超加工食品の摂取と慢性腎臓病リスク：系統的レビューと用量反応メタ解析

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SYSTEMATICレビュー論文
フロント 栄養学、2024年3月28日
セクション 栄養疫学
第11巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1359229
超加工食品の摂取と慢性腎臓病リスク：系統的レビューと用量反応メタ解析

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2024.1359229/full

何興鎮1 張暁艶2 蔡娟斯2 馮玉梁1 秦朱1,2 李松涛3 龍淑2* ※1
1中国浙江省杭州市、浙江病院消化部
2中国浙江省杭州市浙江病院栄養部
3中国浙江省杭州市、浙江中医薬大学公衆衛生学院
背景 超加工食品（UPF）の多量摂取は慢性腎臓病（CKD）のリスク増加と関連しているが、その結果は一貫していない。そこで我々は、UPF摂取とCKDリスクとの関連を明らかにする観察研究の系統的レビューと用量反応メタ解析を行った。

方法 PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、China National Knowledge Infrastructure（CNKI）データベースの系統的文献検索を行い、2023年10月31日までに発表された適格な論文を検索した。相対リスク（RR）とその95％信頼区間（CI）のプールには、ランダム効果モデルまたは固定効果モデルを用いた。研究間の異質性の潜在的な原因は、コクランのQ検定とI2乗（I2）を用いて調べた。出版バイアスは、ファネルプロットにおける非対称性の視覚的検査を用いて検討し、Beggの検定およびEggerの検定により定量化した。

結果 UPF摂取とCKDリスクとの関連を検討した8つの研究（コホート研究6件、横断研究2件）が最終解析に含まれた。プール解析の結果、UPFの高消費はCKDリスクの上昇と関連していた（RR = 1.25; 95%CI: 1.09-1.42, p < 0.0001）。さらに、UPFの消費量が10％増加すると、CKDのリスクは7％上昇した（RR＝1.07；95％CI：1.04-1.10、p＜0.001）。対象となったすべての研究の用量反応分析では、UPF消費量とCKDリスクとの間に直線的な関連が示された（RR = 1.02、95%CI:0.99-1.05、Pdose-response = 0.178、Pnonlinearity = 0.843）。

結論 今回の結果から、UPFの大量摂取はCKDリスクの上昇と有意に関連することが示された。このポジティブな関連を確認するためには、前向きデザインによる今後の研究が必要である。

系統的レビュー登録：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42023478483、PROSPERO識別子CRD42023478483。

はじめに
慢性腎臓病（CKD）は、世界人口の約8％～16％が罹患している、新たな世界的な公衆衛生問題である(1)。米国（U.S.）のRenal Data System Annual Data Reportによると、米国成人のCKD有病率は15%弱で比較的安定している(2)。2018年から2019年にかけて、中国で実施された176,874人が参加した全国代表調査の分析では、18歳以上の成人におけるCKD有病率は8.2％と報告されている（3）。CKDの高い有病率と社会経済的負担を考えると、早急な公衆衛生上の予防対策が最も重要である。周知のように、CKDは多因子性慢性疾患であり、遺伝的要因、喫煙、腎毒性薬の使用、糖尿病、肥満、心血管疾患などの複数の危険因子が関連していると考えられている(4, 5)。前述の危険因子とは別に、修正可能な環境因子の一つである食事は、CKDの病因および予後因子として認識され続けている(6)。

