機能性胃腸障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割：チャネル病態の証拠と今後の研究および治療標的の可能性

2023年7月8日 11:07

第24巻

第13号

10.3390/ijms241311074
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オープンアクセス総説
機能性胃腸障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割：チャネル病態の証拠と今後の研究および治療標的の可能性

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/13/11074

著
ファティマ・マクード
1,
ドメニコ・トリカリコ
2,
ロザンナ・マラマチ
3,
アントネッラ・オルランド
1名
フランチェスコ・ルッソ
1,*
1
機能性胃腸障害研究グループ、国立消化器病研究所IRCCS "Saverio de Bellis", Castellana Grotte, 70013 Bari, Italy
2
バーリ大学薬学部薬理学科、70125バーリ、イタリア
3
バーリ・アルド・モーロ大学バイオサイエンス・バイオテクノロジー・環境学部、70125 バーリ、イタリア
*
著者
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(13), 11074; https://doi.org/10.3390/ijms241311074
受理：2023年5月31日受理：2023年5月31日 / 改訂：2023年6月29日 / 受理：2023年7月4日受理：2023年5月31日 / 改訂：2023年6月29日 / 掲載：2023年7月4日
(この論文は分子内分泌代謝学部門に属しています。）
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バージョンノート
要旨
機能性消化管障害（FGID）には、内臓過敏症、運動障害、腸管透過性の変化など、いくつかの消化管異常が関与している。イオンチャネルは、上記のすべての機能において重要な役割を果たしている。ホルモンや天然分子はこれらのチャネルを調節し、薬物や細菌毒素の標的となっている。イオンチャネルサブユニットの変異や機能発現異常は、チャネル異常症と呼ばれる疾患の原因となる。消化器病学におけるこれらのチャネル異常症は強い関心を集めており、相関関係の証拠も増えつつある。本総説では、チャネル異常症とFGIDsの相関状況について述べる。さまざまな所見が得られている。中でもABCC7/CFTR遺伝子の変異は便秘や下痢の原因として報告されている。代わりにSCN5A遺伝子の変異が過敏性腸症候群と関連している。対照的に、一過性受容体電位（TRP）スーパーファミリーのTRPV1およびTRPA遺伝子の変異は、知覚神経における知覚過敏や内臓痛を引き起こす。最近、Kir6.1およびSUR2サブユニットをコードするKCNJ8およびABCC9遺伝子の変異に関連するCantu症候群（CS）に罹患したマウスおよびヒトが、腸全体の収縮機能障害を示し、固形食離乳後にマウスが死亡した。チャネル異常症とFIGDの相関の発見は、特定のチャネル異常症に対する新たな直接的創薬標的を発見する新たな道を開くものであり、機能性消化器疾患の診断と治療に重要な示唆を与えるものである。
キーワード
イオンチャネル、機能性消化管障害、トランスポーター、一過性受容体電位、アクアポリン、ATP感受性K+チャネル、カルシウム活性化K+チャネル、電位依存性ナトリウムチャネル、過敏性腸症候群（IBS）、腸管異食症

はじめに
チャネル異常症とは、イオンチャネル遺伝子をコードするサブユニットやその相互作用タンパク質の機能障害や変異によって引き起こされる疾患を指す。
400以上の遺伝子にコードされるイオンチャネルとアクアポリン水チャネル（AQP）は、主に脂質二重層に局在し、半透膜の脂質二重層を介したイオンと水の移動に重要な役割を果たしている。イオンチャネルはすべての細胞に発現しており、多くの細胞の特殊な機能に不可欠である[1]。アクアポリン（AQP）は、様々な臓器や組織の特定の細胞型に広く局在しており、細胞間の体液移動の管理に重要な役割を果たしている [2]。消化管（GI）上皮では、イオンチャネルとAQPが腸全体に発現している。これらは腸機能の大部分に関与しており、その機能不全は機能性腸疾患の症状の一因となっている。上皮細胞や腸平滑筋細胞に存在するイオンチャネルは、体液の分泌、吸収、運動、腸管透過性など、消化に関わるほとんどの局面を駆動している。さらに、異常な痛みや内臓感覚を含む感覚シグナルは、外在性感覚ニューロンのレベルでの受容体やイオンチャネルの発現や機能障害に依存している [3] 。
イオンチャネルの変化は、イオンチャネルのサブユニットをコードする遺伝子の欠陥によって引き起こされる。これらの疾患は、多くの場合、リン酸化、ユビキチン化、グリコシル化、パルミトイル化などのゲノム、転写、翻訳、翻訳後修飾、ノンコーディングRNAによる制御、あるいはイオンチャネルを形成するサブユニットと多タンパク質複合体の相互作用に関連したチャネル機能や発現の異常によって引き起こされる。さらに、環状ヌクレオチドや脂質などの複数のシグナル分子によるイオンチャネルの調節異常が、チャネル障害を引き起こすこともある[4]。チャネル異常症は、心臓病学や神経学の分野ではよく知られているが [5,6,7]、消化器病学においても、消化管機能の制御におけるチャネル異常症の多面的な作用により、その役割が注目されている [8,9]。
