機能性腹部膨満および腹部膨張症におけるエンドウタンパクおよびキシログルカンとシメチコンの有効性および安全性

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消化器疾患・科学論文
機能性腹部膨満および腹部膨張症におけるエンドウタンパクおよびキシログルカンとシメチコンの有効性および安全性

https://link.springer.com/article/10.1007/s10620-023-08155-1

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公開日：2023年11月03日
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概要
背景
機能性腹部膨満・腹部膨張症（FABD）は、腸管バリアの変化や小腸細菌の過剰増殖（SIBO）によりガスが産生され、一部は閉じ込められたガスに関連する多面的な疾患である。現在のところ、FABDの病因を標的とした治療法はない。

研究方法
この多施設共同無作為化二重盲検試験では、キシログルカンとエンドウタンパクを含む製品（XG＋PP）をシメチコンと比較し、ともに20日間連続経口投与（1日3回）した場合の安全性と有効性を評価した。FABD患者88名を1：1の割合で両群に無作為に割り付けた。主要評価項目は安全性で、副次的評価項目は(i)FABDの症状緩和に対する有効性、(ii)水素呼気試験（HBT）で評価したSIBOの減少に対する有効性であった。

試験結果
試験中、有害事象および重篤な予期せぬ副作用は報告されなかった。XG+PPはシメチコンと比較して、作用の発現が早く、腹部膨満感と腹痛が有意に減少した。20日目では、XG + PPはシメチコンと比較して腹囲を劇的に減少させ、平均4.7cmの減少に対して1.8cmの減少であった。20日目では、XG + PP群はベースラインと比較してHBTの有意な減少を示した。

結論
本試験は、FABD患者には、症状だけでなく病因に作用するXG＋PPベースの治療が有益であるというエビデンスを支持するものである。

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はじめに
機能性腹部膨満・腹部膨張症（FABD）は、一般人口の3.5～31％、便秘に伴う過敏性腸症候群患者の最大75％が罹患する一般的な胃腸疾患である [1,2,3] 。Rome IV基準で定義されるように、FABDは、腹部膨満感、圧迫感、ガスが閉じ込められた感覚、および/または腹囲の測定可能な増加などの再発性の症状を特徴とする [4, 5]。FABDの症状は、日中は悪化し、夜間は安定するというように、一日を通して重症度が変化し、重い食事を摂るなどの生活習慣の乱れによって悪化することがある [6] 。腹部膨満感は、生活の質（QoL）に深刻な影響を及ぼす不快な感覚であり、食事、ベッド上での移動、排泄などの身体機能や日常生活を制限する [7] 。

腹部膨満感の発生には、内臓知覚過敏 [8、9]、行動学的な腹壁-骨膜反射および知覚異常 [10、11]、消化管運動異常 [8、12]、骨盤底機能障害 [13]、マイクロバイオームの変化 [14、15] など、いくつかの要因が関与している可能性が指摘されている。FABDの病態生理には、炭水化物やポリオールの不耐性、腸内細菌異常症、小腸の細菌やメタン生成菌の過剰増殖が関与しているという証拠が増えつつある [16, 17]。実際、細菌の過剰増殖は腸粘膜の炎症反応を引き起こし、FABDの症状を悪化させ、腸管バリアの崩壊を助長する [4, 18, 19]。

FABDに対する現在の治療法としては、食生活の改善、抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクス、腸管運動促進剤、腸液分泌促進剤、神経調節剤、運動促進剤、バイオフィードバック、催眠療法 [9, 20,21,22] 、鎮痙剤 [9] 、天然物（ペパーミントオイルや六君子湯など） [23,24,25] などがある。

シメチコンは、気泡の表面張力を変化させる消泡特性を有する不活性物質であり [26]、鼓腸および腹部膨満感の発生および強度を低下させる [27]。シメチコンは、胃腸の膨満感を軽減するためにFABDの治療に一般的に使用されているが、症状に作用するだけで、病気の原因には作用しない。