過去数十年間、数多くの疫学的研究が、個々の栄養素、食品群、または食事パターン全体の摂取量とCKDリスクとの関連に焦点を当ててきた(7-9)。それにもかかわらず、食品加工の程度がCKD発症率に及ぼす影響についてはほとんど知られていない。2010年以降、ブラジルの研究者たちはNOVA食品分類という概念を提唱し、食品と飲料を超加工食品（UPF）を含む4つの異なるグループに分類した(10)。特筆すべきは、UPFは通常、すぐに食べることができ、安価で嗜好性が高く、エネルギー、塩分、脂肪、加糖が多く、食物繊維、タンパク質、ビタミン、ミネラルが少ないことである(11)。その一方で、世界的な栄養の変遷があり、食品消費は最小限の加工食品から、西洋の食生活の特徴であるUPFへと移行している（11）。現在、UPFの消費量は世界の一部の中・高所得国で急激に増加しており、1日の総エネルギー摂取量の25％～60％を占めている（12、13）。これまでのところ、多くの疫学研究によって、UPFの高消費量と、過体重/肥満、2型糖尿病、心血管疾患（CVD）、特定のがんなど、食事に関連する様々な慢性非感染性疾患のリスク増加との間に、有意な正の関連があることが示されている（14-17）。さらに、過去の複数のシステマティックレビューやメタアナリシスでも、これらのポジティブな関連が確認されている（13、18、19）。それにもかかわらず、UPFの摂取とCKDリスクとの潜在的な関係を特別に調査した疫学研究はわずかである（20-27）。しかし、これらの研究で得られた知見にはまだ一貫性がない。発表された研究の大半は、UPFの高摂取がCKDのリスク上昇に関連することを一貫して示しているが（20-22, 24-26）、他の研究では無効な関連も見つかっている（23）。例えば、Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health（TCLSIH）とUK Biobankのコホート研究において、GuらはUPFの摂取量が多いほどCKDのリスクが高いことを観察した（26）。同様に、45～64歳の黒人および白人男女15,792人を対象とした大規模前向きコホートにおいて、Duらも超加工食品の摂取量が多いほどCKDの発症リスクが高いことを明らかにした［ハザード比（HR）＝1.24、95％CI：1.15-1.35］（22）。上記の所見とは逆に、Sullivanらは、慢性腎不全コホート（CRIC）研究参加者3,939人を追跡調査し、UPFの高摂取とCKDリスクとの間に無効な関連を認めた（HR = 1.07、95%CI: 0.91-1.25）(23)。最近、Xiaoらは、UPF消費量とCKDリスクとの関係を評価した4つのコホート研究のメタアナリシスを発表した（28）。しかし、前述のメタアナリシスにはいくつかの方法論的限界がある。例えば、発表数が限られているため、Xiaoらは用量反応分析およびサブグループ分析を行っていない。そこで、UPFの摂取とCKDリスクとの関連に関する観察研究の包括的な系統的レビューと用量反応メタ解析を行うことを目的とした。

方法
プロトコールと登録
本研究は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドライン（29）に準拠した。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスは、International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）に登録され、登録番号はCRD42023478483である。

検索戦略
PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、CNKIデータベースの電子文献検索を行い、創刊から2023年10月までに発表された英語または中国語で書かれた関連論文を以下のキーワードまたは組み合わせで検索した： (ファストフード」 OR 「加工食品」 OR 「超加工食品」 OR 「加工肉」 OR 「ハンバーガー」 OR 「サラミ」 OR 「ベーコン」 OR 「ソーセージ」 OR 「ランチョンミート」） AND （「慢性腎臓病」 OR 「腎臓病」 OR 「末期腎不全」 OR 「ESKD」 OR 「CKD」）。さらに、選択した論文とシステマティックレビューの参考文献リストを手作業で検索し、さらに関連する論文を特定した。一方、灰色文献の検索は本稿では行わなかった。最初の文献検索は、独立した2人の著者（XHとXZ）が行った。齟齬は、対応する著者（LS）との協議または相談により解決した。

