食道癌におけるマイクロバイオームの変化：病態と予後への示唆

2024年5月12日 18:18

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がん生物学・医学
総説ミニ総説
食道癌におけるマイクロバイオームの変化：病態と予後への示唆

https://www.cancerbiomed.org/content/early/2023/10/09/j.issn.2095-3941.2023.0177

Yi Li, Bing Wei, Xia Xue, Hongle Li, Jun Li
Cancer Biology & Medicine October 2023, 20230177; DOI: https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0177
論文図表・データ参考文献情報・指標PDF
要旨
食道癌（EC）は、予後不良の侵攻性悪性腫瘍である。食習慣、制酸剤や抗生物質の使用など様々な因子が食道マイクロバイオームに影響を及ぼすことが示されている。逆に、食道マイクロバイオームの濃縮度と多様性はその機能にも影響を与える。最近の研究で、EC患者における食道マイクロバイオームの一般的な変化が明らかにされ、EC発症に食道マイクロバイオームが関与している可能性が示唆されている。さらに、放射線療法や化学療法に対する反応が異なる患者において、異なるマイクロバイオーム組成が観察されており、食道マイクロバイオームが治療成績の調節に関与していることが示唆されている。本総説では、健常人およびECやその他の食道疾患患者の食道マイクロバイオームに関する先行研究を、ECの病態や予後に関連する微生物群集の同定に焦点をあてて検討した。ECにおけるマイクロバイオームの役割を理解することは、早期発見や治療戦略の最適化に役立ち、最終的には患者の予後改善につながると考えられる。

キーワード
食道がんマイクロバイオメディスバイオバイオミクロ環境発がん
はじめに
食道がん（EC）は、世界で7番目に多いがんであり、がんに関連した死亡原因の第6位である1。食道扁平上皮がん（ESCC）と食道腺がん（EAC）はECの2つの主要なサブタイプであるが、ESCCとEACは地理的パターン、時間的傾向、危険因子に関して大きく異なっている2,3。ESCCは、中国北部の太杭山脈から中央アジア、イラン、アフリカ東部および南部に広がる中央アジアとアフリカの東寄り回廊で流行している2。一方、EACはヨーロッパの先進国で多くみられる3。

ECの症状は疾患の進行と相関している。初期には無症状か嚥下障害を訴えるが、進行すると進行性の嚥下障害、持続的な後胸部痛や背部痛、著明な悪液質を示す。早期病変では、癌組織の除去に内視鏡治療が日常的に用いられる。化学療法と放射線療法は通常、局所進行病変に対して外科的切除の前または後に行われ4、一方、転移性病変に対する治療法としては、化学療法、放射線療法、標的療法、免疫療法、またはこれらの併用療法があり、症状の管理と病勢の進行を遅らせることができる。周術期におけるネオアジュバント放射線療法と化学療法の使用は、進行病変を有する患者、特にESCC患者の生存期間中央値を効果的に延長することができる。ネオアジュバント放射線療法と化学療法後の外科的切除は、局所進行ESCCの標準治療となっている5。

いくつかの因子がECのリスク上昇と関連している（表1）。ESCCの罹患率は一般的に男性で高く、一方、女性はEACを発症しやすいかもしれない；しかしながら、この違いの根底にある正確な機序は不明である6。喫煙者は非喫煙者に比べてECのリスクが5倍高い7。アルコール摂取はESCCとEACの有意な危険因子ではないようである2。肥満、特に中心性肥満は腹腔内圧および胃内圧を上昇させ、胃食道逆流を促進し、EACの発症を促進する可能性がある10。発展途上国や野菜や果物の入手が困難な地域に住む人は、食道の炎症やがんに罹患しやすい2。先進国では教育、身体活動、所得が低い人ほど食道癌のリスクが高いが、発展途上国でも同様の傾向がみられる9,11。最近では、ECの発症に関与すると考えられる食道微生物叢の変化が研究されている。

