好酸球は喘息における形質細胞様樹状細胞の抗ウイルス性免疫にハンドブレーキをかける

編集部｜第150巻 第3号 P589-591 2022年9月号
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好酸球は喘息における形質細胞様樹状細胞の抗ウイルス性免疫にハンドブレーキをかける
サイモン・フィップス, PhD
ダニエル・ライアン・ハワード BBiomedSc
Rhiannon Bree Werder, PhD 掲載:2022年7月30日DOI:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.07.005
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キーワード
インターフェロン
TGF-β
EDN
IL-5
好酸球
喘息
生物学的
急性炎症反応は、複雑で協調的なプロセスであり、明確な段階を経て発生する。初期段階では、自然炎症細胞の動員を開始するために、血漿タンパク質とケモカインおよび/またはサイトカインの発現が必要である。次に、浸潤した白血球（例えば、好中球、好酸球、単球）が侵入した病原体を殺そうとするが、しばしば無差別に行われるため、宿主細胞への付随的ダメージが避けられない。この段階は、組織のリモデリングと修復を促進するために、TGF-βなどの成長因子を産生する組織常在のマクロファージや採用されたマクロファージが主に媒介する。この過程で、エフェクタークラスや免疫モジュール（つまり、1型、2型、17型免疫）が誘導され、侵入した病原体を倒すためにエフェクター応答がオーダーメイドされ、適応免疫記憶が確立されるという、さらなる専門性が生まれる可能性がある。このパラダイムを超えて、2型免疫は、1型炎症を抑制し（すなわち、付随的な損傷を抑制し）、組織のリモデリングと修復を開始するために、炎症反応の後期で生じることがある。アレルギー性喘息では、環境的な引き金に反応して起こる急性の炎症反応が異常で制御不能となり、組織機能を乱し、既存の気道リモデリングを複合することによって、それに続く喘息の制御不能を引き起こしています。
呼吸器系ウイルス感染は、喘息の急性増悪の主な引き金となる。ウイルスの死滅と除去を最適に行うには、1型免疫が必要であるが、喘息患者の気道における免疫学的状況は、通常、2型炎症に偏っている（図1）。したがって、喘息患者では、感染開始時にすでに「ハンドブレーキ」という対抗制御が働いている。この抑制圧力は、ヒト気道上皮細胞（AEC）を用いて生体外で評価すると明らかである。喘息患者のAECは、ライノウイルス感染に反応して、I型およびIII型インターフェロンの産生障害とウイルス量の増加を示している2,3。メカニズム研究により、この表現型はIL-4、IL-13、IL-33、プロスタグランジンD2、TGF-βによって駆動されることが示され、気道粘膜における抗ウイルス免疫に対する2型免疫の阻害的役割がしっかりと立証された3.5。 4, 5 AECは宿主防御の重要な第一線である。しかし、形質細胞様樹状細胞（pDC）は非常に特殊な抗ウイルス細胞であり、ウイルス関連分子パターン（例えば、一本鎖または二本鎖RNA）を迅速に感知する主要装置と1型免疫を開始するための膨大な量のI型インターフェロンおよびケモカイン産生能力を有している。AECで示されたように、喘息患者から得られたpDCは、ウイルス刺激に対するインターフェロン応答が低下しており、興味深いことに、この表現型はIgEの高親和性受容体であるFcεRIαの架橋によって再現することができる6。重要なことは、軽度から中等度の喘息児にオマリズマブ（抗IgE）を投与すると、ライノウイルス刺激PBMCからのIFN-α放出が増加し、この応答が増悪の抑制につながることです7。これらの結果から、2型炎症の標的化は喘息コントロールを回復するだけではなく、抗ウイルス免疫を抑制しないことによって増悪しやすさを減少させることが示唆されました。
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図 12 型炎症は pDC と上皮の抗ウイルス免疫を障害する。呼吸器ウイルス感染に反応して、好中球や他の自然細胞がウイルス感染細胞を殺そうとするのに対し、pDCは大量のIFN-αとケモカイン（例えば、CXCL10）を放出して抗ウイルス状態を確立し、1型免疫を増幅させる。喘息患者では、2型インストラクティブサイトカイン（IL-33、IL-25）およびエフェクターサイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）のレベルが気道粘膜で上昇し、抗ウイルス免疫に障害を与えている。Dill-McFarlandら8は、TGF-βやEDNなどの好酸球が分泌する因子も、pDCのCXCL10やIFN-αの産生を抑制することによって抗ウイルス応答を阻害することを発見している。2型炎症を標的とする生物製剤（例えば、IL-5やIL-5Rαを標的とする治療法）は、この抑制ブレーキを逆転させ、ウイルスや喘息のコントロールを改善するようである。