研究選択
最初の検索では、2人の著者（XHとXZ）が独立に検索された論文のタイトルと抄録をスクリーニングし、重複や無関係な論文を除外した。その後、このシステマティックレビューとメタアナリシスの包含基準と除外基準に基づいて、論文の全文をレビューした。解析に含めるには、以下の適格基準をすべて満たす必要がある： (1) 観察研究（例．(2)NOVA食品分類システムで定義されたUPF消費量 (3)UPF消費量とCKDリスクとの関連を検討した研究； (4) CKDの調整相対リスク(RR)、オッズ比(OR)、HRとそれに対応する95%信頼区間(CI)を提供する研究（またはそれらを算出するのに十分なデータ） (5) 検索された研究の原データに十分な詳細がない場合は、この研究の対応する著者に電子メールで連絡する。同様に、以下の基準のいずれかに該当する研究は除外した： (1)動物、細胞培養、試験管内研究、(2)学会抄録、論説、総説、症例報告、書籍の章、書簡を含む非観察的研究、(3)UPFの定義にNOVA食品分類システムが使用されていない（特定の食品または食品群、例えば砂糖入り飲料、加工肉のみが評価された）、(4)HR、RRまたはORと対応する95%CIが提供されていない、(5)関連性のない論文。研究の包含と除外のためのPICOS基準を表1にまとめた。

表1
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表1. 研究の包含と除外のためのPICOS基準。

データ抽出
筆頭著者の姓名、発表年、研究地域、研究デザイン、サンプルサイズ、CKD症例数、平均 年齢/年齢範囲、コホート研究の追跡期間、UPFの評価に用いた方法、交絡因子の調整、UPF摂取とCKDリスクとの 関連に関するリスク推定値（OR、HRまたはRR）と対応する95%CI。データ抽出中に生じた矛盾は、対応する著者（LS）との話し合いにより解決した。

超加工食品とCKDの定義
NOVA分類システムによると、すべての食品と飲料は、未加工/最小加工食品、加工料理食材、加工食品、UPFの4つのグループに分類された(11)。UPFsは通常、すぐに食べることができ、非常においしく、安価で、エネルギー密度、塩分、脂肪、加糖が高く、食物繊維、ビタミン、ミネラルが少ないという特徴がある(13)。UPFの例としては、砂糖入り飲料、菓子、ポテトチップス、クッキー、ケーキ、ピザ、ハンバーガー、麺類、デザートなど、すぐに加熱できる製品が多い。さらに、CKD Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）式に基づき、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/min/1.73m2未満、アルブミン／クレアチニン比が30mg/g以上、またはCKDの臨床診断があることをもって、CKDの発症と定義した（26）。

質の評価
Newcastle-Ottawa Scale（NOS）は、2人の著者（Y.-L.F.およびQ.Z.）により、本研究に含まれる研究の質を評価するために利用された（30）。この尺度は、研究の選択、参加者の比較可能性、アウトカム／対象曝露の評価という3つの領域で質を評価する8項目で構成され、最高点は9点である。NOSスコアが7点以上の研究のみが質が高いとされた(9)。さらに、これら2人の著者は、エビデンスの信頼性を評価するためにNutriGradeスコアリングシステムも用いた。NutriGradeツールには、（1）バイアスのリスク、研究の質、研究の限界（0～2点）、（2）精度（0～1点）、（3）異質性（0～1点）、（4）直接性（0～1点）、（5）出版バイアス（0～1点）、（6）資金調達バイアス（0～1点）、（7）効果量（0～2点）、（8）用量反応（0～1点）の8項目が含まれている。総合的なNutriGradeスコアに基づいて、8点以上、6～7.99点、4～5.99点、0～3.99点をそれぞれ高、中、低、非常に低と分類した(31)。著者間の相違は、対応する著者（LS）がコンセンサスを得るために解決した。

