地中海食が推奨され、いくつかの研究では実際にこの食事が肝線維化からの保護因子として言及されている [215,217]。実際、ライフスタイルの変化によって引き起こされる体重減少は、NASHの改善レベルと関連しており、少なくとも10％の減少を示した患者では線維化の退縮が起こっている [216,217,218] 。
   十分な食事摂取、栄養代謝の改善、有益な分子（アミノ酸など）の補給、体重や肥満度の管理は、肝線維症や肺線維症の進行を抑制するための重要な手段である [196,219,220] 。食事と炎症と線維症との関連を考えると、食事の改善は、線維症の予防と管理における有望な戦略であると思われる。同様に、マイクロバイオームが、バランスのとれた状態へと変化することで、抗炎症分子の産生が促進され [206]、疾患の進行を防ぎ、線維症における潜在的な治療標的としてのマイクロバイオームの扉が開かれるかもしれない。

8. マイクロバイオームの調節-線維症の治療戦略
   腸内マイクロバイオームと疾患との密接な関係に関するエビデンスが増加していることから、ヒトマイクロバイオームは、さまざまな疾患を管理または予防するための治療標的として注目されている [221,222] 。マイクロバイオーム標的療法は、腸内細菌叢を望ましい状態に操作し、その結果、腸内細菌叢異常症とそれに伴う症状を改善する可能性のある方法として提唱されている [223,224] 。このような治療法は一般的に、抗生物質を用いて過剰な微生物種や全体的な微生物量を減少させること、食事介入やプレおよび/またはプロバイオティクスの補充によってマイクロバイオームを調節すること、さらには糞便微生物叢移植（FMT）の形で全微生物の移植を行うことに重点を置いている [221,225] 。
   8.1. 抗生物質療法
   抗生物質は現在、肝線維症に進行する可能性のある慢性肝疾患の管理に用いられている [223,225] 。最小吸収性の経口抗生物質であるリファキシミンは、肝硬変や肝性脳症の管理に使用され、入院の大幅な減少や寛解維持の改善がみられる [223,226] 。肝硬変患者において、リファキシミンは微生物の分類学的組成に最小限の変化しかもたらさなかったが、微生物の代謝機能に有意な変化をもたらし、長鎖脂肪酸と糖代謝中間体の血清レベルの上昇、炎症性サイトカインレベルの低下を促進した [223,225,227]。
   心筋線維症などの心血管疾患に関しては、心筋線維症と強く関連する心血管リスク予測因子であるTMAOの産生に寄与する細菌を標的とすることで、ナロースペクトラム抗生物質を用いてマイクロバイオームを調節することができる [182,228] 。例えば、ミノサイクリンは、ファーミキューテス門に属する分類群を減少させることができるため、腸内細菌異常症を改善し、多様性を増加させ、最終的に血圧を低下させることができる [228,229]。しかし、抗生物質の長期使用は、抗菌薬耐性の出現につながる可能性がある [222,230]。多剤耐性菌がすでに社会に大きな懸念をもたらしている現在、薬剤を使用せずにマイクロバイオームを調節する治療が代わりに適用されるべきであるが、他の調節アプローチの前（例えば、FMTやプロバイオティクスの補充前）に抗生物質を短期的に使用して病原性種を枯渇させ、全体的な治療効果を向上させることは可能である［222,223,231］。
   8.2. 食事介入およびプレバイオティクスの補充
   栄養とマイクロバイオームには密接な関係があるため、食物を通じて腸内細菌叢を操作することができる [232] 。実際、食事介入による腸内細菌叢の経験的な治療的調節は、伝統的な漢方薬を用いるなどして、数千年前から行われてきた [233] 。プレバイオティクスは、摂取すると宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質と定義されるため、食事介入に分類することができる [131] 。
   地中海食のようなプレバイオティクスを豊富に含む食事計画は、慢性腎臓病の進行をうまく調節し、腎線維症から保護する可能性がある [232,234] 。6ヵ月間の地中海食は、腸内細菌科を減少させ、Lachnospiraceae科、Ruminococcaceae科、Prevotellaceae科、Bifidobacteriaceae科のいくつかの酪酸形成種を増加させることによって、CKD患者の微生物叢を調節した [235]。6ヵ月間の超低タンパク食もマイクロバイオームに対して同様の効果を示し、炎症性プロテオバクテリアと腸管透過性も減少させた [235]。全体として、どちらの食事もCKD患者の尿毒症毒素を減少させた [235]。また、プレバイオティクスのサプリメントを摂取することで、腸内細菌異常症が改善され、血清尿素窒素、クレアチニン、尿酸などのCKD関連臨床パラメータが改善されることが示された [236]。