理想的な治療法は、FABDの病因を治療し、症状の発現を予防することである。最近、キシログルカン（XG）とエンドウタンパク（PP）を組み合わせた画期的な製品が開発され、腸壁を保護し、病原菌の付着と増殖を防ぐことによって、この病気の病因に作用する。XGは、すべての維管束植物の一次細胞壁に含まれるヘミセルロースで、人間の食餌の一部である。その「ムチンのような」分子構造により、XGは腸管上皮に保護膜を形成し、腸内病原菌に対する粘膜の抵抗力を高め、正常な腸管機能を回復させることができる [28]。このため、XGは主に、腹痛や頻回の排便など、さまざまな病因による胃腸症状を抑制し、最小限に抑えるために使用されてきた。XGとエンドウタンパク（PP）を併用すると、XGの効能が高まることが示されている。実際、PPとXGは、タイトジャンクションの発現を回復させることにより、相乗的に腸管透過性亢進を抑制することが示されている [18, 30]。

したがって、この多施設共同無作為化二重盲検試験の目的は、FABD患者コホートにおいて、XG＋PPとシメチコンの安全性と有効性を比較し、症状だけでなく、病気の原因に対処できる代替治療法の可能性を検討することであった。

材料と方法
試験デザイン
本多施設共同二重盲検無作為化並行群間比較試験は、ブルガリアに3施設、ルーマニアに1施設の計4施設の消化器内科医療センターで実施した。試験は2019年12月から2020年6月の間に実施された。

本試験は倫理委員会の承認を受け、改訂ヘルシンキ宣言に従って実施された。ISRCTNに登録された（ISRCTN70821789）。被験者はいつでも理由を告げずに試験から離脱することができた。治験責任医師は倫理的な理由、あるいは治療が患者の福祉に有害であると考えられる場合には参加者を除外することができた。

患者は消化器内科専門医またはプライマリケア医によって登録された。組み入れ基準は、Rome IV基準による機能性腹部膨満および腹部膨張症と診断された18〜65歳の男女であった。すべての対象者は、スクリーニング前に研究参加について書面によるインフォームド・コンセントを求められた。除外基準には、妊娠中または授乳中、インフォームド・コンセントに署名する意思のない者、製品成分に対するアレルギーまたは過敏症、研究訪問に参加できない者、研究者の見解で研究参加が不可能な健康状態、糖尿病、セリアック病、水素呼気試験（HBT）の2週間前に抗生物質治療を受けている者、HBTの2週間前に下剤を使用している者が含まれた。

コンピュータで作成した無作為化スキームを用いて、被験者を1：1の割合で選択し、XG＋PPまたはシメチコン（シメチコン257.5mgを含むアルコガス、Arkopharma Srl）を20日間連続投与した。治療は、製品リーフレットの指示に従い、1日3回経口投与された。二重盲検化を確実にするため、XG＋PPとシメチコンのカプセルは同一とし、2群を代表する製品の特定のコードが施設に配布された。割付の隠蔽は第三者企業によって保証された。この目的のため、両製品のレトロブリスターはラベルで完全に覆われ、2つの製品は中立的で同一のラベルの貼られた箱に梱包された。各箱のラベルは、無作為化番号以外は同一であった。それぞれの無作為化番号は、それぞれの製品コードとともに無作為化リストに記入され、試験終了まで盲検化されたままであった。

治療アドヒアランスは錠剤数をカウントすることによりモニタリングされた。患者の人口統計学的および医学的データは試験開始時に収集された。被験者は4回検査された：ベースライン時（Visit 1）、治療2日後（Visit 2）、治療10日後（Visit 3）、治療20日後（Visit 4、治療終了）。被験者はVisit 1とVisit 4で水素呼気試験を受けた。ベースライン時および各訪問時に以下の検査を実施した：腹囲測定、一般的な医学的評価、併用薬の記録、安全性評価。

試験の目的とエンドポイント
本試験の主要目的は、FABD成人患者におけるXG＋PPの安全性を評価することであった。安全性は、試験期間中の副作用の発現（頻度、重症度、試験治療との関連性）、および各受診時に収集した臨床基準とバイタルサインにより評価した。