統計解析
本研究では、一次解析のリスク推定値としてRRと95％CIを用いた。一方、HRはRRとほぼ等しいと仮定した(32)。ORについては、以下の式でRRに変換した： RR=OR/[(1-P0)+(P0*OR)]、P0は非曝露群におけるCKD発症率を示す(33)。このメタアナリシスは、CKDリスクとの関連で、UPF消費量の最高カテゴリーから最低カテゴリーまでのRRと95％CIをまとめて行った。研究間の異質性の測定には、コクランのQ検定とI2統計を用いた。我々の分析では、コクランQ検定のp値が0.10以上またはI2が50％以上の場合、含まれる研究における異質性が高いことを示し、RRをプールするためにDerSimonnian and Lairdランダム効果モデルを使用した。逆に、Q検定のp値が0.10以上またはI2が50％未満の場合は、研究間に異質性がないことを示し、プールされたRRの算出には固定効果モデルが用いられた(34)。研究間に有意な異質性がある場合は、さらに感度分析およびサブグループ分析を用いて異質性の潜在的原因を特定した。サブグループ解析は、研究デザイン（コホート研究または横断研究）、研究地域（欧米諸国またはアジア諸国）、平均年齢（50歳以上または50歳未満）、サンプルサイズ（5,000未満または5,000以上）、研究の質（7以上または7未満）、UPF摂取の評価方法（食物摂取頻度調査票（FFQ）またはその他）に基づいて行われた。感度分析は、プールされたRRが頑健であるか、特定の研究の影響を受けやすいかを確認するために行った。出版バイアスは、ファネルプロットの目視検査によって評価し、Beggの検定とEggerの検定の両方によって定量化した(35)。出版バイアスが見つかった場合は、trim and fill法を用いて結果を再計算した(36)。最後に、UPF消費によるエネルギー（グラム）が10％増加するごとにRRを推定する用量反応メタ解析も行った。一般化最小二乗法に基づく2段階GLSTモデルを適用して、UPF消費量とCKDリスクとの間の線形または非線形の用量反応関係を検討した。統計解析はStata/SE、バージョン12.0（StataCorp, College Station, TX, United States）を用いて行った。p値はすべて両側で報告し、統計的有意性は特に断りのない限りp≦0.05とした。

結果
対象研究
文献検索プロセスのフローチャートを図1に示す。最初の文献検索では、合計905件の関連する可能性のある論文が検索された（PubMedから117件、Web of Scienceから113件、EBSCOから412件、Scopusから256件、CNKIから4件、その他から3件）。479件の重複を除外した結果、426件の論文が同定された。その後、検索された論文のタイトルおよび/または抄録の評価に基づいて394の論文が除外された。独立した著者2名により、32の論文の全文レビューが行われた。残りの32の論文の全文を検討した結果、24の論文が以下の理由で除外された：2つの研究が同じ参加者を報告している、12の研究がNOVA食品分類を使用していない、8つの研究がUPF消費とCKDの関連を報告していない、2つの研究がβ係数としてデータを報告している。最終的に、8件の論文がこのメタ分析に含まれた。

図1
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図1. 研究選択過程のフローチャート。

研究の特徴
対象となった研究の特徴を表2に示す。参加者513,440人、CKD症例20,637例を含む8つの論文が最終解析に含まれた。対象となった8件の研究のうち、6件はコホート研究であり（20, 22-26）、残り2件は横断研究であった（21, 27）。対象となった8件の研究のうち、2件は米国で実施されたもの（22、23）、2件はスペインで実施されたもの（25、27）、1件は英国で実施されたもの（20）、1件は韓国で実施されたもの（26）、1件は中国と英国で実施されたもの（23）、1件はオランダで実施されたもの（24）であった。すべての研究は2021年以降に発表された。対象研究のサンプルサイズは1,312～153,985であった。コホート研究の追跡期間は3.6～24年であった。研究参加者の年齢は18～90歳であった。対象となった研究はすべて、UPF消費量をNOVA食品分類システムに基づいて分類している（20-26）。食事評価については、4つの研究がFFQを用い（21-24、26、27）、1つの研究が面接を用い（25）、残りの1つの研究は24時間食事リコール（20）を用いて食事情報を収集した。合計すると、NOSスコアに基づいて、8つの研究のうち7つが質の高い研究（20、22-27）として認められ、残りの1つは中程度の研究（21）として認められた。

表2
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表2. UPF摂取とCKDリスクとの関連に関する対象研究の特徴。

