IgA 腎症の 1 型糖尿病の遺伝的責任を評価するためのメンデルランダム化試験

哉百名


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ORIGINAL RESEARCHの記事
Front. Endocrinol., 14 December 2022
Sec.クリニカルダイアベッツ
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1000627
IgA 腎症の 1 型糖尿病の遺伝的責任を評価するためのメンデルランダム化試験
Peizhi Deng1†，Zhixin Li1,2†，Bin Yi3*，Yiping Leng4*
1中国湖南省長沙市中央南大学第三湘雅病院臨床研究センター
2中南大学湘雅医学院、中国湖南省長沙市
3中国湖南省長沙市中央南大学第三湘雅病院腎臓内科
4中国湖南大学衡陽医学院第一相臨床試験研究センター長沙中央病院（中国湖南省長沙市
背景 免疫グロブリンA腎症（IgAN）の有病率は、1型糖尿病（T1DM）患者において一般集団より高いようである。しかし、T1DMとIgANの間に因果関係があるかどうかはまだ不明である。

方法 本研究では、標準的な2標本のメンデルランダム化（MR）分析を行い、4つのMR手法による因果関係の推定を評価し、逆分散加重（IVW）法を主要手法として選択した。さらに、IgANに対するT1DMの独立した因果関係を検証するために、多変量MR（MVMR）解析が行われた。感度分析では、複数の補完的なMR法を用いて、相関の強さを評価し、潜在的なプリオトロピーを同定した。

結果 MR解析では、T1DMの81の一塩基多型（SNPs）を利用した。T1DMとIgANのリスク上昇との間に有意な因果関係があることを支持する証拠が得られた［オッズ比（OR）：1.39、95％信頼区間（CI）：IVWで1.10-1.74、p＜0.05］。トリグリセリド（TG）、空腹時インスリン（FI）、空腹時血糖（FBG）、β細胞機能恒常性モデル評価（HOMA-B）およびインスリン抵抗性（HOMA-IR）、糖化ヘモグロビン（HbA1c）で調整した後も関連は存在しました。MVMR解析では、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c、OR：0.97、95％CI：0.90-1.05、p＞0.05）を考慮すると、IgANに対するT1DMの効果は消失することが示された。

結論 このMR研究は、T1DMがIgAN発症の危険因子であり、それはLDL-cによって駆動されている可能性があるというエビデンスを提供するものである。IgANを予防するために、T1DM患者においてLDL-cを標的とした脂質低下戦略を強化することが必要である。

はじめに
1型糖尿病（T1DM）は、自己免疫性糖尿病としても知られ、不可逆的な膵島β細胞の破壊が特徴である。先行研究によると、T1DMは糖尿病性腎症（DN）の主要な要因であり、さらに腎臓の併存疾患を発症するリスクも高いとされています。ここ数年、非糖尿病性腎症（NDRD）の正確かつ早期診断が臨床の場で広く関心を呼んでいます（1）。免疫グロブリンA腎症（IgAN）は、原発性糸球体腎炎の最も一般的なタイプであることに加え、特に若年成人においてNDRDの主要な形態とみなされ、慢性腎臓病（CKD）および腎不全の世界的負担に関与しています（2-4）。また、IgANの有病率は現在も増加していますが、その分布は地理的に大きく異なっています(5)。IgANは、ヨーロッパ諸国、特にフランス（原発性糸球体疾患（PGD）52.7%）、ドイツ（50.7%）、イギリス（39.0%）、チェコ（37.4%）で大きな有病率を示しています（6-10）。したがって、IgANの病態とその危険因子に関する知見は、特に有病率の高い地域において、NDRDの予防と治療のための重要かつ独自の概念を提供する可能性がある。

我々の知る限り、過去の疫学研究において、T1DMとIgANの間に基礎的な相関があることが既に裏付けられている。DM患者4,876人を含む48の研究のメタ分析では、IgAN（3％-59％）が糖尿病患者に最も多く見られるNDRDの1つであることが示されています（11）。しかし、これらの研究に登録された参加者は、ベースライン時にT1DMまたはT2DMを有していた。T1DMとIgANの間に直接的な因果関係があるかどうかは、まだ謎のままである。さらに、既存の少人数の単施設研究のほとんどは、潜在的な共存する交絡因子の評価に限界があり、T1DMとIgANの正確な関連についてさらなる調査が必要である。