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表1
食道がんの既知の危険因子

培養に依存しないハイスループットDNAシークエンシング技術は、高度な計算ツールと相まって、複雑なヒトマイクロバイオームの包括的解析を可能にしている11。数兆個の微生物からなる腸内細菌叢が、消化管腫瘍の発生を促進したり、抗腫瘍免疫応答を抑制したりする上で重要な影響を及ぼすことはよく知られている12。食道マイクロバイオーム研究のハードルの一つは、食道上皮からサンプルを採取することであるが、この方法は侵襲的であり、合併症を引き起こす可能性がある13。ここでは、健常食道組織と悪性食道組織に存在する微生物叢に関する現在の知見と、食道に関連するその他の疾患に関する知見について包括的に概説する。

食道マイクロバイオームに影響を与える因子
食道は口腔と胃をつなぐ重要な管として機能しており、食道の微小環境はダイナミックに変動している14。食道内の微生物群集の構成は、食習慣など様々な要因の影響を受ける。脂肪分の多い加工食品を多く摂取する都市部では、バクテロイデス属の濃度が高く、ファーミキューテス属の濃度は低い。食物繊維を多く含むバランスのとれた食事を摂っている農村部では、多糖類や食物繊維の分解を助けるプレボテラ属、トレポネーマ属、サクシノバクテリウム属が増加している。都会的な食生活を長く続けていると、慢性的な食道の炎症とディスバイオシスにつながり、食道疾患の進行につながる可能性がある15。

バレット食道（BE）の重大な危険因子である胃食道逆流症（GERD）は、胃酸を主成分とする逆流物により、心窩部や食道の微小生態系を変化させ、酸性環境を作り出す14。薬剤が食道微生物叢に与える影響は過小評価されるべきではない。プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、使用後にStreptococcus菌の顕著な増加とグラム陰性菌の減少を引き起こし、食道下部の炎症と潰瘍形成を抑制することが示されている16。オメプラゾールと抗生物質の併用はマウスモデルの下部食道における細菌叢を有意に減少させ、特異的な細菌のコロニー形成が見られなくなる17。この所見は、抗生物質がHelicobacter pyloriやその他の細菌を標的にするか、あるいは一部の細菌集団にとって好ましくないように微小環境を変化させるためと考えられる。食道の微生物構成に影響を与えるその他の因子としては、肥満、自己免疫疾患、外科的介入などがある18。

健康な食道の細菌群集
食道は咽頭と胃をつなぐ筋肉質の管であり、食物や液体を運ぶ管として機能している。食道は上部、中部、下部の3つのセグメントに分けられる。食道の内壁は層状扁平上皮で構成されている。食道の微生物組成を調べ、その生物学的機能を解明することは、そのユニークな解剖学的構造のために困難である。従来の培養に基づいた研究では、食道には常在微生物が存在せず、嚥下や胃食道逆流によって獲得された一過性の細菌がわずかに存在するのみであることが示唆されている19。

2004年、Peiら20は16S rDNAシーケンスを用いて、食道遠位部における6門（ファーミキューテス、バクテロイデーテス、放線菌、プロテオバクテリア、フソバクテリア、TM7）から95の細菌種を同定した（図1）。2009年、Yangら21は健常人12名の食道遠位部微生物叢を調査し、2つのサブタイプに分類した。タイプIの微生物叢は主にグラム陽性菌、特にStreptococcusが主体であり、一般的に食道に分布している21。II型細菌叢は主にグラム陰性菌で、疾患食道に存在する。Streptococcus属は、Prevotella属やLactobacillus属など他の属とともに正常食道微生物叢の支配的な分類群のひとつであり、Peptostreptococcus属、Neisseria属、Actinobacillus属はそれほど多くなく、報告されることもまれである22。2013年、Norderら23は健常人の下部食道、上部食道、口腔粘膜の細菌叢を比較し、これらの部位の微生物叢の組成はほぼ同等であると報告している。Wangらによる総説24によると、食道微生物叢は隣接する区画の影響を受ける可能性があることが他の研究で示されている。1日あたり約1個の細菌細胞が口から胃に流れていると推定されており25、微生物組成は口、咽頭、食道、腸の間で重複している14,23。具体的には、Streptococcus、Neisseria、Prevotella、Actinomyces、Welchellaが口腔と食道で最も豊富な菌種である26。健康な食道における微生物叢を調べた研究をTable 2にまとめた。