   肺疾患に関しては、関心のある脂肪酸または炭水化物を強化した食事が嚢胞性線維症患者の肺機能に有益であることが証明された [237,238,239] 。ビタミンDは、嚢胞性線維症のような慢性の粘膜炎症によって規定される病態において、健康な腸内細菌叢の発達に必要であるため、ビタミンDの補給も有益である可能性がある [237,240]。
   心臓病に関しては、繊維質を多く含む食事が高血圧マウスの血圧を低下させ、心臓の線維化を抑制したことが報告されており、この病態を管理する際の食事介入の可能性が示されている [193,228]。
   プレバイオティクスは慢性肝疾患の管理にも応用できる。果糖とガラクトースのプレバイオティック合成二糖類であるラクチュロースは、肝硬変患者のビフィズス菌と乳酸菌の増殖を促進した [241]。実際、ラクチュロースはすでに肝性脳症の治療に日常的に使用されており、非常に有望な結果が得られている [223,225,242]。
   しかしながら、臨床における食事介入には、個別化された栄養学的アプローチが必要であるためガイドラインがなく、広範な食事分析と栄養士の支援の両方が必要であるなど、いくつかの限界があることに留意すべきである [232] 。さらに、プロバイオティクスと同様に、線維症に関連する病態におけるプレバイオティクス療法の効果は、用量または宿主微生物叢の違いによる可能性があるため、軽度で一貫性がないことがある [221,239] 。
   8.3. プロバイオティクスと共生療法
   プロバイオティクスは、適切な量を摂取すれば宿主に健康上の利益をもたらす可能性のある生きた微生物と定義されている [243] 。FMTのような他の手法とは対照的に、プロバイオティクス療法は、「健康な」プロバイオティクスを群集に加えることによって、腸内細菌叢の標的化された調節を行うものである [221]。
   線維症に進行することが多い病態を改善する上で、プロバイオティクス治療が有効であることは、いくつかの研究で示されている。肝硬変などの慢性肝疾患に対するプロバイオティクスの効果を検討したところ、プロバイオティクスは動脈アンモニア濃度、入院の頻度、肝性脳症の進行を抑制することがわかったが、これらの結果を確認するためには、より大規模なランダム化比較試験が必要である［223,244］。また、肝硬変患者に乳酸菌GGを8週間投与したところ、プラセボ群と比較して、ディスバイオシスの軽減、内毒素血症およびTNF-α値の低下がみられた [223,245]。別の総説によると、ラクトバチルスGGとラクトバチルス・カゼイは肝硬変における内毒素血症、ディスバイオシス、炎症を軽減するようであり、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属を併用することで、これらの患者の肝機能と免疫機能も改善した [230,246]。
   慢性腎臓病のマウスでは、プロバイオティクスの補充により、この病態に伴う免疫学的変化が逆転し、TNF-αとIL-6の循環レベルが低下し、IL-10レベルが上昇したため、全身性の炎症と進行性の腎線維症に対する保護効果が発揮された [247]。
   プロバイオティクスはまた、肺疾患の治療における可能性も示している [239]。肺嚢胞性線維症患者において、ラクトバチルスGGの投与は肺の増悪と入院を減少させた [248,249]。嚢胞性線維症の小児では、肺増悪も有意に減少したが、プロバイオティクスの効果は一時的なもので、永続的なものではないようである [250] 。
   心筋線維症が最終段階で発症することが多い心臓病に関しては、乳酸菌を配合したプロバイオティクスが血管の炎症を抑え、内皮機能を保護することが証明されており、血圧のコントロールに役立っている［228,251］。
   線維症におけるプロバイオティクス療法の結果は非常に有望であるが、一貫性がないこともあることに注意することが重要である。こうした一貫性のなさは、プロバイオティクスの投与量や使用菌株に起因する可能性があり、これらの菌株は腸内病原菌との競合を強いられるため、ある種のdysbiotic communityでは機能しなかったり、生存できなかったりする可能性がある [223,239] 。プロバイオティクス療法が将来、線維症に関連する症状に対する実行可能な臨床的アプローチとなるように、製剤と効能を改善するためにさらなる研究が必要である。