副次的アウトカムとして、XG+PPとシメチコンの臨床的有効性は、(i)腹部膨満感、腹痛、腹部膨満感、鼓腸、(ii)腹囲、(iii)SIBOに関するVisual Analogue Scale(VAS)による患者による症状の自己評価によって評価した。

VASスケールは、「愁訴なし」（スコア0）から「愁訴がひどい」（スコア10）までの範囲であり、症状の重症度は、XG＋PPまたはシメチコンを8日間投与する前、60分後、120分後に評価した。測定は通常、朝の朝食前に行った。腹囲は、周径計を用いて、各訪問時に通常の呼気終了時にセンチメートル単位で測定した。SIBOの減少におけるXG＋PPの臨床的有効性をシメチコンのそれと比較するために、被験者はベースライン時と20日目にHBTを行った。HBTは、250mLの水に50gのブドウ糖を摂取する前後の絶食状態で行われ、HBTに関する欧州のコンセンサス[31]のすべての推奨事項に従った。グルコース摂取後、呼気サンプルを2時間にわたって30分間隔で採取した。HBT陽性は、グルコース摂取後2時間以内に、ピーク時点とベース時点の間で水素濃度が12ppm増加したものと定義された。臨床的には、HBTが基礎値より12ppm以上増加した場合、SIBOと診断された[31]。

統計分析
XG+PP群とシメチコン群との安全性と有効性の比較において、有意水準5%で検出力0.80を確保するためには、各群につき少なくとも44人の無作為抽出被験者（合計88人）のサンプルサイズが必要であった。

結果は、連続変数については平均値±標準偏差（SD）、カテゴリー変数については絶対値（n）および相対値（％）という記述統計量を用いて示された。

2群間のFABDの臨床症状や徴候の違いを調べるために、探索的統計検定を行った。FABDの症状軽減に治療が有効であったかどうかを評価するため、最初に対のt検定を行い、試験群間の細分化を行わず、全標本におけるベースラインと異なる時点(研究訪問)の差を測定した。次に、FABDの症状を軽減する能力において治療法が異なるかどうかを決定するために探索的統計検定を行った。正規性評価の後、t検定、Mann-Whitney U検定、Δ2検定、Wilcoxon符号順位検定を行った。FABDの臨床症状および徴候は、年齢、性別、治療量、その他の記録変数などの変数と関連した。p＜0.05を統計学的に有意とみなした。使用したソフトウェアはIBM SPSSである。

結果
本研究は、2020年1月から6月にかけてXG＋PP群（n＝44）とシメチコン群（n＝44）に無作為に割り付けられた合計88人の患者を対象とした。57例が女性、31例が男性で、平均年齢はXG + PP群で45.27歳（±11.46歳）、シメチコン群で40.68歳（±12.01歳）であった（p = 0.0733）。表1に示されるように、2つの試験群は均質であり、無作為化によってベースラインデータに有意差は生じなかった。全例が試験を終了し、データは安全性と有効性について解析された。

表1 デモグラフィックとベースライン特性
フルサイズの表
主要評価項目
本試験中、有害事象、重篤な有害事象、重篤な予期せぬ重篤な副作用は報告されず、両治療法の安全性と忍容性が示された。試験前後のバイタルサインの測定では、0日目（ベースライン）および20日目（治療終了）において、XG + PP群とシメチコン群との間に統計学的有意差は認められなかった。

副次的アウトカム
患者による症状の自己評価
膨満感
1日目、XG + PP投与後60分という早い段階で改善が認められた。

注目すべきは、XG + PP投与後120分以内に、シメチコンを服用した患者（p = 0.1978）とは対照的に、患者が有意な症状緩和（p = 0.002）を報告したことである。シメチコンと比較して、2つの独立した平均値に対するT検定の結果、XG + PPは腹部膨満症状の軽減において有意に高い有効性を示し、早ければ2日目（p = 0.0364）から、8日目（p = 0.0279）までに77.5％の症状軽減が認められた。