消化器疾患では、チャネル異常症が様々な機能性消化管障害（FGID）の発症に関与している可能性がある [8] 。FGIDs」という用語は、消化器系の機能に影響を及ぼすが、明確な構造的または生化学的根拠を持たない疾患群を包含する。これらの疾患は、過敏性腸症候群（IBS）、機能性ディスペプシア（FD）、機能性便秘に分類される [10] 。
FGIDの発現には、複数の病態生理学的メカニズムが関与している（図1） [10] 。慢性感染症、腸内細菌叢の変化、低悪性度粘膜炎症、発酵および浸透圧効果はすべて、FGIDsの病因に呼び起こされるメカニズムである [11] 。さらに、腸の運動障害、腸管バリア機能障害、腸管免疫機能障害、内臓過敏症、消化管分泌の変化、胆汁酸の存在と程度などの変化も、FGIDに関与する病態生理学的メカニズムである [12] 。これらのプロセスにおいて、イオンチャネルは重要な役割を果たしており、イオン伝導能の障害はFGIDの病態生理につながる可能性がある [8] 。
図1. FGIDにおけるイオンチャネルとAQPの関与の可能性を示す図。様々なイオンチャネルやそのサブタイプは、様々な消化管細胞を標的として、体液分泌、吸収、運動、腸管透過性、感覚シグナル管理などの重要な消化管活動を制御しており、それらの機能不全はFGIDの症状や病態生理学的過程に寄与している。イオンチャネルの中には、一過性受容体電位（TRP）ファミリーのように、知覚過敏や腹痛に関連するものもある。ATP感受性（KATP）やカルシウムチャネル（Cav）のような代謝感知イオンチャネルは、蠕動運動を制御する。クロライドチャネル(CLC)、TRP、ナトリウムチャネル(Nav)は腸の運動調節に関与し、嚢胞性線維症膜貫通調節因子(CFTR)、クロライドチャネル、いくつかのカリウムチャネル(BK、Kv、KATP)、アクアポリン(AQP)は電解質の吸収と水分を調節している。これらの調節は、炎症因子とpHによって媒介される。
この総説では、PubMed、Virtual Library in Health (BVS)、NCBIの電子データベースで、"Virtual Library in Health (BVS) "という検索語を用いて層別化文献検索を行った、およびNCBIにおいて、"ion channels "または "receptor "または "aquaporin water channels (AQP)"、"visceral hypersensitivity "または "visceral nociception "または "tight junctions interactions "または "colon motility "または "colonic fluid and electrolyte transport "および "syndrome of irritable bowel IBS/FGID "という検索語を用いて層別化した文献検索を行い、IBSに関連するさまざまな側面におけるイオンチャネルおよびAQPの関与について検討した。
また、イオンチャネルやAQPをコードする遺伝子を、低悪性度消化管障害/IBSや炎症の診断、予後、治療標的として研究する可能性を評価した（表1）。これらの疾患には、神経細胞や平滑筋細胞などの興奮性細胞や非興奮性細胞が関与している。
興奮性細胞と非興奮性細胞は、生体内に存在する別個の細胞タイプであり、電気信号、特に活動電位を発生し伝播する能力が異なる。主に神経系（ニューロン）と筋組織（心筋細胞および骨格筋線維）に存在する電気興奮性細胞は、ユニークな能力を持っている。興奮性細胞の特筆すべき特徴としては、静止膜電位を維持すること、細胞膜全体に電荷の差があること（通常、内部は外部と比べて負に帯電している）などが挙げられる。また、興奮性の細胞は膜に特殊なイオンチャネルを持ち、ナトリウム（Na+）、カリウム（K+）、カルシウム（Ca2+）などのイオンの流れを調節する。逆に、非起電性細胞は活動電位や電気信号を発生・伝達することができない。このような細胞は、上皮細胞、結合組織細胞、ほとんどの循環器系や消化器系の細胞など、様々な組織や器官に存在する。非起電性細胞の主な特徴は、興奮性細胞で観察される急激な変動がなく、安定した静止膜電位が維持されていることである。活動電位の代わりに、非可逆性細胞は、ホルモンのような化学メッセンジャー、パラクリンシグナル、あるいは機械的刺激のような別のシグナル伝達メカニズムを通して、生理的プロセスを調節する [13] 。
非可逆性細胞はイオンチャネルを持っているかもしれないが、その役割は興奮性細胞とは異なる。非興奮性細胞のイオンチャネルは、電気信号を発生させるよりも、体液バランス、栄養輸送、細胞間コミュニケーションなどの細胞機能を主に調節している。特定の細胞が、興奮性細胞と非興奮性細胞の両方の特徴を併せ持つ、ハイブリッドな挙動を示すことは注目に値する。例えば、心臓の心筋細胞は、イオンチャンネルやシグナル伝達機構の特定の側面は異なるものの、神経細胞や筋細胞に対する電気的興奮性を示す。Ca2+イオンは、組織の電気的活性と収縮力を調節するのに不可欠である[14]。電位依存性カルシウムチャネルを持つ細胞では、細胞の脱分極により細胞内カルシウムイオンの増加が起こり、これらのカルシウムチャネルが活性化される。一方、TRPチャネルの活性が低下すると細胞は過分極し、電気化学的勾配が増大する。しかし、細胞が機能的な電位依存性カルシウムチャネルとTRPチャネルの両方を発現している場合、TRPチャネルの活性化は細胞を脱分極させ、それによって電位依存性カルシウムチャネルが活性化され、結果として細胞内カルシウムイオンが増加する [15]。