メンデルランダム法では、一塩基多型（SNP）をロバストな道具変数（IV）として用い、修正可能な曝露と疾病結果との因果関係をよく評価することができます（12, 13）。このデザインは、遺伝的道具が受胎時に固定されているため、交絡や逆因果バイアスの影響を受けにくい。ここでは、2標本のMR解析を用いて、T1DMとIgANが主に関連している可能性を推定した。

材料と方法
研究デザイン
我々は、従来の2標本MRデザインを使って、T1DMとIgANの関連を評価する研究を行った。図1は、今回の調査に用いられているデザインの概要である。まず、T1DMのメタアナリシスから利用可能な遺伝的IVを抽出した。次に、IgANの大規模ゲノムワイド関連研究（GWAS）から、すべてのSNPからなるサマリーデータを収集した。因果関係を評価するために、一変量二標本MRと様々な感度分析を行った。さらに、交絡変数をコントロールする多変量MR（MVMR）解析も行った。なお、STROBE-MR（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology-Mendelian Randomization）チェックリストを補足表S1に示す。

図1
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図1 本試験におけるメンデルランダム化の枠組みを示す図。IgAN、免疫グロブリンA腎症；IVW、逆分散重み付け；MR、メンデルランダム化；PRESSO、Pleiotropy RESidual Sum and Outlier；SNP、一塩基多型；T1DM、1型糖尿病。

1型糖尿病のデータソース
T1DMのIVはすべて最新かつ最大のGWASのデータを用いており、9つのコホートからヨーロッパ系のT1DM患者18,942人と対照者501,638人が登録されている(14)。Taliunら(15)は、均一な品質管理を行った後、TOPMed参照パネルに遺伝子型をインプットし、T1DMとの関連性を検証している。メタアナリシスにより、彼らは61,947,369の変異体の関連結果を統合し、既知の59座位のうち48座位と未報告の33座位を含むゲノムワイドな有意性［p＜5×10-8、連鎖不平衡（LD）；r2＜0.001、LD距離＞10,000kb］に達した81SNPsを同定している。合計81のSNPsがT1DMの分散の0.04を説明した。F-statistic>10は、選択されたIVとT1DMの間に有意な関連があることを示す(16)。非ヨーロッパ人については、1,219人の東アジアの祖先の症例と132,032人の対照からなるGWASからT1DMの要約統計が得られた(17)。IVとして利用した合計16のSNPは、T1DMと強く関連していること（p < 5 × 10-8）。SNPは独立性を確保するためにclumping法を用いてフィルタリングされた(18)。マイナーアレル頻度（MAF）が0.42未満の回文状SNPは除外された。

IgA腎症のデータソース
Medical Research Council (MRC)/Kidney Research UK National DNA Bank for Glomerulonephritisは、5つの一般的な糸球体疾患におけるコレクションを確立し、そのうちの1つがIgANである。すべてのIgAN患者について、腎生検の病理組織報告書とIgANの臨床記録を直接確認し、診断を確定した。肝臓疾患またはHenoch-Schönlein紫斑病が認められる患者は除外した。約5,957人のヨーロッパ人を対象としたGWASメタ解析により、MRC/Kidney Research UK National DNA Bankからの977人の症例と1958 British Birth CohortおよびUK National Blood Serviceからの4,980人の対照者を含むIgANとの遺伝子関連に関する要約レベルの情報が得られた(19)。我々の知る限り、曝露データと転帰データの最大サンプル重複率は1％未満である。IgANの要約データは、71人の東アジア祖先の患者と175,288人の対照者を含むGWASから、非ヨーロッパ人について取得された（17）。データはすべて、一般に公開された既報の研究から取得されたものである。そのため、倫理的な承認や患者の同意は必要なかった。

統計解析
MRの2標本解析
従来のMR解析には、3つの重要な前提条件があります。理想的なIVは以下を満たすものでなければならない。1）T1DMと真に関連すること（本研究では、p＜5×10-8の遺伝的関連と定義）、2）T1DM-IgANの関連性の交絡因子と関連しないこと、3）T1DMを通じてIgANとのみ関連すること（20）である。