腹痛
患者は、XG＋PP服用後60分以内に腹痛の自覚的軽減を報告した。1日目、XG + PP投与後120分以内に、患者は有意な症状の軽減を報告した（p = 0.0009）が、シメチコンを服用した患者とは対照的であった（p = 0.1770）。シメチコンと比較して、2つの独立平均T検定の結果、XG + PPは、2日目という早い段階で、120分以内の腹痛の軽減に有意に有効であった（p = 0.0375）。8日目では、XG + PP投与後120分以内の腹痛はシメチコンと比較して58.8％有意に減少した（p = 0.0094）。

腹部膨張
シメチコンとは対照的に、2つの独立した平均T検定の結果、XG + PPは、投与後120分以内の腹部膨満感の軽減において、3日目に有意に優れており（p = 0.0333）、その有効性は8日目まで有意に維持された（p = 0.0137）。

鼓腸
1日目、患者はXG + PP投与後60分以内に症状の改善を報告した。注目すべきは、シメチコンを服用した患者（p = 0.2149）とは対照的に、患者はXG + PP投与後120分以内に有意な症状緩和を報告したことである（p = 0.0018）。XG＋PPとシメチコンは、鼓腸をそれぞれ61.2％と29.2％減少させたが、投与0日目から8日目まで、投与前と投与後（60分と120分）では、XG＋PP群とシメチコン群の間に統計学的有意差はなかった。

連続8日間の調査における4変数の自己評価測定結果を図1に示す。

図1
図1
4変数の自己評価測定結果：(i)腹部膨満感、(ii)腹痛、(iii)鼓腸、(iv)腹部膨満感。値（平均値±SD）は、Visual Analogue Scale（VAS；y軸）に従って表した。各グラフは、連続した8日間の調査および各日の各測定について考慮した3つの時点で観察された変化を示している。灰色の棒グラフはシメチコンを投与した患者を示し、黒い棒グラフはXG＋PP（キシログルカンとエンドウタンパク）を投与した患者を示す。アスタリスク（*）は、XG + PP群とシメチコン群との間の有意差（5％で有意）を示す。

フルサイズ画像
図2は、1日目の各変数について、試験前、60分後、120分後の3つの時点で観察された変化を示している。

図2
図2
4つの変数の自己評価測定：(i)腹部膨満感、(ii)腹痛、(iii)鼓腸、(iv)膨満感。値（平均値±SD）はVisual Analogue Scale（VAS；y軸）に従って表した。グラフは、各変数について1日目に観察された変化を、試験に含まれる3つの時点、すなわち試験前、60分後、120分後に示したものである。灰色の棒はシメチコンを投与した患者を示し、黒い棒はXG＋PP（キシログルカンとエンドウタンパク）を投与した患者を示す。アスタリスク（*）は、XG + PP投与前と120分後のVAS値の有意差（5%で有意）を示す。シメチコンを考慮した場合、有意差は認められなかった。

フルサイズ画像
腹囲
XG＋PP群およびシメチコン群の被験者は、0日目（XG＋PP平均：95.50±18.44cm、シメチコン平均：92.59±15.50cm）から20日目（XG＋PP平均：90.80±14.09cm、シメチコン平均：90.75±15.23cm）まで腹囲の減少を示した。20日目の腹囲は、XG＋PPで平均4.7cm減少したのに対し、シメチコンでは1.8cm減少した。XG＋PP群とシメチコン群との間に統計学的有意差は認められなかった（p＝0.6169）。

SIBO
XG＋PPを20日間摂取した患者は、試験終了時にSIBOの検査で陰性であった（SIBOの診断で陽性であった患者は3名のみ）。0日目に、ピークベースHBTの変化はXG + PP群で13.21であり、SIBOの陽性診断を示した。20日目には、ピーク-ベースHBTに5.98という有意な変化が観察され、SIBOがもはや存在しないことが示された（p = 0.00001、表2）。0日目、シメチコン群の患者はSIBOと診断され（△ピーク-ベースHBT 12.64）、20日目には有意な変化は報告されなかった（△ピーク-ベースHBT 11.51）（23人の患者は依然としてSIBOと診断された）。