図1
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図1
食道癌における微生物叢の変化。食道遠位部の微生物叢は胃からの酸の逆流によって影響を受ける。酸の逆流は炎症と粘膜損傷を引き起こし、その結果、遠位食道の微生物叢が変化する。この過程で、食道の柱状上皮が本来の扁平上皮に取って代わり、BEやEACへと進行する。食道上部の微生物叢は口腔内常在菌叢の影響を受け、P. gingivalisはESCCの発生を促進する。BE、バレット食道；EAC、食道腺癌；EC、食道癌；ESCC、食道扁平上皮癌。

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表2
健常人の食道微生物叢に関する研究

BEおよびEACにおける食道微生物の変化
酸の逆流によって誘発される炎症と粘膜の損傷はGERDを引き起こし、その後本来の食道扁平上皮がBE27に進行する可能性のある柱状上皮に置き換わる可能性がある（図1）。いくつかの研究により、BE患者ではCampylobacterが豊富であることが確認されているが、健常人では確認されていない16,21,28。逆に、Siphonobacter、Balneola、Nitrosopumilus、Planctomyces は、BE 患者29 よりも健常人に多いことが示されている。Yangら21は、BEは主に食道内のグラム陰性嫌気性細菌の増加と関連していることを示した。グラム陰性菌の表面にリポ多糖（LPS）が存在すると、NF-κB経路が活性化され、IL-8の発現が上昇する。これらの研究を総合すると、BEによって誘発された食道のマイクロバイオームの変化がEACの発症に寄与している可能性が示唆される。

この仮説に関するさまざまな研究から、一貫した結論は得られていない。病期の異なるBE患者とEAC患者を対象とした研究では、α多様性に有意差は認められなかった13。Sniderら17は、高悪性度上皮内新生物および腺癌では、非癌性食道組織と比較してα多様性が顕著に減少することを報告している。さらに、BEからEACへの進行過程においても、ファーミキューテスの減少とプロテオバクテリの増加が示された17（図1）。Sniderら17もBE患者の口腔内細菌叢の変化を検討し、Streptococcus属、Veillonella属、Enterobacteriaceaeの増加、Neisseria属、Lautropia属、Corynebacteriumの減少など、分類学的に明確な違いを明らかにした。特に、Lautropia、Streptococcus、Bacteroidesの組み合わせは、感度96.9％、特異度88.2％と、BE患者の同定において高い精度を示している30。したがって、微生物叢の変化は、BE患者の診断や病勢進行のモニタリングに有用なツールとなる可能性がある。

EACにおける微生物変化
BEとEACの微生物学的相違
BEは、BEでない人に比べてEAC発症リスクを最大30倍まで有意に増加させる31。多くの研究により、健常人、BE患者、EAC患者の間で微生物組成に顕著な違いがあることが示されている。EAC患者とBE患者の食道微生物叢を比較したところ、EAC患者では多様性が減少しており、VeillonellaとStreptococcus granulosaの存在量が減少している一方、乳酸桿菌が局所の微小環境に影響を及ぼす優勢な細菌叢として浮上している13（図1）。注目すべきは、新鮮凍結組織／内視鏡ブラッシングで採取したサンプルとサイトスポンジで採取したサンプルの間に有意差が認められなかったことで、サイトスポンジは食道微生物叢を採取する代替法として有用であることが示された13。

乳酸菌は一般的に胃内常在菌叢の一部と考えられている。BEは胃心窩部に由来し、この部位の慢性炎症によって乳酸菌はより酸性環境にさらされる32。乳酸菌はこの低pH環境に適応することで増殖し、炭水化物発酵によって乳酸を産生する。このプロセスは環境をさらに酸性化するため、他の微生物の増殖が抑制され、乳酸菌が優勢な細菌叢として確立される33。グラム陰性菌と腸内細菌の相対的な存在量は同時に増加し、病状が悪化するにつれて徐々に増加する17,29。逆に、シフォノバクター（Siphonobacter）、藻類、ニトロバクター（Nitrobacter）、プランキア（Planckia）などいくつかの細菌種は、EAC29患者では有意に減少している（図1）。これらの所見はYangらによる先行研究21を支持するものであり、病変食道ではI型微生物に比べてII型微生物の割合が高いことが明らかになった。これらの研究を表3にまとめた。