   シンバイオティクスは、プロバイオティクスとプレバイオティクスを組み合わせたものである。プレバイオティクスは多くの場合、プロバイオティクスの成長と生存を助ける発酵食物繊維で構成されている [223,243] 。プレバイオティクスはプロバイオティクスをサポートするため、この組み合わせは治療効果を促進する可能性がある。肝疾患におけるシンバイオティクスの研究では、肝硬変患者にシンバイオティクスを投与すると、糞便中の非ウレアーゼ産生性乳酸桿菌種が増加し、この腸内細菌叢の調節が血中アンモニア濃度および内毒素血症の減少と関連することが明らかになった [252]。
   8.4. 糞便微生物叢移植
   FMTは、さまざまな感染症や消化器疾患の治療手段として使用されており、再発性のクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療において、80％以上の有効率で非常に効果的であることが示されている [221,222,223,230,253]。この手技では、健康なドナーから便を採取し、大腸内視鏡、経鼻胃管、浣腸などの送達経路を経て患者に移し、腸内に健康な微生物叢を再増殖させることによって望ましくないマイクロバイオーム状態を改善する方法である [221,223,230,253]。
   すでに述べたいくつかの手法と同様に、FMTは、肝線維化、最終的には肝硬変に進行するNAFLD [223,225]や、びまん性線維化を特徴とするウイルス性肝炎肝硬変 [254]などの関連疾患に対する微生物叢を標的とした治療戦略の可能性を示すものではあるが、現在のところ、線維症患者に特化して使用されているわけではない。Bajajら[255]は、10人の肝硬変患者に、5日間の広域抗生物質投与後に、FMT（Lachnospiraceae科とRuminococcaceae科のメンバーを濃縮したドナーの糞便懸濁液）を適用した。その結果、FMTは、進行した肝硬変患者において、抗生物質に関連した微生物の多様性と機能の崩壊を回復することが示された［255］。
   安全性に関しては、Bajajら[256]も経口FMTカプセルの安全性と影響を評価し、肝硬変と再発性肝性脳症の患者において安全で忍容性が高いと結論づけた。LachnospiraceaeとRuminococcaceaeを豊富に含むカプセルは、ディスバイオシス、十二指腸粘膜多様性、十二指腸抗菌ペプチド発現を改善し、血清LPS結合蛋白レベルを低下させた [256]。
   慢性肝疾患以外にも、FMTは慢性腎臓病における有望な治療法であり、現在のところ利用可能なエビデンスはないが、研究者らは、腸内細菌異常症を是正し、腎線維症などの腎障害を予防する方法として、この分野でのFMTの利用拡大を目指している［232］。
   FMTの安全性と効率を確保するためには、さらなる研究が必要であり、特に、レシピエントへの病原体の拡散を避けるためのドナーのスクリーニングと、サンプル調製の標準化は、FMTを広く使用され、成功する臨床的アプローチとして確立するために必要なステップである［221,225,228,230,232］。

9. 結論
   腸内細菌叢の異常は、さまざまな臓器の線維化疾患に共通する因子として浮上している。宿主の全身的な炎症状態との相関が確立され、局所的な炎症と酸化状態における新たな役割が示唆されていることから、腸内細菌-宿主軸がさまざまな疾患の根底にある線維化経路の制御に寄与している可能性がある。
   いくつかの研究により、特定の臓器の線維化状態と患者の腸内における病原性微生物種の有病率との関連が明確に立証されている。しかし、その結果は、同じ疾患であっても非常にばらつきが大きく、得られた知見を臨床に応用する妨げとなっている。
   消化管の異なる解剖学的区画の差異分析を可能にするサンプリングプロトコルの改善と、ハイスループットなマルチオミクス解析を含む全体論的アプローチとの組み合わせにより、生体全体あるいは人工微小生理学的システムにおける腸内宿主マイクロバイオームの相互作用を研究することで、線維性疾患における臓器間コミュニケーションに関する新たな知見が得られるだろう。これらの統合的アプローチにより、線維化感受性に関連する遺伝的・エピジェネティックな疾患修飾因子や、治療のための新たなメカニズム的標的について、これまでにない理解が得られるかもしれない。