表1. FGIDにおけるイオンチャネルの役割、文献データ。
イオンチャネルとFGID
2.1. イオンチャネルと過敏性腸症候群
IBSは、痛み、不快感、腹部膨満感、排便習慣の変化を引き起こす消化器疾患である。ストレスや不安は、腸管運動、内臓知覚、免疫機能を変化させ、IBS発症の一因となる [29,30] 。ディスバイオーシスや腸内細菌叢組成の変化も、IBSの症状や発症に関与している可能性がある [32] 。研究により、腸管運動、炎症、痛覚などを調節する遺伝子を含む、IBSのリスク上昇に関連するいくつかの遺伝子が同定されている [32] 。
IBSの正確な原因は不明であるが、腸内細菌叢の変化/ディスバイオシスと脳-腸相互作用の変化に関連するいくつかのメカニズムが複雑に絡み合っていると考えられている [33] 。腸管運動および分泌機能異常、内臓過敏症（VH）の亢進、痛覚の変化、腸粘膜免疫活性化の亢進、および身体的・精神的合併症も関与している [42] 。
VHは、正常な生理的刺激に対する異常な反応（アロディニアとして知られる）と腹部領域の疼痛知覚の亢進（痛覚過敏として知られる）を特徴とする。VHは、過敏性腸症候群（IBS）の患者が経験する痛みの主な原因であると考えられている。このような感受性の亢進は、運動活動の変化のみに起因するのではなく、炎症やストレスに関連する様々な因子の影響を受けて、末梢および中枢の侵害受容経路の感作につながると考えられる [44,45] 。最近、チャネル異常症とIBSとの関連を探ることに関心が高まっている。
カリウムチャネルKv7.1をコードするKCNQ1遺伝子の変異は、IBS発症リスクの増加と関連している。さらに、IBS患者は健常者よりもKCNQ1に変異を有する可能性が高かった [46] 。LQT1に一致するKCNQ1 Ser 349 Ter遺伝子の致死的遺伝子変異を有する小児患者の症例報告では、一般的な消化管病原体が存在しないにもかかわらず、広範な腹痛、嘔吐、下痢などの消化器症状が報告されており、これらはすべて陰性であった [47] 。
さらに、QT1型のJervell and Lange-Nielsen症候群（JLNS；ナンセンス変異KCNQ1 p.Arg518Xおよびp.Arg190AlafsX95を有する）の一部の患者では、血清ガストリン値が有意に上昇し、酸分泌の欠如と多発性胃カルチノイド腫瘍の存在を伴う。この証拠は、胃分泌におけるKCNQ1遺伝子の役割と、不整脈重症度のマーカーとしてのガストリンの役割を示唆している [48,49] 。
逆に、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.5のαサブユニットをコードするSCN5Aの変異によって引き起こされる心不整脈患者の多くは、過敏性腸症候群（IBS）の症状も有している [26] 。さらに、SCN1A、SCN2A、SCN8A、KCNB1、KCNQ2、KCNQ3（それぞれ電位依存性ナトリウムチャネルNav1.1、Nav1.2、Nav1.6、Kv2.1、Kv7.2、Kv7.3のαサブユニットをコードする）に変異を持つてんかん患者は、重篤な消化器症状を呈し、経鼻胃管や胃瘻による栄養補給を必要とする患者もいる [50,51] 。これらのデータは、これらの遺伝子がコードするタンパク質が、腸管の収縮活動を制御したり、有害刺激に対する大腸求心性感覚応答を媒介したりするなど、消化管の適切な機能に特異的に関与しているのではないかという疑問を提起している。
このような遺伝学的研究に加えて、IBS症状に対するチャネル遮断薬の薬理学的効果を調べる研究も行われている。その中で、L型カルシウム拮抗薬であるニフェジピンはIBS患者の症状を改善した。IBS患者において、ニフェジピン（20mg）を舌下投与したところ、食後の筋電・大腸収縮活動および運動指数の上昇が抑制された。この研究では、L型カルシウム拮抗薬が痛みを軽減し、消化管の運動を改善した可能性が示唆された [52,53] 。
下痢を主徴とするIBS患者91人を対象とした臨床試験では、消化管平滑筋に特異的なL型カルシウム拮抗薬である臭化ピナベリウム（50mg、1日2回投与）またはメベベリン（100mg、1日2回投与）を2週間投与したところ、下痢を主徴とするIBS患者において、全体的な感覚の改善とともに便の回数が減少した。臭化ピナベリウムとメベベリンによる治療では腹痛を緩和できなかったことから、カルシウムチャネルが上皮細胞や平滑筋細胞の機能に密接に関係していることが示唆された [54] 。
2.2. イオンチャネルと機能性ディスペプシア
機能性ディスペプシア(FD)は、持続性または再発性の上腹部痛、不快感、早期満腹感、食後満腹感、腹部膨満感などの症状を引き起こす一般的な消化器疾患で、根本的な構造異常はない。その病因論的機序には、生理学的、心理学的、環境的、遺伝的因子が関与している [55] 。胃運動および胃排出、内臓知覚過敏、胃酸分泌異常は、FD発症と関連している。ストレス、不安、食習慣は、心理的および環境的因子のひとつである。遺伝的要因も同定されている。胃の運動や分泌の調節、炎症、痛みの知覚に関わる遺伝子など、FDリスクの上昇に関連する遺伝子がいくつか同定されている。善玉菌の減少や病原性細菌（すなわち、ビフィズス菌やヘリコバクター・ピロリ菌）の増加を含む腸内細菌叢の変化 [59] も、その一因として示唆されている。