超加工食品とCKDリスク
9件の研究を報告した8件の論文（参加者513,440人、CKD症例20,637例）が、このメタ分析に含まれた。図2は、UPFの摂取量が最も多いカテゴリーでは、最も少ないカテゴリーに比べてCKDリスクが18％高いことを示している（RR = 1.18; 95％CI：1.14-1.23、p < 0.001）。このメタ解析では中程度の異質性が認められたため（I2 = 40.3%; p = 0.099）、固定効果モデルを用いて複合RRを算出した。一方、図3は、UPF消費量が10％増加するごとに、CKDのリスクが7％高くなることを示している（RR = 1.07; 95％CI：1.04-1.10、I2 = 67.2%; p = 0.006）。

図2
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図2. UPFの摂取とCKDリスクとの関連についてのフォレストプロット。

図3
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図3. UPFの消費量が10％増加するごとにCKDリスクとの関連を示したフォレストプロット。

用量反応解析
UPF消費量とCKDリスクとの関連について、5つのコホート研究と2つの横断研究を含む7つの研究（21-27）が用量反応分析に含まれた（図4）。用量反応メタアナリシスでは、含まれるすべての研究の解析において、UPF消費とCKDリスクとの間に直線的な関連が示された（RR = 1.02; 95%CI:0.99-1.05, Pdose-response = 0.178, Pnonlinearity = 0.843）。

図4
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図4. UPF消費量とCKDとの用量反応相関（全含有研究の解析において）。

サブグループ解析
研究間の異質性の原因をさらに評価するために、サブグループ解析を行った。研究デザイン、研究地域、平均年齢、サンプルサイズ、研究の質、UPF消費量の評価方法に基づいてサブグループ解析を行った（表3）。その結果、すべてのサブグループでUPF消費量とCKDリスクとの間に有意な関連が認められた。具体的には、研究デザインについては、コホート研究で正の関連が認められ（RR＝1.18、95％CI：1.12-1.23、p＜0.001）、異質性の証拠は少なかった（p＝0.157、I2＝35.5％）。サンプルサイズについては、サブグループ解析の結果、サンプルサイズ≧5,000においてUPF摂取とCKDリスクとの間に正の関係が示され（RR＝1.17；95％CI：1.12-1.22、p＜0.001）、異質性の証拠はなかった（p＝0. 平均年齢については、平均年齢50歳未満で有意な正の関連が認められ（RR = 1.29; 95%CI:1.13-1.48,p<0.001）、異質性は少なかった（p = 0.287; I2 = 11.9%）。UPF消費量の評価方法のサブグループ解析では、FFQにおいて正の関連が示され（RR＝1.19；95％CI：1.14-1.25、p＜0.001）、異質性の証拠は少なかった（p＝0.163；I2＝34.8％）。

表3
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表3. UPF摂取とCKDリスクとの関係に関するサブグループ解析。

出版バイアス
補足図1に示すように、ファネルプロットを検討したところ、非対称性の証拠はほとんど認められなかった。Beggの出版バイアス検定は統計的に有意ではなかった（UPF消費量の最高値と最低値の比較：p = 0.118）。逆に、Eggerの出版バイアス検定は統計的に有意であった（p = 0.016）。そこで、trim and fill分析を用いてプールされたリスク推定値を再推定した（補足図2）。trimとfill分析を行った結果、2つの研究がfunnel plotに追加されたが、非対称性の程度は低く、全体のリスク推定値に劇的な変化はなかった（RR = 1.19;95% CI:1.12-1.26、p < 0.01）。

感度分析と質評価
感度分析（補足図3）では、UPF摂取とCKDリスクとの関連は頑健であることが示された。対象研究の質評価を表4に示す。収録された8報の研究のうち7報がNOSスコア≧7点であり、質が高いと分類された(20, 22-27)。また、残りの1報は中品質に分類された（21）。NutriGradeスコアに基づき、NOVA食品分類システムで暴露を評価した研究を考慮すると、エビデンスの信頼性は中程度であった（表5）。

表4
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表4. 超加工食品の摂取と慢性腎臓病のリスク：研究の質の評価。

表5
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表 5. UPF摂取とCKDの関係に関するNutriGradeツールを用いたエビデンスの信頼性。