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表3
様々な食道疾患における食道微生物叢に関する研究

EAC発症におけるピロリ菌の役割
ピロリ菌は胃炎、胃潰瘍、萎縮、腺癌など様々な胃疾患の進行に密接に関連する発癌因子として確立されている37。ピロリ菌は主に胃粘膜に定着するが、ピロリ菌の存在は下部食道の微生物組成に影響を与える。Tianら38は、ピロリ菌は食道では複製しないが、食道微生物叢の多様性に影響を与える能力を持つことを示した。さらに、ピロリ菌に感染している人のEAC発症率は、感染していない人に比べて低いことがいくつかの研究で報告されている39-41（図1）。この疫学的証拠は、H. pylori感染がEAC発症に対する防御因子である可能性を示唆している。

ピロリ菌感染とEACの間のこの逆相関の根底にある正確なメカニズムは依然として不明であるが、研究者らはこの現象について様々な説明を提唱している。第一に、ピロリ菌は、細胞毒素関連遺伝子A、空胞化細胞毒素（VAC）、アドヘシンなどの慢性炎症や癌の原因となる因子の影響を打ち消している可能性がある37。さらに、ピロリ菌はFasカスパーゼを介してがん細胞のアポトーシスを刺激し、宿主を保護することが観察されている42。第三に、ピロリ菌の存在は血清グレリン濃度と関連している。ピロリ菌を除菌すると血清グレリン濃度が上昇し、肥満や胃排出に影響を及ぼす可能性があり、BEやEACのリスクを高める41。さらに、この逆相関をピロリ菌が誘発する萎縮性胃炎と関連付ける研究もあり、胃酸分泌を低下させ、EACのリスクを低下させる可能性があるが、この見解はまだ議論の余地がある43。

ESCCにおける微生物変化
腫瘍組織と非腫瘍組織の違い
Shao et al.34は、16S rDNAシークエンシングの結果、ESCC組織では非腫瘍組織と比較して微生物の多様性が減少しており、Fusobacteriumの存在量が有意に増加し、Streptococcusの存在量が減少していることを報告している（図1）。2020年、Liら35.は、82人の健常人、60人の低悪性度異形成（LGD）患者、64人の高悪性度異形成（HGD）患者、70人のESCC患者から一対の唾液とブラシ検体を採取し、ESCCの異なるステージにおける微生物叢を調べた。Liら35.は、ESCCの進行に伴い、連鎖球菌の存在量が有意に減少し、ナイセリアとポルフィロモナスの存在量が増加することを明らかにした。特に、Streptococcus属とNeisseria属は、妥当な特異性と感度をもって、他の属よりも疾患の発症を予測することができた35。Jiangら36が2021年に行った別の研究では、食道切除術を受けた68人（コントロール、n=21；食道炎、n=15；ESCC、n=32）を対象とし、対照的な結果が報告された。Jiangら36はESCC組織において、Streptococcus属は増加したが、Faecalibacterium、Bacteroides、Curvibacter、Blautiaは減少したと報告している（図1）。これらの相違は、食習慣の違い、地理的位置の違い、それぞれの研究に含まれた患者数のばらつきに起因している可能性がある。とはいえ、これらの研究はすべて、食道内の微生物平衡の変化がESCC患者に広くみられることを示している。

その後の研究で、微生物集団の減少が微生物ジストロフィーの指標となり、ECと健常食道との鑑別性を高めることが示された44。ESCCにおける微生物組成の機能解析から、硝酸塩および亜硝酸塩還元酵素の活性が低下していることが明らかになったが、これらの酵素は反応性の硝酸塩および亜硝酸塩の産生を介して発癌に深く関係している45。これらの知見は、微生物異常がESCCの発症に関与している可能性を示唆しているが、関与する特定の微生物叢を確認し、その根底にあるメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。