チャネル異常症とFDの関係については、さまざまな研究がなされている。ナトリウムチャネルNav1.5をコードするSCN5A遺伝子の変異は、FD発症リスクの増加と関連していた。この研究では、FDを発症している人は、FDを発症していない人よりもSCN5Aに変異を有している可能性が高いことがわかった [8,60]。
これらの遺伝学的研究に加えて、チャネル遮断薬のFD症状への影響も過去数年間に検討されている [8,61]。
カルシウムチャネル遮断薬は、平滑筋収縮を抑制し、細胞分泌を阻害することによって消化管機能を調節することができるため、これまでの研究では、主に平滑筋収縮を阻害するこれらの薬剤の能力に焦点が当てられてきた [62] 。ベラパミルやジルチアゼムはオポッサムやヒヒなどの動物で食道平滑筋の収縮を抑制し、その結果、蠕動運動の振幅が減少し、食道括約筋圧が低下することが示されている。同様に、ヒトでの研究でも、経口用量のジルチアゼムとニフェジピンが食道に対して同様の作用を示すことが証明されており、現在ではニフェジピンがアカラシアの治療に主に用いられている [63] 。しかし、これらの薬剤がFD治療に大きな影響を及ぼすことを裏付ける実験的証拠はない。
2.3. イオンチャネルと機能性便秘
機能性便秘（FC）は、慢性便秘の一種であり、基礎疾患や消化管の構造的異常によって引き起こされるものではない。これは、世界中の小児および成人によくみられる症状であり、一般人口の約14％が、人生のどこかで機能性便秘に苦しんでいると推定されている [64] 。
機能性便秘の正確な原因はよくわかっていない。しかし、生活習慣や食習慣、腸内細菌叢、心理社会的因子など、いくつかの因子がその発症に関与していることが提唱されている [65] 。
運動不足や座りがちな行動などの生活習慣因子は、FCの発症リスクを高める [66] 。同様に、食物繊維の摂取量が少ない、加工食品や精製食品の摂取量が多いなどの食事要因も、便秘リスクの上昇と関連している [67] 。
腸内細菌叢もまた、FCの発症に不可欠な役割を果たしている。研究により、腸内細菌叢の構成および機能の変化が便秘の発症に寄与することが示されている [68] 。例えば、FC患者では、ビフィドバクテリウム属やラクトバチルス属の減少や、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）などの病原性細菌の増加が観察されている [69] 。
ストレス、不安、うつ病などの心理社会的因子もFC発症の一因となりうる。ストレスや不安は、腸-脳軸を変化させ、腸の運動や分泌の変化を引き起こし、IBSや便秘の一因となることがある [70] 。
科学文献では、FCが腸神経障害から生じるのか、またその発症に遺伝的要因が関与しているのかについて、長い間議論がなされてきた。この議論は、主に早期発症の症状や家族性のパターンに関する臨床的観察に基づいて、1960年代から続けられてきた。しかし、この文献を詳しく調べてみても、メンデル遺伝、非罹患の一卵性双生児、地域対照における同程度の家族歴の割合については、ほとんど証明されていない [71] 。最近、チャネル異常とFCの関係に関心が高まっている。
機能性便秘に関与するイオンチャネルのひとつに、大腸の平滑筋細胞に存在するナトリウムチャネルNav1.5がある。Nav1.5の発現や機能の変化が大腸の運動異常や便秘に関与している可能性があることが研究で示されている。Nav1.5ナトリウムチャネルをコードするSCN5A遺伝子の変異は、IBSおよび機能性便秘の潜在的な遺伝的危険因子として同定されている [72] 。
機能性便秘に関連するもう1つのイオンチャネルは、カルシウム活性化クロライドチャネル（CaCC）である。クロライドチャネルファミリーは、体液の粘度調節に関与しており、セカンドメッセンジャーによって調節される [73] 。研究により、CaCCは腸管内腔への体液分泌に重要な役割を果たしており、これは正常な排便に必要であることが示されている。CaCCの機能不全は体液分泌を障害し、便秘を引き起こす可能性がある。
治療の観点から、FC症状に対するチャネル調節薬の効果も評価されている。最近の研究 [61] では、ピナシジルと呼ばれるカリウムチャネルオープナーがFC患者の症状を改善したことが報告されている。この研究では、カリウムチャネル開口薬がFC患者の大腸運動を改善し、腹痛を軽減した可能性が示唆されている。さらに、FCや便秘を主徴とする炎症性腸症候群（IBS-C）に使用される最近の薬剤のほとんどは、主に上皮分泌を増加させるイオン輸送経路を標的としている [8] 。これらの薬剤のうち、ルビプロストンは、CLC2遺伝子にコードされるクロライドチャネルのアゴニストであり [75]、リナクロチドもまた、GUCY2C遺伝子にコードされるグアニル酸2Cの活性化によるcGMPの増加を介して、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（CFTR）を刺激することによって作用する [76]。
イオンチャネルとFIGDの病態生理
3.1. イオンチャネルとタイトジャンクションの変化