T1DMとIgANの因果関係を評価するために、2標本MR解析では、逆分散重点法（IVW）、MR-Egger、加重中央値、最尤法の4種類の方法が用いられた。その中で、IVWは因果関係の推定に最も正確な方法であるため、本研究では主要な統計手法として使用した(21)。MR-Eggerは非定型的な遺伝的要因の影響を大きく受けやすく、その結果、正確な推定ができない可能性がある。しかし、MR-Egger検定は、選択したIVがすべて無効であっても、偏りのない推定値を提供することができる(22)。加重中央値推定量では、IVからの情報の50%までが非機能的であっても、一貫した因果関係の推定値を提供することができた。IVが弱い場合、IVWは推定値の真の分散を無視するが、最尤法は正確に評価された信頼区間（CI）を提供する(23)。結果はオッズ比（OR）とその95％CIとして示された。MR解析の統計的検出力は、mRndツール（http://cnsgenomics.com/shiny/mRnd/）を用いて計算した（24）。検出力の計算結果は、補足表S2に示した。さらに、IgANとT1DMの因果関係を、上記のヨーロッパおよび東アジアの集団のデータを採用し、逆MR解析を用いて評価した(17, 19)。より包括的な結果を得るために、GWASのp値カットオフが5×10-6より低いSNPをIVとして選択した。

感度一変量MR解析
一次IVWとMR-Eggerを用いてコクランのQ検定を生成し、モデル化の仮定に違反している可能性を表す異質性をチェックした（25）。本研究では、MR-Egger回帰切片の検討を用いて、曝露と転帰の間の潜在的なpleiotropyを推定した(26)。p値＜0.05は、pleiotropyの存在を表していた。異質性や水平的なpleiotropyが注目されると、MR-Pleiotropy RESidual Sum and Outlier（MR-PRESSO）を用いて外れ値のSNPsを除去した（24）。さらに、単一のSNPがMR推定値に有意な独立した影響を与えるかどうかを判断するために、「leave-one-out」検定を実施した。自己免疫疾患はHLAに共通の遺伝子座を有しており、多面的バイアスにつながる可能性がある（27）。したがって、HLA複合体からSNPを除外し、MR解析を繰り返した。

多変量2標本MR解析
これまでの臨床研究で、糖脂質代謝形質がT1DMおよびIgANとある程度の相関を示すことが示されている(28-33)。これらの交絡因子に関するGWASの要約データを加え、これらの代謝形質の影響を考慮しながらT1DMの直接的な影響を評価するためにMVMRを選択した。本研究で利用した全てのサマリーデータは公開されており、その詳細な情報は表1に示されている。

表1
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表1 各交絡因子について利用したゲノムワイド関連研究の説明。

すべての解析は、R（バージョン4.2.0）のパッケージ「TwoSampleMR」（34）、「MR-PRESSO」（24）、「MVMR」（35）を用いて実施した。表示されたpはすべて両側で、統計的有意性は5％水準とした。

結果
SNPと解析対象者の特徴
表2は、曝露と結果に関するGWASデータに含まれる集団の特徴を示したものである。一次解析では、合計81のSNPがT1DMのIVとして選択された。F-statisticは43から249まであり、T1DMに対する強い機器強度を反映している。MR解析で同定されたSNPの概要は、補足表S3に示した。

表2
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表2 1型糖尿病とIgA腎症の特徴。

1型糖尿病とIgA腎症の関連性
一変量および多変量MR解析
主な一変量解析では、曝露と結果の間に有意な因果関係が確認され（4つのMR手法でp＜0.05）、それはT1DMとIgANリスク増加の因果関係を指していた（OR：IVWで1.39、95％CI：1.10-1.74、 OR：加重平均で1.53、95％CI：1.10-2.12、最尤度で1.39-1.71）(表3)...。同様に、T1DMは、MVMR解析において、統計的な力を持ってIgANリスクの上昇と関連していた[すなわち、。OR：1.37、95％CI：1.08-1.74、トリグリセリド（TG）で調整；OR：1.38、95％CI：1.13-1.71、空腹時インスリン（FI）で調整；OR：1.42、95％CI：1.14-1.77、空腹時血糖値（FBG）で調整；OR：1.42、95％CI：1.15-1. 76、β細胞機能の恒常性モデル評価（HOMA-B）で調整；OR：1.39、95％CI：1.12-1.72、インスリン抵抗性のHOMA（HOMA-IR）で調整；OR：1.39、95％CI：1.12-1.73、グリコヘモグロビン（HbA1c）で調整］であった（表3）。しかし、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c; OR: 0.97, 95% CI: 0.90-1.05）には同様の傾向は見られなかった。東アジアの参加者では、MR法は遺伝的に決定されたT1DMとIgANとの関連を示さなかった（すべてp>0.05、補足表S4）。さらに、逆MR解析では、IgANの遺伝的素因がT1DMと関連していることは示さなかった（補足表S5）。

表3
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表3 1型糖尿病がIgA腎症のリスクに及ぼす影響を示す単変量および多変量2標本メンデルランダム化推定値。