表2 0日目から20日目までのHBT平均値の推移
フルサイズの表
考察と結論
機能性腹部膨満・腹部膨張症（FABD）は患者のQOLに影響を及ぼす。この病態は複数の要因によって引き起こされ、適切に治療されなければ慢性化する可能性があるため、治療はしばしば困難である [16] 。FABDが世界的に非常に一般的な消化器疾患であることを考慮すると、今回報告された知見は臨床的に重要である [1,2,3, 32]。最も適切な治療法を選択する場合、FABD患者は通常長期間の治療を必要とするため、速効性と安全性を考慮することが不可欠である。本試験では、ベースライン時および追跡調査時のバイタルサインが正常であったことからわかるように、試験期間中、患者や治験責任医師から副作用、重篤な有害事象、重篤な予期せぬ有害反応が報告されなかったことから、両治療法の忍容性は良好であることが示された。これらの結果は、XG＋PPの安全性プロファイルがシメチコンと同等であることを示している。

ここで、XG＋PPはシメチコンと比較して、腹部膨満感、腹痛、鼓腸を軽減する作用の発現が早いことが示された。さらに、XG＋PPで治療した患者だけが、機能性腹部膨満や腹部膨張の原因として知られるSIBOの検査で陰性であった。興味深いことに、XG＋PP群ではシメチコン群よりも大きな腹囲の減少が観察された。

これらの結果は、FABDを患う患者が迅速な症状緩和を求めていることを考えると、特に重要であり、XG + PPは標準的な治療法に代わる魅力的な解決策である。このことは、20日目と比較して0日目にXG＋PP群で統計学的に有意な差を示したHBT試験の結果からも確認できる。

われわれの結果は、XG含有製剤で治療した様々な胃腸障害患者の症状改善を示した先行研究 [30, 33,34,35,36] と一致している。興味深いことに、de los Riosら[37]は、過敏性腸症候群の被験者50人のコホートを分析し、XGとPPを含む治療が臨床的に有効かつ長期的に安全であり、治療期間にわたって持続的な反応を示すことを実証した。FABD予防におけるXG＋PPの治療効果は、in vivoの部分拘束ストレスモデルでも実証され、内臓過敏症と腸管透過性が減少した [18]。

XG＋PPは、小腸内細菌過剰増殖（SIBO）とFABD症状の軽減につながるフィルム形成バリアを形成することによって作用する。SIBOは、細菌数が103個/ml以上と過度に多いことが特徴である[38]。過剰増殖した細菌は、小腸内の未消化の食物を食べて糖と胆汁酸の発酵を引き起こし、副産物として水素を産生する。水素は次に、従属栄養古細菌と従属栄養細菌によって利用され、それぞれメタンと硫化水素を腸管内腔に放出する [39] 。このような背景から、XGはその「ムチンのような」分子構造と最適な粘着性により、物理的バリアとして機能することが示されている。事実、XGは、微生物、アレルゲン、炎症性化合物などの様々な有害物質から粘膜細胞の完全性を保護できることが示されている [28, 40]。さらに、XGとPPは相乗的に腸管上皮細胞上に保護的な機械的バリアを形成し、腸管組織の構造を改善し、上皮の生理的バリア特性を回復させ、ガス産生性大腸菌群の付着と増殖を防ぐことが示されている [18, 30]。今回の結果は、大腸拡張症における内臓知覚過敏の治療に、効果的で安全な粘液模倣薬を用いることの重要性を支持するものである。このような観点から、Collinsらは、宿主と腸内細菌叢のバランスが崩れると、粘膜免疫系に微細な変化から過剰な炎症までさまざまな変化が生じ、腸の感覚運動機能と免疫活性に変化が生じることを指摘している[41]。

これらの知見に基づき、XG＋PPは、SIBOに典型的な腸内細菌の付着と増殖を防ぐ保護バリアの形成を可能にし、粘膜バリアの完全性と機能性の回復を促進し、栄養センシングの調節を助けることで、胃腸障害の治療に有用な病因に基づく戦略を示す可能性がある。対照的に、シメチコンは全く異なるメカニズムで作用し、消化管内のガス気泡の表面張力を低下させ、その排出を促進するが、SIBOの治療には効果がない [42]。現在のところ利用可能な研究は少ないが、腸管運動、腸内細菌叢、内臓感受性を調整することにより、腹部膨満症状を抑制するXG＋PPの役割が支持されている。