タイトジャンクション(TJ)は、上皮細胞の先端側領域に位置するユニークな小器官であり、上皮細胞の輸送機能において重要な役割を果たしている。タイトジャンクションの2つの主要な機能は、ゲートとフェンス機能である。
IBS患者におけるTJタンパク質の発現と分布の変化の存在は広く報告されている。オクルディン、クローディン-1、クローディン-4の発現低下は、IBS患者の大腸生検、特に下痢を主徴とするサブタイプでみられた [77] 。クローディン-2の発現増加がIBS患者の大腸粘膜で検出されており [78] 、これは細胞間透過性の亢進につながる可能性がある。
サイトカイン、成長因子、神経伝達物質などのTJs制御因子もまた、IBSの病因に関与している [79] 。Awadらによる最近の研究 [80] では、オクルディン発現の減少が観察され、それによってトリセルリンが三細胞TJから非局在化した。この非局在化により、高分子の透過性が増加し、抗原の粘膜への流入が助長された。その結果、IBS患者では低グレードの炎症プロセスが持続した。
さらに、堀江ら [81]は、5HTが他のTJ関連タンパク質の発現に影響を与えることなく、オクルジンの発現を低下させることを示した。この現象の背後にあるメカニズムは不明であるが、著者らは、セロトニンが誘発する酸化ストレスがオクルディンのアミノ酸残基を修飾し、オクルディンの発現を低下させるのではないかという仮説を立てた。
膜貫通タンパク質と膜周辺タンパク質からなる多タンパク質複合体がTJのレベルに存在することで、TJは動的な構造となる。TJを介して起こる細胞外輸送の過程は、様々な細胞外・細胞内シグナルによって複雑な形で厳密に制御されている。TJの透過性は、イオンやそのトランスポーターを含む複数の因子によって制御されている [26] 。
成長因子（EGF、HGF、VEGF、FGF、TGF-β）、サイトカイン、ホルモン、薬物、栄養素からなる生理的・病理的因子 [5,26,46,82] は、急性的にも長期的にもタイトジャンクションのバリア特性を変化させる。いくつかの疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー、微生物感染症、糖尿病とその合併症、がんなどの慢性炎症性疾患）[46,77,83]では、上皮と内皮のTJのバリア機能の調節異常が起こる可能性がある。TJ機能の調節や調節不全の根底には多くの因子がある。例えば、Na, K-ATPaseは、ATP依存的に1ポンプサイクルにつき3個のナトリウムイオンと2個のカリウムイオンを細胞内に輸送する触媒作用を持ち、その結果、上皮の分極に必要な細胞膜を横切るナトリウムとカリウムの勾配を生成する。このイベントはTJ形成において重要な役割を果たしている [84] 。Na,K-ATPアーゼは、細胞接着分子E-カドヘリンと相乗的に協力してTJを形成する [66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86]。
最近の研究では、ATP感受性K+（KATP）チャネルが上皮TJ透過性を制御していることも示唆されている [21,87]。KATPチャネルは、細胞の代謝状態を電気的活動に結合させるのに不可欠である [5,87,88,89]。KATPチャネルは、それぞれKCNJ8およびKCNJ11遺伝子によってコードされる2つのKir6.1サブユニットと、それぞれABCC8およびABCC9遺伝子によってコードされるスルホニル尿素受容体（SUR1および2）サブユニットからなるヘテロ八量体タンパク質複合体であり、CFTRのようなABCトランスポータースーパーファミリーに属する。Kir6.1/SUR2A複合体は、ヒトの胃粘膜ではTJに限定され、肝臓ではオクルディンと共免疫沈殿し、共局在する [88] 。
Kir6.1とSUR2サブユニットをコードするKCNJ8とABCC9遺伝子の変異に関連するCantu症候群（CS）に罹患したマウスとヒトは、腸全体の収縮機能障害を示し、固形食の離乳後にマウスは死亡した [21] 。KATPチャネルは、インスリンやセカンドメッセンジャーなどのホルモンによって調節され、抗糖尿病薬や心血管治療薬、アミノ酸、スタウロスポリンのような細菌毒素など、腸の収縮力に影響を及ぼす可能性のある治療薬の標的となっている [90,91] 。ラットを用いたin vivo研究では、KATPチャネル拮抗薬であるトルブタミドがタイトジャンクションの透過性を増加させることが示された。対照的に、アゴニストであるジアゾキシドは、小腸の細胞間透過性の低下を引き起こした [21]。スタウロスポリンは、最近、この毒素を産生するデスルホビブリオ・ピガー（Desulfovibrio piger）が豊富であることから、アジア人の腸管小胞菌症におけるサルコペニアと関連している [92] 。
他の研究では、ルビプロストンを用いたCLC-2アゴニズムが、虚血傷害を受けたブタの腸粘膜において、経上皮電気抵抗の急速な回復を誘導し、副細胞透過性を有意に減少させることが示された [93] 。
一過性受容体電位（TRP）チャネルのスーパーファミリーメンバーであるTRPV4は、上皮細胞側細胞膜レベルでE-カドヘリンと共分布していることが、いくつかの研究で示されている。さらに、その活性化はタイトジャンクションフィラメントの切断を引き起こし、クローディン-4の発現を減少させた [30]。
3.2. 内臓知覚過敏と運動性変化におけるイオンチャネル