ESCC発症におけるポルフィロモナス・ジンジバリスの影響
2016年、Gaoら46はESCC病変における抗原、DNA、歯周病原体の存在を調査し、P. gingivalisの存在はESCCでは傍癌組織よりも多い（61％対12％）が、食道上皮では存在しないことを示した46（図1）。さらに、P. gingivalisの多さはESCCの病期によって異なり、分化度の低い患者、リンパ節転移の強い患者、病期が進行した患者、生存周期の短い患者ではより高いレベルが観察された。これらの所見は、P. gingivalisがESCCの新しい予後指標となる可能性を示唆した。Petersら47は、25組のESCC患者と健常対照者の口腔内細菌を測定した。その結果、ESCCの腫瘍組織では、ペアになった健常対照者と比べてP. gingivalisの有病率が高いことが明らかになった47。さらに、P. gingivalisに対するIgG抗体およびIgA抗体の高値が、ESCC患者で健常対照群と比較して検出された。特に、抗体レベルの高い患者は低い患者よりも予後が良好であった。これらの所見から、P. gingivalisがESCCの病因と進行に関与している可能性が示唆された48。

Chenらによる最近の研究49では、P. gingivalis感染と患者の臨床病理学的特徴との関連性を検討するために、免疫組織化学を用いて156人のESCC患者の食道におけるP. gingivalisの存在を測定した。Chenら49は、ESCC患者の57%でP. gingivalisを検出し、感染はIL-6産生を促進することで上皮間葉転換を誘導し、骨髄由来抑制細胞を引き寄せることでECの発生に寄与していた。P. gingivalisがEC上皮細胞とさまざまな形で相互作用することは注目に値する。例えば、P. gingivalisはヌクレオシド二リン酸キナーゼを分泌して発がんを促進し50、Jak1/Akt/Stat3シグナル51の活性化、Bcl-2の増強、シトクロムc52の遊離阻止といった異なる経路を通じて上皮細胞のアポトーシスを阻害する（図1）。したがって、P. gingivalisをESCC49のP. gingivalis感染患者を予防および／または治療する有望な標的として考えることは妥当である。

微生物叢とESCCの予後との関連
Liuら53は、予後予測に有用な微生物マーカーを同定する目的で、異なる病理病期のESCC患者における食道微生物叢の存在を調査した。その結果、リンパ節転移のある患者（N+）とリンパ節転移のない患者（N-）とでは、細菌の系統や属の数に有意な差があることが明らかになった。特に、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属、プレウロタス（Pleurotus）属、スピロヘータ（Spirochetes）属はN+患者において存在量が高く、一方、プロテオバクテリア（Proteobacteria）属はN+患者においてN-患者に比べ存在量が低かった（図1）。属レベルでは、Prevotella属とTreponema属はN+群でより豊富であり、Streptococcus属はT1-2腫瘍と比較してT3-4腫瘍患者でより高い豊富さを示した。他の属の存在量に有意差は認められなかった。さらに、Streptococcus属とPrevotella属の合計の存在量が生存率の低下と関連していることが解析から示され、これらの属がESCC53の独立した予後指標となる可能性が示唆された。

歯周病はECの重要な危険因子として認識されてきた。近年、ECの発症に口腔内細菌叢が関与している可能性に注目が集まっている。特に、Fusobacterium nucleatumは歯周病や大腸がん54によく関連する病原体であり、広く研究されている（図1）。Yamamuraら55は、主に進行期のESCC切除標本の23％（74/325）からPCR法を用いてF. nucleatum DNAを検出した。F. nucleatumの存在は、性別、年齢、喫煙、飲酒、術前治療などの他の因子とは無関係であった56。さらに、再発症例ではF. nucleatumの濃度が高く、これらの患者はF. nucleatum陰性の患者と比較して生存率が低かった55。その後、放射線療法と化学療法後のESCC患者に焦点を当てた研究が行われ、F. nucleatumが高濃度の患者では、F. nucleatumが低濃度の患者と比較して、化学療法に対する副作用が多く、再発率が高く、生存期間が短いことが明らかになり、化学療法抵抗性への寄与の可能性が示唆された57。これらの所見は総体的に、F. nucleatumがESCCの予後因子として有望であるという考えを支持するものである。