感度解析
さらに、潜在的な異質性と水平多面性を判断するために、いくつかの感度分析を行った（表3）。コクランQテストもMR-Egger回帰分析も、一次分析における異質性と水平多相性を検出しなかった（MR-Egger Ph = 0.19, IVW Ph = 0.20, Pintercept = 0.47）．ヒト白血球抗原（HLA）複合体から3つのSNP（rs2395471、rs12665124、rs2523679）を除去しても、一貫した推定値が得られた（補足表S6）。さらに、MR-PRESSOのデータからは、外れ値のSNPは見つからなかった。MR解析の結果を評価するために、4つの方法を用いて、散布図を作成した（図2A）。リーブワンアウト解析では、単一のSNPがIgANに対するT1DMの全体的な効果を牽引することはないことを発見した（図2B）。図2Cは、IgANに対する変異体効果の比較的対称的な分布を示しており、方向性のあるプリオトロピーがないことを示唆している。

図2
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図2 遺伝的に決定された1型糖尿病のIgA腎症リスクに関する散布図（A）、leave-one-out検定（B）、ファネルプロット（C）。MR、メンデルランダム化。

考察
我々の研究は、大規模なGWASデータを利用して、MRの枠組みで遺伝的に予測されるT1DMのIgANリスクへの影響を調査し、TG、FI、FBG、HOMA-B、HOMA-IR、HbA1cなどの広範囲の潜在的交絡因子とは独立して、T1DのIgANへの因果関係を裏付ける証拠を提供した。しかし、MVMR解析では、LDL-cを考慮するとT1DMのIgANに対する効果が消失することが示された。

DNは、糖尿病患者における破壊的な合併症であり、長い間、世界的に末期腎臓病の主要な原因とみなされている（36）。しかし、これまでの研究で、T1DM患者にインスリンを長期投与すると、プロテインキナーゼB-メカニカルターゲットキナーゼC1（Akt-mTORC1）経路を含む多くのシグナル経路を介して腎障害を引き起こすことがわかっており、これらの患者の腎疾患のスペクトルは複雑になっている(37). 糖尿病患者の多くはIgANを発症し、ガラクトース欠損型IgA1の過剰産生が病因と考えられるIgA免疫複合体のメサンギウム沈着を主徴としている（3, 38）。そして、IgANの最も一般的な臨床症状である無症候性血尿や進行性腎疾患は、CKDや腎不全の負担を著しく増加させると考えられています（39）。しかし、腎生検が体系化されていないため、IgANに代表されるNDRDのうちDNと誤診されている割合が比較的高く、糖尿病と他の腎疾患との関連を十分に理解する妨げになっています。

興味深いことに、1990年代の症例報告によると、Gansら（40）は、T1DM患者には疱疹状皮膚炎とセリアック病という病原性IgA抗体を伴う自己免疫疾患も高率に認められることから、糖尿病患者におけるIgANの発生は偶然ではないはずだと示唆しました（41）。さらに、現在の研究では、T1DMもIgANもHLAと大きな関係があることが示されている(19, 42)。IgANの感受性遺伝子座のいくつかは、T1DMのような他の自己免疫疾患のリスクとも関連している(43)。以上のように、未知の交絡因子、測定誤差、環境データからの逆因果など、疫学研究の明らかな欠陥を考慮すると、遺伝子が関係理解の鍵になると考え、T1DMとIgANの因果関係を調べるために逆MR分析を実施した。

本研究は、T1DMがIgANと因果関係があることを示す証拠となった。しかし、IgANがT1DMを直接引き起こすという証拠は見つからず、他の経路が介在している可能性が示唆された。我々の知る限り、IgAN患者におけるT1DMのリスクプロファイルに関する研究はなく、薬物療法、炎症、内分泌の変化が関与していると考えられる基礎的な経路の調査には、まだ幅広い研究スペースが残されている。さらに、HLA領域における関連性の複雑さを考慮すると、自己免疫疾患の包括的な遺伝子像を描き出すためには、より徹底した配列決定が必要であると思われる。MVMR解析では、いくつかの潜在的な共存する交絡因子を調整したが、その中でもLDL-cは因果関係を考慮すると機能しなかった。LDL-cがT1DMとIgANの関連に及ぼす影響を説明する正確なメカニズムはないにしても、多数の臨床研究により、T1DM患者では脂質異常症の有病率が高く（44）、特に高いLDL-c濃度で特徴づけられる好ましくない脂質プロファイルは、腎疾患のリスクを高めることが示唆されている（45）。また、脂質腎毒性仮説では、酸化LDL-cがマクロファージ浸潤を促進し、炎症反応を加速させ、糸球体硬化を促進する可能性があることが示されている（46, 47）。また、LDL-cの酸化抵抗性の低下は、IgANの特徴であることが判明した（48）。我々の発見は、さらなる調査への関心を呼び起こし、IgANを改善するために、臨床で目標とする脂質低下戦略を実施することの意義を明らかにするのに役立つかもしれない。