層別研究は、IBSにおける内臓知覚過敏とイオンチャネル機能障害およびAQPとの強い関連を示している（表1）。電位依存性ナトリウム（Nav） [46,83]、カルシウム（Cav）、特にCav3.2 [8]、一過性受容体電位バニロイドTRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPA1 [45,77]、電位依存性ナトリウム（Nav）（Nav1. 1、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、およびNav1.9） [5,94]、および大/大コンダクタンスCa2+活性化K（BKCa）チャネル [23,95]が、IBSにおける内臓知覚過敏の発生に関与している。
BKチャネルは、高カリウム血症 [96]、てんかん、アルコール依存症、脳腫瘍における細胞増殖 [97,98]、およびエストロゲン [99]による血管緊張の調節に関与していることが知られている。BKチャネルサブユニットは腎上皮細胞、神経細胞、骨格筋において炭酸脱水酵素と機能的に結合している。この酵素は腸や細菌性微生物に発現しており、腸管異微生物症関連疾患に関与している [100]。例えば、細菌の炭酸脱水酵素は、微生物の生合成経路に不可欠なCO2とHCO3-/プロトンを供給する。したがって、その阻害は微生物の生存を損なうかもしれないが、ヒトゲノムはα酵素しかコードしておらず、系統学的にも構造的にも、細菌のβ酵素とγ酵素とはよく隔たっている。BKチャネルαサブユニットは、ヒトの炭酸脱水酵素と相互作用する共通の分子領域を共有しており、炭酸脱水酵素阻害剤、天然のグリコシド型ステロイド系分子[101,102]、細胞増殖を制御するフラボノイド[62]の薬物標的となっている。炭酸脱水酵素-1タンパク質の発現活性の低下は、疲労と関連している [103,104]。さらに、これらのタンパク質は、IBS患者の血清中で特に上昇していることが最近発見され、有望なバイオマーカーとして注目されている。
Nav1.5チャネルは、腸平滑筋細胞やカハール間質細胞が適切に機能する上で重要な役割を担っていることに注目すべきである [27]。Nav1.5の孔形成αサブユニットをコードするSCN5Aの変異は、IBSや機能性ディスペプシアの患者で見つかっている [8]。IBS患者の2％がSCN5Aに変異を有していると推定されるが、そのほとんどは機能喪失型変異であり、IBS患者の下痢優位のサブタイプとは対照的に、主に便秘と関連している [26,27] 。
このように、チャネル異常症は消化管機能障害とIBSの根底にある潜在的な異常である。健常人と比較したIBS患者におけるイオンチャネルをコードする遺伝子の発現プロファイルと変異体の評価研究では、IBSに関連するプロセスにおけるいくつかの遺伝子の病態生理学的関与が強調された。 8、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.7、BK、Kir6.1、AQP3、AQP4、AQP7、AQP8、TRPM2、TRPM3、TRPM8、TRPV1、TRPV3、TRPV4などである[30,32]。
加えて、イオンチャネルは機械伝導に直接関与している（TRPV1、TRPA1、TRPV3、TRP4、Kv7.1、BK）。したがって、感覚求心性神経による大腸の機械的刺激をコードすることは、IBS患者の関連内臓痛の基礎となるメカニズムにとって極めて重要である [84] 。TRPV1チャンネルは、様々な組織における侵害受容のセンサーである。TRPV1部位に直接結合するオキシトシンなどのホルモンによって制御され [105,106]、侵害受容を媒介するいくつかの天然分子によって調節され、開発中の新規鎮痛薬の標的でもある。また、細胞増殖を制御する [107,108]。
3.3. イオンチャネルと腸管透過性
腸管透過性(IP)の亢進とは、腸管上皮バリアを通して血液中に分子や物質が取り込まれることである。この機能は、栄養吸収と腸からの有害物質排除の適切なバランスを維持するために不可欠である [109] 。
IBS患者ではしばしばIPの増加がみられ、これが腸管内細菌やその産物の全身循環への移行につながり、免疫反応や炎症反応を誘発することがある [110] 。腸管透過性の亢進とIBSとの関係は複雑であり、双方向的である可能性が高い。透過性の亢進はIBS発症の一因となる可能性があるが、IBS症状やそれに伴うストレスや炎症もまた、腸管透過性に影響を及ぼす可能性がある。さらに、透過性の亢進とIBSのサブタイプ（下痢優位型、便秘優位型、混合型など）との関係は異なる可能性があり、その根底にあるメカニズムが異なることを示唆している [111,112] 。
IPの増加は、VH [85]を含むIBS [113]における症状の発生に関連している。イオンチャネルは、腸の運動と自発的収縮の制御に直接関与している。いくつかの研究グループは、イオンチャネルとAQPチャネルの機能不全を、IBS病態生理学における透過性と運動性の調節異常の発現に関連づけた。
Amatoら[86]は、TRPM8受容体が健常時のヒト遠位結腸に発現していること、そしてTRPM8のリガンド依存的な活性化が、おそらく大伝導性Ca2+活性化K+チャネルの開口を通じて、自発的な結腸運動を低下させ、それによってIBS患者の疼痛発現に寄与することを示した[34,114]。
さらに、AQPはほとんどの組織に発現しており、いくつかの生理的・病態生理学的プロセスに関連している。