考察
我々の知る限り、本研究はUPFの高消費量とCKDリスクとの関連を検討した最初の系統的レビューおよび用量反応メタ解析である。本研究の結果、UPFの高消費はCKDの高リスクと有意に関連していることが示された。さらに、UPFの消費量が10％増加すると、CKDのリスクは7％増加した。対象となったすべての研究の用量反応分析では、UPF消費量とCKDリスクとの間に直線的な関連があることが示された。今回の結果は、UPFの高消費がCKDに及ぼす悪影響に関する既存のエビデンスを補強するものであり、CKDの予防においてUPFの消費量を減らすことの重要性を強調する必要性を支持するものである。

UPFの高消費量とCKDリスクとの間に正の関連があることが明らかになったが、このメタアナリシスには中程度の異質性も認められた（I2 = 40.3%; p = 0.099）。そこで、異質性の可能性のある原因を調べるためにサブグループ解析を行った。本研究では、研究デザイン、研究地域、平均年齢、サンプルサイズ、研究の質および食事評価法を含むいくつかの因子に基づいてサブグループ解析を行った。その結果、中程度の異質性は、研究デザイン、サンプルサイズ、平均年齢、UPF消費量の評価の違いによって説明できる可能性が示唆された。サンプルサイズ≧5,000でサブグループ解析を行った場合、このメタ解析における異質性は40.3％から0.0％に減少した。実際、この異質性の説明としていくつかの可能性が提案されている。まず、8件の研究のうち2件は横断研究であった。そのため、横断研究の観察的性質のために、観察された関連性の因果関係を決定することができなかった。また、観察研究では、FFQや24時間食事リコールなど、UPF消費量の評価方法に起因するリコールバイアスの影響を受けやすい。第二に、対象研究のうち3件はサンプルサイズが5,000未満であった。したがって、サンプルサイズが小さいことが異質性の原因である可能性がある。第三に、RRまたはORはいずれも最も高いカテゴリー（最も低いカテゴリーを基準としている）からのものであるが、異なる研究ではUPFスコアの範囲を異なる区間に分けている。これらが異質性の原因かもしれない。第四に、今回の結果は、米国、スペイン、英国、韓国、中国、オランダなど、食習慣の異なる国々からプールされたものであり、観察された異質性の原因となる可能性がある。第5に、本研究で観察された中等度の異質性は、組み入れられた研究で調整された交絡因子の違いによって説明できるかもしれない。第6に、UPFの摂取量を評価するために、1日1サービング、1日1グラムといった異なる測定単位を使用したことが、本研究の異質性を高める一因となった可能性がある。最後に、サブグループ解析でもかなりの異質性が残っており、未知の交絡因子が他にも存在する可能性が示された。