ヒトパピローマウイルス（HPV）感染がESCCに及ぼす影響
HPV感染は口腔咽頭扁平上皮がんと密接な関係がある58。中咽頭と食道の扁平上皮細胞間でヒト白血球抗原の発現が類似していることを考慮すると、HPVがESCCの発症に関与している可能性を示唆することは妥当である。中国の陝西省で行われた症例対照研究では、血液中のHPV抗原を検出することを目的とし、ESCC患者では健常対照と比較して血清反応性が有意に高いことが明らかにされた59；しかし、このテーマに関するその後の研究では、相反する結果が得られている。特に、2006年のKamangarら39の研究では、中国人ESCC患者の血清検体の15％未満にHPV抗体が検出され、HPVとESCCとの間に決定的な相関関係は認められなかった。同様に、HPVとESCCの潜在的関連を調査したHalecら60の2016年の研究では、有意な関連は認められなかった。これらの研究では、ESCC組織におけるHPV感染を検出するために異なる方法を用いており、一貫してがん組織におけるウイルス負荷量が低いことが観察された。さらに、HPV DNA、mRNAの存在、それに続くp16のアップレギュレーションは一貫して観察されなかった。これらの所見から、HPV感染とESCCの発生率との関連は弱いようである。

これとは対照的に、Sitasら61は、ESCC患者1561人と対照2502人の血清を一元的に分析する多重血清学的手法を用いた。Sitasら61は、ESCCがHPV16およびHPV6のE6とのみ関連し、他の型のHPVとは関連しないことを見出した。同様に、Zhangら62の研究では、喫煙者、飲酒者、HPV感染者のみがESCCを発症する可能性が高いと結論している。この所見から、HPV感染のみがESCCの独立した危険因子ではなく、他の因子との相乗効果を持つ可能性が示唆された。HPV感染とESCCとの関連を支持する疫学的および病因論的エビデンスは、現在のところまだ結論が出ておらず、この話題は引き続き議論の対象となっている。

ディスバイオーシスは免疫反応を阻害してECの発生を促進する。
食道微生物叢の組成や存在量の変化は、様々な方法でECの発症を促進する可能性がある。例えば、スタフィロコッカスやラクトバチルスなどの乳酸産生菌はEAC組織での存在量が増加しており、がん細胞が取り込む高負荷のグルコースを乳酸に変換し、悪性細胞の生存と増殖を支持している63（図2）。現在、食道内細菌叢がECの発生に寄与する正確なメカニズムの解明に向けた広範な研究が行われているが、慢性炎症と免疫応答の低下がこの悪性化に適した微小環境を形成しているというのが有力な見解である。食道微生物叢と免疫細胞間のクロストークの破綻が、ECの発症に関与することが知られているいくつかのシグナル伝達経路に関与している。

図2
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図2
食道微生物叢と免疫細胞の相互作用によるEC発症の促進に関する図。食道微生物叢の組成と存在量の変化は、様々な方法でECの発症を促進する。特に、EC組織におけるブドウ球菌や乳酸桿菌などの乳酸産生菌の増加は、グルコースを乳酸に変換することで腫瘍の生存と増殖をサポートする。食道微小環境における慢性炎症と免疫応答の低下は、悪性化を助長する環境を作り出す。Fusobacterium nucleatumによるWnt/β-カテニン経路の調節異常は、ケモカインの産生を上昇させ、疾患の進行と治療抵抗性に寄与している。変化した食道微生物叢は、複数のTLR（TLR1、2、6）およびNLRP3（インフラマソームの構成要素）を活性化し、局所微小環境の恒常性を乱し、悪性細胞の挙動を促進する。