   腸内細菌叢の調節は、特定の線維化経路の制御における直接的な効果、あるいは他の治療法との相乗効果によって、線維化疾患の予防と管理に有望である。
   著者貢献
   著者全員が論文の執筆と改訂に貢献した。I.S.A.は原稿の構想および全体の構成に責任を持った。すべての著者が本原稿を読み、その内容に同意した。
   資金提供
   本研究は以下のプロジェクトの成果である： POCI-01-0145-FEDER-029777は、欧州地域開発基金（ERDF）およびFCT-Fundação para a Ciência e a Tecnologia（科学技術振興基金）の国家資金を通じたPORTUGAL 2020パートナーシップ協定の下、競争力・国際化事業計画（POCI）の共同資金によるものである； POCI-01-0145-FEDER-030985は、欧州構造投資基金（ESIF）によるリスボン・ポルトガル地域運営プログラムおよびFundação para a Ciência e Tecnologia（FCT）による国家資金によるもの。 CFFACとMJAのフェローシップは、それぞれ2020.08540.BDとSFRH/BD/144982/2019のレファレンスによるFCT/MCTES奨学金の支援を受けた。RAは、Individual Call to Scientific Employment Stimulus - Second Edition（助成金番号CEECIND/01070/2018）の支援を受けた。ISAはFCT/MCTES契約DL 57/2016/CP1360/CT0007の支援を受けた。
   施設審査委員会声明
   該当なし。
   インフォームド・コンセントに関する声明
   該当なし。
   データ利用可能性に関する声明
   該当なし。
   利益相反
   著者らに申告すべき利益相反はない。
   略語
   AIEC adherent-invasive Escherichia coliALD alcoholic liver diseaseCKD chronic kidney diseaseCRP c-reactive proteinECM extracellular matrixESRD end-stage-renal diseaseFMO flavin monooxygenasesFMT fecal microbiota transplantationGPCRs Gタンパク質共役型受容体HF heart failureIAA indole-3 acetic acidIBD inflammatory bowel diseaseIGF- I insulin-like growth factor IIL interleukinILDs interstitial lung diseasesIS indoxyl sulfateKeap1 Kelch-like ECH-associated protein 1KEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and GenomesLPSs lipopolysaccharidesNAFLD nonalcoholic fatty liver diseaseNASH nonalcoholic steatohepatitisNF-κB nuclear factor-κBNLRP3 NOD-、 LRR- and pyrin domain-containing protein 3NOD-NLRs nucleotide-binding oligomerization domain-like receptorsNrf2 nuclear factor erythroid 2-related factor 2PAMPS pathogen-associated molecular patternspCS p-cresyl sulfatePPRs pattern recognition receptorsSCFAs short-chain fatty acidsSMA α- 平滑筋アクチンTGF-β1トランスフォーミング成長因子β1TH TヘルパーTLRs Toll様受容体TMAOトリメチルアミンN-オキシドTNF-α腫瘍壊死因子αTNF-L1A腫瘍壊死因子様サイトカイン1ATNF-SF15腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー15Treg制御性T細胞
   参考文献
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