AQPを介した移動は共通の受動的プロセスによって起こるが、AQPの制御や配置は特定の細胞タイプや組織によって異なる。AQPは細胞容積、細胞間の水の流れ、および水分バランスを調節する役割を果たし、膜タンパク質の表面発現に影響を与え、細胞接着を促進し、特殊なチャネルを介する様々な細胞膜を介した迅速な水分輸送を可能にする [115,116]。
文献的には、ヒトの大腸上皮細胞でいくつかのAQPチャネルが検出されている（AQP1、AQP3、AQP4、AQP7-9）[41,55,117,118,119]。これらは、内腔から間質への細胞横断的な水分輸送に役割を果たしている [118]。AQP8は水の流れを可能にし、AQP3、7、9はグリセロールの流れも促進する [119]。また、AQP3は大腸の水輸送において最も重要な機能分子の一つと考えられており、その大腸での発現レベルは浸透圧性下剤や刺激性下剤の緩下作用に重要な役割を果たしている。
IBS-D患者の直腸S状結腸粘膜の生検におけるAQP発現プロファイルの研究では、上行結腸および下行結腸におけるAQP8レベルは健常人より有意に低いことが示された。D-IBS患者では、発現の差によって大腸の吸収機能が損なわれ、大腸の水分吸収が低下し、その結果、緩い便や下痢を形成している可能性がある。したがって、AQP8の分布の変化が、IBS-D患者における下痢の原因である可能性がある [41] 。
IBSの動物モデルに関する研究によると、IBSラットの大腸では、AQP1、AQP3、AQP8および炎症性サイトカイン（IL-1β、TGF-β、TNFα）の発現が低下していた。代わりに、IBSラットにフォルスコリン（5mg/kg/day、7日間）を腹腔内注射で投与すると、AMP活性化によりAQP1、AQP3、AQP8、炎症性サイトカインが上昇した。
したがって、これらのデータに照らすと、cAMP/PKA経路の活性化作用を有する薬物/分子は、炎症性サイトカインの放出調節、免疫系の活性化、および大腸における液体水分代謝異常の調節を通じて、IBSにおいて重要な役割を果たしている可能性があるという仮説が成り立つ [120] 。
3.4. IBSとイオンチャンネル標的薬
現在、IBSの薬理学的治療は、リナクロチドやプレカナチドによる消化管グアニリルシクラーゼC受容体、ルビプロストンによるクロライドチャネル、イオン交換体3阻害剤テナパノールによるトランスポーター、ロペラミドやエルキサドリンによる末梢オピオイド受容体、テガセロドやラモセトロンによる腸セロトニン受容体、抗生物質リファキシミンによる腸内マイクロバイオームを標的としている [121] 。これらのうち、最も古い薬剤のひとつがルビプロストンで、慢性特発性便秘の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から承認されている。ルビプロストンは経口の二環式脂肪酸であり、腸管上皮細胞の先端膜にある2型クロライドチャネルを選択的に活性化し、ナトリウムと水の受動的分泌とともにクロライドの分泌を促し、消化管平滑筋を刺激することなく、蠕動運動と弛緩を誘導する。いくつかの臨床試験で、慢性特発性便秘症やIBS-Cに対する有効性が示されている。プリン作動性薬物はまた、IBD、IBS、機能性ディスペプシア、炎症性下痢に対する前向き臨床試験において、有望な安全性／有効性プロファイルを示している。遺伝子多型やカフェイン摂取は、治療に対する感受性に影響する可能性がある [122] 。
さらに最近では、リガンドゲートK+チャネルであるパロノセトロン結合5-HT3受容体の凍結電子顕微鏡構造が利用できるようになったため、分子動力学法を用いてパロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン、シランセトロンの結合を調べることが可能になり、臨床で使用されている拮抗薬一式を網羅することができるようになった [123] 。
抗てんかん薬として使用される非選択的KV7活性化剤であるフルピルチンは、マウス遠位結腸の基礎Cl-分泌を阻害し、腸管神経伝達の様々な成分を標的とする薬物の効果を消失または減弱させた。フルピルチンは、上皮を標的とした薬剤であるVIP（内因性VPAC受容体リガンド）やカルバコール（非選択的コリン作動薬）に対する反応を阻害しなかった。フルピルチンは、全層結腸および漿膜剥離した遠位結腸（腸管神経叢ではなく粘膜下層を含む）の両方でCl-分泌を阻害したが、上皮T84細胞単層では反応を生じなかった。KV7チャネル活性化剤は、大腸上皮におけるニューロン主導性のCl-分泌を阻害し、下痢を伴う過敏性腸症候群のような、過興奮性腸神経系に関連する病態の治療に有益である可能性がある [124]。
上記で報告したように、IBSはブルガダ症候群1型患者によくみられる併存疾患である。現在の片頭痛および片頭痛の既往歴は、FBD患者における基礎疾患の予測因子である。IBSとブルガダ症候群が頻繁に共存することから、IBSの治療選択肢のうち、不整脈を伴うブルガダ表現型を悪化させることが知られている特定の薬剤の使用には注意が必要である [125] 。
天然混合物もイオンチャネルを介して作用する可能性がある。例えば、主に消化器関連疾患の治療に用いられる伝統的な漢方薬の混合物であるバンハサシムタンは、IBS治療において可能性があるかもしれない [126]。この混合物は、IBSが介在する内臓知覚過敏に関連するTRPA1、NaV1.5、NaV1.7イオンチャネルを阻害した。SiNiSanは、現在の過敏性腸症候群の臨床治療でよく知られている古代漢方薬であり、複数の標的を介して作用する： ADRA2A、HTR2A、F2RL1、F2RL3、PKC、PKA、IL-1Β、NGF、TRPV1である。