Wnt/β-カテニン経路の異常な活性化は、EC64の発癌と治療抵抗性に関与している。Fusobacterium nucleatumは、FadA接着の産生と炎症反応の調節を通じてβ-カテニン経路を活性化できる細菌であり、EC55患者の約23％に存在することが報告されている。これらの患者の腫瘍組織ではケモカインの産生が亢進しており、より侵攻的な疾患経過と生存率の低下に寄与している55。さらに、食道微生物叢の変化は様々なアプローチによって複数のToll様受容体（TLR）の活性化を促進することが示されている。TLR4の活性化はNF-κB活性とシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現を増加させた。前者はIL-6、IL-8、TNFなどのケモカインの分泌を促進し、後者は増殖、血管新生、浸潤性、アポトーシスの低下など、様々な悪性細胞の表現型に関連することが知られている65。TLR1、2、6は炎症反応を誘導し、そのアップレギュレーションはEAC組織で報告されている。特筆すべきは、TLR1、2、6のネットワークが、異種微生物成分の同定にも関与していることである66。第三に、グラム陰性菌は誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）を刺激し、その発現は正常食道と比較してEAC組織で増加していることが示されている67。炎症マソームの構成要素であるNod様受容体タンパク質3（NLRP3）の枯渇は、異常な殺菌活性を引き起こす。逆に、NLRP3が活性化すると、炎症反応を中和するIL-1βの分泌が促進され、Tregが恒常性を維持できるようになる68（図2）。これらの研究を総合すると、Sharma et al.が総説しているように、食道内細菌異常症と異常な免疫反応との間には密接な関係があり、最終的にECの悪性化につながることが示唆される69。

まとめと展望
食道微生物学は比較的未解明な分野であり、ECとマイクロバイオームとの因果関係は不明である。しかしながら、本稿でレビューした研究から、正常食道の微生物組成に関する知見が得られ、またEC患者における微生物組成の変化が明らかになった。新たな技術の進歩と革新的なツールにより、ECの病因に微生物叢が複雑に関与していることについての理解が進んでいることは間違いない。サイトスポンジは、微生物叢サンプリングのための低侵襲的な方法として、より多くの微生物DNAを採取し、生検やブラシサンプルに匹敵する微生物プロファイルを捕捉することで優れた性能を示したが、同時に口腔や胃由来の分類群の濃縮を示した13。さらに、オルガノイドは食道上皮の動的特性を忠実に再現し、食道のホメオスタシスと疾患をモデル化するための貴重なex vivoツールとして登場した。オルガノイドは正常な上皮の再生、分化、増殖をうまく再現しており、様々な病原性刺激に対する疾患特異的変化を研究するのに適している70。3Dオルガノイドと腸内細菌叢の共培養モデルによって、微生物と上皮の相互作用の結果を忠実に特徴づけることが可能になった71。3Dオルガノイドモデルが、マイクロバイオームと食道組織の共培養における宿主と病原体の相互作用を調べるための理想的なプラットフォームであることは明らかである。加えて、食道癌における標的治療法の導入が進むにつれて、これらの治療に対する患者の反応を調節するのに食道微生物叢が関与している可能性を示唆するエビデンスが蓄積されつつあり72,73、この分野における研究の重要な焦点となっている。

食道マイクロバイオームとECの関連性については、薬物、免疫反応、食習慣、年齢など、食道微生物群集の変化に影響を与えうる様々な要因を考慮している。さらに、EC、特にESCCの危険因子と疑われる口腔マイクロバイオームについても調査した。しかしながら、これらの知見には食い違いがあり、この疾患の病因、病態、免疫学に関する理解には大きな隔たりがある。したがって、病変の進行や治療介入に伴うマイクロバイオームの縦断的変化をモニターするためには、大規模な前向きコホート研究が不可欠である。現在の食道細菌叢のサンプリング方法は多様化しており、サイトスポンジのような非内視鏡的細胞サンプリング装置の使用は、食道細菌叢のさらなる探索を促進する非侵襲的で簡便なサンプリング方法を提供する。

利益相反声明
利益相反の可能性はない。

著者の貢献
解析の構想および設計： Jun Li、Hongle Li。

データ収集：データ収集：Yi Li.

データまたは解析ツールの提供： Xia Xue、Yi Li、Bing Wei。

解析の実施： Yi Li、Jun Li。

論文執筆： Yi Li、Jun Li。

脚注
これらの著者は等しく本研究に貢献した。

2023年5月19日受領。
2023年9月6日受理。
著作権：© 2023, Cancer Biology & Medicine
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
本論文は、Creative Commons Attribution License (CC BY) 4.0の条件の下で配布されたオープンアクセス論文であり、原著者および出典のクレジットを条件として、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製が許可されている。

参考文献
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