CKDは世界人口の10％が罹患していると報告されており、障害や早死にの原因となる非伝染性疾患の上位にランクされている(37)。公衆衛生上の大きな負担を考えると、CKDに関連する修正可能な因子を明らかにすることは極めて重要である。実際、食事はCKDの重要かつ修正可能な危険因子として長い間提唱されてきた(6)。過去40年間で、ほとんどの高所得国、例えば米国や英国における食生活は、UPFの消費量が劇的に増加し（例えば、米国の成人では総カロリー摂取量の50％を超える）、それらは通常、すぐに食べられて、非常に食べやすく、安価でエネルギー密度が高く、栄養の質が低下している(11)。これまでのところ、UPFの摂取とCKDリスクとの関連を探る疫学研究は限られている（20～24、26、27）が、得られた結果には賛否両論がある。発表された研究間で結果が食い違う理由を完全に解明することは困難である。しかし、UPFの消費量を評価するために用いられた方法、国によって消費されるUPFの量や種類、研究の追跡期間の違いが、これらの食い違った結果の一部を説明している可能性があることは注目に値する（38）。我々の研究では、メタアナリシスの結果、UPFの高消費はCKDのリスク増加と有意に関連していることが明らかになった（RR = 1.18; 95%CI: 1.14-1.23）。UPFの高消費とCKDを関連づける証拠は一貫していないにもかかわらず、この有害な影響については、栄養組成の悪さ、エネルギー密度の高さ、特定の食品添加物など、いくつかの説明の可能性が提唱されている。第一に、UPFは一般にエネルギー密度が高く、塩分、脂肪、加糖が多く、食物繊維が少ない(11)。砂糖、特に加糖飲料の大量摂取は、CKDリスクの上昇と関連している(39)。また、疫学的研究でも、砂糖の過剰摂取が肥満、高血圧、糖尿病のリスク上昇と有意に関連していることが示されている(40)。これらはすべてCKDの重要な危険因子である(4)。さらに、最近の総説では、有益な腸内細菌叢の構成を回復させ、CKDに関連するリスクや合併症を軽減するためには、適切かつ十分な食物繊維の摂取が推奨されると報告されている(41)。第二に、食品加工、特に高温加熱の過程で、UPFは高度糖化最終生成物（AGEs）のような新たな汚染物質を生成する可能性がある。 Snelsonらは、AGEsが腸管バリアの透過性を高め、ひいては局所炎症とCKDにつながることをげっ歯類モデルで発見した(42)。一方、AGEsの摂取量が増えると、体内の酸化ストレスや炎症が助長され、腎機能に深刻な影響を及ぼす可能性がある（43）。第三に、UPFに含まれる食品添加物、例えばリン酸塩がCKDの進行に重要な役割を果たしている可能性がある。リン酸塩は、eGFRの低下、CKDの進行、CKD関連死亡率と独立して関連することが研究で示されている(44-46)。リン酸塩以外にも、人工甘味料などの食品添加物は、CKDの2つの重要な危険因子である2型糖尿病や肥満のリスクと関連することがすでに報告されている（47）。第四に、一部のプラスチック包装に含まれるビスフェノールAのような接触物質がUPFに混入している可能性がある。ビスフェノールAは、欧州化学物質庁によって「高懸念物質」と判定されている(48)。実験的研究から、ビスフェノールAはどこにでも存在する環境毒素であり、腎機能に悪影響を及ぼすことが指摘されている（49）。最後に、UPFの大量摂取がCKDに及ぼす悪影響は、食物繊維、葉酸、抗酸化物質を豊富に含む野菜、果物、全粒穀物、豆類の摂取量が少ないことに一因があると考えられる。Jankowskaらによる先行研究では、CKD患者における食事からのビタミン摂取状況を調査し、ビタミン摂取量とCKDリスクとの間に負の関連があることを報告している(50)。さらに、食物繊維の大量摂取がCKDリスクと逆相関することが先行研究で示されている(9)。以上のことから、UPFの摂取がCKDリスクの上昇と関連している理由は、これらのメカニズムによって説明できるかもしれない。