これらの結果は有望であり、これらの予備的な知見を確認するために、より長期間の追跡調査を伴う大規模な研究を実施することの重要性を強調している。XG＋PPは疾患の根本原因に対処するため、その長期的有効性はシメチコンよりも高い可能性がある。さらに、XG＋PPは薬理学的メカニズムで作用するのではなく、単に腸粘膜を機械的に保護することで作用するため、安全性プロファイルは治療を継続する上で有利に働く可能性がある。腹部膨満感に対する本製品の有効性を考慮すると、XG＋PPは腹部膨満感に悩む患者に対する適切な治療薬と考えることができる。一般的な鼓脹症の患者など、他の対象集団を調査することも興味深い。腹部膨満感には多くの原因が考えられ、必ずしも正確な診断が可能とは限らない。したがって、診断がつかない場合でも、安全性の高い効果的な非薬理学的治療が適切であろう。

XG＋PPは、妊婦や高齢者など、薬物治療が推奨されない特定の患者集団にも有用である。シメチコンは長年使用されている薬剤であるが、その作用機序にはいくつかの限界があるため、効果的でより安全な代替薬を見つけることが急務である [23,24,25] 。

まとめると、この予備的研究は、シメチコンと比較して安全で作用発現が早いことから、FABD患者にはXG＋PPをベースとした治療が有効であるという証拠を提供するものである。

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謝辞
本試験に参加したすべての患者、ならびに参加施設の介護者、ケアチーム、研究者、研究担当者に感謝する。CEBIS Internationalの出版支援に感謝する。本試験は、Good Publication Practiceガイドラインに基づき、DEVINTEC SAGL社から後援を受けた。

資金提供
本研究は、DEVINTEC SAGL社から資金提供を受けた。

著者情報
著者および所属
ルーマニア、オラデア、エンドダイジェストメディカルセンター消化器科

ダイアナ・コリーナ・ペトリソール

ブルガリア、ソフィア、SANA一次外来診療所、消化器科

ズラツカ・エトロポルスカ

ブルガリア、プロブディフ、一次医療外来BROD消化器科

キリル・エレンスキー

ブルガリア、ルセ、プロレ医療センター、消化器科

エミリヤ・ディミトロヴァ

スペイン、バルセロナ、バルデブロン大学病院、バルデブロンバルセロナ病院キャンパス、Passeig Vall d'Hebron 119-129, 08035、消化器系研究ユニット、神経免疫消化器学研究室

ハビエル・サントス

スペイン、バルセロナ、08035、バルデブロン・バルセロナ病院キャンパス、バルデブロン・バルセロナ病院、消化器科

ハビエル・サントス

肝疾患・消化器病研究センター（CIBERHED）、スペイン、マドリード、カルロス3世衛生研究所

ハビエル・サントス

貢献
CP、ZE、KE、EDがデータ取得を担当し、JSが重要な修正を行った。著者全員が最終版を読み、承認した。

責任著者
Javier Santosに連絡。

倫理申告
利益相反
著者らは本研究に直接関連する利益相反はない。Javier Santosは、Noventure SL、Devintec pharma、Reckitt、Ipsen、およびPilejeのコンサルタントを務めたことがあり、Salvat、Norgine、Alfa-Sigma、Cosmo、Adare、Ordesa、およびDanoneとの現在および過去の科学的共同研究を開示しているが、本原稿の内容を発展させる上で利益相反とはならない。

その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示-非営利4.0国際ライセンスの下でライセンスされており、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、非営利目的での使用、共有、翻案、配布、複製を許可する。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

転載と許可

この記事について
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この記事の引用
Petrisor, D.C., Etropolska, Z., Elenski, K. et al. 機能性腹部膨満および腹部膨張におけるエンドウタンパクおよびキシログルカンとシメチコンの有効性および安全性. Dig Dis Sci (2023). https://doi.org/10.1007/s10620-023-08155-1

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受領
2023年02月09日

受理
2023年10月10日

掲載
2023年11月03日

DOI
https://doi.org/10.1007/s10620-023-08155-1

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