結論
正常な消化管機能は、主に正常なイオンチャネル機能によって支えられており、その結果、イオンチャネルの異常は消化管疾患に関連している [32] 。FGID/IBSプロファイルを有する患者は、影響を受けやすい遺伝的因子、エピジェネティック因子、および環境因子の複雑な相互作用を持っていることは確かである。
いくつかの研究は、FGID/IBSにおけるイオンチャネルとイオンチャネルに影響を及ぼす変異（チャネル異常症）の役割と強い関連性を強調している。しかしながら、イオンチャネルに関するFGID/IBSの特徴的な疾患の根底にある病態生理をより深く理解するためには、多くの側面からの研究が必要である。
第一に、イオンチャネルの分子および構造データの深い研究が必要であり、得られた結果を機能データと相関させることが極めて重要である。第二に、新しい実験プロトコール（平滑筋収縮と機械感受性によるその調節）を開発することは、チャネル異常症の分子メカニズムを追跡し理解するために必須である。最後に、GIレベルでのイオンチャネルの役割とタンパク質複合体との相互作用を調べる必要がある。
この側面をよりよく調べるためには、動物モデルや細胞モデル系から得られた初代細胞系を用いたin vitro研究、患者の家族系譜、ハイスループットシークエンスデータ、FGID/IBSコホートとFGID/IBS陰性の大規模集団との比較解析から得られたデータを統合した研究を行う必要がある。ほとんどの消化管組織には、興奮性組織と非興奮性組織を含むさまざまなタイプの細胞が存在する。これらの遺伝子変化がどの細胞タイプあるいは組織で起こっているかを決定することは困難であろう。この枠組みでは、シングルセル解析がこの問題の解決に役立つであろう。
チャネル異常症の文脈では、性別の違いも重要視されなければならない。例えば、男性と女性では、同じチャネルに影響を及ぼす変異があっても、機能異常を発症する確率が異なる。残念ながら、現在のデータベースはFGIDのこのような側面を考慮していないため、健常患者とFGID/IBSのゲノムを性差を考慮して大規模に比較することは非常に困難である。
FGID/IBS患者におけるチャネル異常の役割をよりよく理解することは、個別化治療の可能性に対応したイオンチャネルを標的とする効果的な治療法を開発するための進歩と将来の道を提供することになるであろう。
この研究の限界は、論文中の多くの記述が実際には炎症性腸疾患に関するものであることである。従って、この論文で提案された遺伝子変化の多くは誇張されている可能性がある。さらに、多くの遺伝子変化は機能的なタンパク質発現を持たない。
著者貢献
構想、F.R.およびF.M.、方法論、F.R.、F.M.、R.M.、A.O.およびD.T.、データキュレーション、F.R.、F.M.、D.T.およびA.O.、執筆-原案作成、F.R.、F.M.、執筆-校閲および編集、F.R.、F.M.、A.O.およびD.T.、監修、F.R. 著者全員が本原稿を読み、掲載版に同意した。
資金提供
本研究は、イタリア保健省RC2020-2021、Prog. N° 16（DDG番号700/2020）の助成を受けた。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用声明
該当なし。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
略語
AQPsアクアポリンFC機能性便秘FDF機能性ディスペプシアFGIDs機能性胃腸障害GIG消化管IBS過敏性腸症候群IP腸管透過性KATPATP感受性K+チャネルTJタイトジャンクション
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Maqoud、F.; Tricarico、D.; Mallamaci、R.; Orlando、A.; Russo、F. 機能性胃腸障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割：胃腸機能障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割：チャネル異常の証拠と今後の研究および治療標的の可能性。Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11074. https://doi.org/10.3390/ijms241311074
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機能性胃腸障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割：胃腸機能障害（FGID）におけるイオンチャネルの役割。International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(13):11074. https://doi.org/10.3390/ijms241311074
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