本研究には複数の長所がある。第一の長所は独創性である。遺伝的背景に基づくT1DMとIgANの根本的な関係を探るために2標本のMRを実施し、これまで知られていなかった研究のギャップを埋めた。また、複数のアプローチを含むMRは科学的で合理的であり、曝露と疾病結果との因果関係の推論を強化するものであった。さらに、相関の頑健性を検証し、pleiotropyによる潜在的なバイアスを決定するために、複数の補完的なMRアプローチを組み込んだ様々な感度分析を実施した。さらに、GWASサマリーデータの再解析により7つの潜在的交絡変数も説明したが、バイアスは検出されなかった。

また、解析にはいくつかの限界がある。本研究の対象者は、ヨーロッパ人と東アジア人を祖先とする人々であり、本研究の結果は、他の祖先の集団に一般化することはできない。また、アジア人においては、IgAN症例数が少なく、T1DMとIgANが部分的に重複しているため、統計的検出力が不十分であった。IgANの有病率は疫学的なばらつきがあることを考慮すると、地域差や人種差があるかどうかを明らかにするためにさらなる研究が必要である。また、本研究では、曝露データと転帰データが重複することにより、偽陽性のリスクが存在する可能性がある。しかし、計算の結果、重複率は最大でも1％未満であり、結果に影響を与えるほどではなかったと思われる。さらに、T1DMのIgAN発症への影響に関する基礎研究が不足しているため、交絡変数を十分に調整し、それらの影響を排除することができなかった。したがって、この領域における分子あるいは細胞のメカニズムは、さらに探求されるべきものである。

結論
このMR研究は、T1DMとIgANのリスク上昇との因果関係を支持する遺伝的証拠を提供し、それはLDL-cによって駆動されている可能性がある。これらの知見は、IgANにおけるT1DMの機能に新たな光を当て、IgANを予防するためにT1DM患者における脂質低下戦略を改善しようとする医療専門家に示唆を与える可能性がある。

データの入手方法
すべてのデータセットは、パブリックドメインにある情報源から得られた。GWASカタログおよびMR-Base (https://www.mrbase.org/)。

著者による貢献
全著者が現地調査およびデータ収集に参加した。原稿はPDとZLが作成した。PDとZLはデータを解析した。BYとYLは研究の設計を行った。BY、ZL、YLは資金を獲得した。すべての著者が現地調査とデータ収集に参加し、原稿を批判的に修正し、出版用に提出されたバージョンに最終的な承認を与えた。

資金提供
本研究は，中国国家科学基金（NSFC）プロジェクト（82170475，82173905，82070759），中国湖南省自然科学基金（2021JJ31009，2021JJ31032），長沙市指導科学技術計画基金（kzd21076），大学生革新・起業家プロジェクト（s20211053306，2022105330116）から支援を受けている。

利益相反について
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本論文で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが行う可能性のある主張は，出版社によって保証または承認されたものではない．

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.1000627/full#supplementary-material に掲載されています。

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キーワード メンデルランダム化、因果関係、非糖尿病性腎疾患、1型糖尿病、免疫グロブリンa腎症

引用 Deng P, Li Z, Yi B and Leng Y (2022) A Mendelian randomization study to assess the genetic liability of type 1 diabetes mellitus for IgA nephropathy. Front. Endocrinol. 13:1000627. doi: 10.3389/fendo.2022.1000627

Received: 2022年7月22日、受理：2022年11月24日。
掲載：2022年12月14日

編集者

徐玲玲、北京ユニオン医科大学病院（CAMS）、中国
Reviewed by:

Yang Wang, The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, China（西安交通大学第一付属病院、中国
Despoina Manousaki, CHU Sainte-Justine, カナダ
著作権 © 2022 Deng, Li, Yi and Leng. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。

*通信欄 Bin Yi, yibin_yb@163.com; Yiping Leng, lyp0626@aliyun.com

これらの著者は、この研究に等しく貢献し、筆頭著者を共有している。

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