長所と限界
本研究にはいくつかの特筆すべき長所がある。第一に、UPFの消費量とCKDリスクとの相関を確認した最初の系統的レビューおよび用量反応メタ解析である。この結果は、UPFの高消費がCKDに悪影響を及ぼすという既存の証拠を補強するものであり、CKDの予防においてUPFの消費を減らすことの重要性を強調する必要性を支持するものである。第二に、論文の厳密な選択は、あらかじめ決められた包含基準および除外基準に従って行われた。第3に、CKDの偶発症例は、誤診のリスクを回避するため、医療記録を通じて同定した。第4に、質評価の結果、本研究では、組み入れられた研究のうち6件は質が高いことが示された。第5に、ファネルプロットには明らかな出版バイアスの徴候はなく、出版バイアスに関する統計学的検定も有意ではなかった。最後に、中程度の異質性があったにもかかわらず、異質性の潜在的な原因を調べるためにサブグループ解析と感度解析を行った。さらに、UPF摂取とCKDリスクとの関連を強化するために、用量反応分析も行った。しかしながら、本研究のいくつかの潜在的限界を認めることは重要である。第一に、本研究は観察研究であるため、想起バイアスや選択バイアスの可能性は排除できない。したがって、UPF摂取とCKDリスクとの関係をさらに確認するためには、より多くの前向きコホート研究が必要である。第二に、組み入れられた研究の大半が食事情報の収集にFFQを使用しており、これが誤分類バイアスにつながり、UPF消費量の過小評価または過大評価につながる可能性がある。さらに、対象となった研究で使用されたFFQは、食品加工の程度や目的を把握するために特別に設計されたものでも、NOVA食品分類に基づいてUPF摂取量を正確に測定するために検証されたものでもなかった。第三に、さまざまな潜在的交絡因子が考慮されてはいるが、未検出または未知の交絡因子があるため、残留交絡因子の存在を排除することはできない。また、すべての研究において交絡因子の調整には一貫性がなく、OR、RR、HRの値にある程度の差が生じた。第4に、性別と重症度に関するデータが不足していたため、性別や重症度に基づくサブグループ解析を行うことができなかった。異質性の潜在的な原因を調べるためにサブグループ解析と感度解析を行ったが、研究間の異質性の原因を十分に同定し説明することはできなかった。加えて、最後に、対象となった8件の研究のうち6件は欧米諸国で実施されたものであり、アジア諸国で実施された研究は2件のみであった。

結論
要約すると、UPFの大量摂取はCKDリスクの上昇に関連することがわかった。今回の結果は、UPFの高消費がCKDに有害な影響を及ぼすことを示すさらなる証拠を追加し、CKD予防のためにUPF消費量を低下させることの重要性を強調した。従って、異なる国や地域における我々の知見を確認するために、十分に実施された追加研究、特に前向きコホート試験または介入試験が緊急に必要である。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著は、論文／補足資料に含まれている。

著者貢献
XH：調査、原稿執筆。XZ：データ管理、調査、執筆-校閲・編集。CS：方法論、執筆-校閲・編集。YF：方法論、検証、執筆-校閲・編集。QZ: データキュレーション、正式分析、資金獲得、方法論、執筆-校閲・編集。SL：形式分析、執筆-校閲・編集。LS：概念化、形式分析、資金獲得、執筆-レビューと編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版のために財政的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金（助成金番号：82004040）、浙江省中医薬研究プロジェクト（番号2020ZB009および2021ZB010）、浙江省医療保健研究基金プロジェクト（番号2022KY006）の支援を受けた。スポンサーは研究デザイン、データ収集、分析、論文投稿の決定に関与していない。

謝辞
浙江病院消化栄養科の参加者の貴重な協力と支援に感謝する。さらに、今回のメタアナリシスにおけるデータ解析に重要な貢献をしてくれたLvにも感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2024.1359229/full#supplementary-material に掲載されている。

略語
CKD、慢性腎臓病、CI、信頼区間、CNKI、China National Knowledge Infrastructure、CVD、心血管疾患、FFQ、食物摂取頻度調査票、HR、ハザード比、NOS、Newcastle-Ottawa Quality Scale、OR、オッズ比、RR、相対リスク、SEs、標準誤差、UPF、超加工食品。

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キーワード：超加工食品、慢性腎臓病、システマティックレビュー、用量反応メタ解析、観察研究

引用 He X, Zhang X, Si C, Feng Y, Zhu Q, Li S and Shu L (2024) 超加工食品摂取と慢性腎臓病リスク：システマティックレビューと用量反応メタアナリシス。Front. doi: 10.3389/fnut.2024.1359229.

受理された： 21 December 2023; Accepted： 2024年3月19日；
発行：2024年3月28日

編集者

Marjolein Bonthuis, アカデミックメディカルセンター、オランダ
査読者

Rianne Boenink, Academic Medical Center, Netherlands
Mehran Rahimlou, ザンジャン医科大学、イラン
Copyright © 2024 He, Zhang, Si, Feng, Zhu, Li and Shu. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 ロン・シュウ、shulong19880920@126.com

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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