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好酸球は2型炎症の重要なエフェクター細胞であり、IL-5中和またはIL-5Rα遮断によるその標的化は増悪頻度を減少させる。しかし、好酸球が抗ウイルス免疫を抑制することによって喘息発症に寄与しているかどうかは不明であった。8 ライノウイルスで刺激したPDCを、好酸球またはIL-3で刺激した好酸球の上清と直接または間接的に共培養すると、IFN-αおよびCXCL10の分泌が著しく減少した。pDCを合成Toll様受容体-7アゴニストで刺激しても同様の抑制効果が見られたことから、IFN-α反応の減衰は活性ウイルスの抑制効果ではないことが示唆された。抑制効果を媒介する可溶性因子を特定するために、Dill-McFarlandら8は好酸球由来の上清を分析し、好酸球カチオン性タンパク質、好酸球由来神経毒（EDN）、TGF-β1が検出されたが、主要塩基タンパク質、好酸球過酸化酵素、IL-4、IL-5、またはIL-13は検出されなかった。好酸球カチオン性タンパク質ではなく、外因性のEDNまたはTGF-β1は、ライノウイルスによって誘導されたpDCによるIFN-α放出を抑制した（図1）が、その効果は好酸球上清の効果ほど顕著ではなく、部分的であったことから、他のまだ特定されていない可溶性因子もpDC応答性の抑制効果に寄与していると思われる。Dill-McFarland ら8 は、この観察を臨床的に強化するために、IL-5 やその受容体である IL-5Rα を標的とした治療を行った喘息患者の pDC 反応を比較した。この研究はサンプル数が少ないという制約があったが、pDC由来のIFN-α産生は、好酸球除去療法を受けた患者で顕著に増加した。この効果は、pDCにおけるグローバルな遺伝子発現によって評価されるベースライン時のIFN-αおよびIFN-γ応答の増加と関連していた。興味深いことに、炎症反応遺伝子セットはライノウイルスに反応して発現が上昇したが、抗IL-5または抗IL-5Rα（メポリズマブまたはベンラリズマブ）療法を受けている患者には見られなかった。これは、オートクラインインターフェロンシグナルの消失が、pDC機能をより炎症性表現型へ切り替えていることを示唆している。pDCはIL-6、TNF-α、IL-17Aといった炎症性サイトカインを産生し、一部の喘息の研究では有害であると提案されてきた。さらに、本研究では、pDCがEDN放出など少なくともいくつかの好酸球機能を積極的に増強するという興味深い観察結果が得られた。これは、pDCの自己制御の間接的なメカニズムを示唆しており、さらなる調査が必要であろう。pDCのもう一つの重要な機能は、炎症反応を調節して免疫病理学を制限する制御性T細胞の分化と増殖を促進する本質的な能力である。10 制御性T細胞機能は、一般に喘息で障害されるが、TGF-βやEDNのような2型メディエーターが、pDC機能に対する間接的な効果を通じてこの表現型に寄与するかどうかはまだ調査されていない。
Dill-McFarland ら8 による研究の限界は、in vivo での生物学的製剤の効果を評価する際の横断的デザインにある。抗ウイルス免疫の抑制における好酸球の役割を検証するためには、介入前と介入後の分析を含む縦断的デザインが必要である。さらに、好酸球由来の因子が循環pDCの機能にどのように影響するかという疑問も残っている。Dill-McFarlandら8が用いたin vitro共培養モデルは、pDCと好酸球（またはその内容物）が互いに遭遇する可能性のある肺粘膜をよりよく表しているといえるかもしれない。しかし、in vivoの環境では、末梢血好酸球が循環pDCのトランスクリプトームやエピゲノムを制御しているのか、あるいはこの表現型は、骨髄（pDCの発生場所でありCD4+ TH2細胞の貯蔵庫である）のサイトカイン微小環境の変化の結果なのだろうか？ひとつ確かなことは、喘息治療のための生物学的製剤の新しい波は、それらが主に設計された病原性2型免疫の減衰を超えるように設定されていることである。それらは、抗ウイルス免疫を阻害するハンドブレーキを取り除く可能性を示し、その結果、肺の微小環境を健康な状態に戻し、制御不能な炎症の連鎖を断ち切ることができるのである。
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記事情報
出版履歴
オンラインで公開されました。2022年7月30日
受理されました。2022年7月12日
受理：2022年7月12日 2022年6月2日
脚注
この研究は、S.P.に授与されたNHMRC助成金（2003811）によるものである。

潜在的な利益相反の開示。著者らは、関連する利益相反がないことを宣言する。

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DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.07.005

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図1Type 2炎症による好中球と上皮の抗ウイルス性免疫の障害。呼吸器ウイルス感染に応答して、好中球や他の自然細胞がウイルス感染細胞を殺傷しようとする一方で、pDCは大量のIFN-αとケモカイン（例えば、CXCL10）を放出して抗ウイルス状態を確立し、タイプ1免疫を増幅している。喘息患者では、2型インストラクティブサイトカイン（IL-33、IL-25）およびエフェクターサイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）のレベルが気道粘膜で上昇し、抗ウイルス免疫に障害を与えている。Dill-McFarlandら8は、TGF-βやEDNなどの好酸球が分泌する因子も、pDCのCXCL10やIFN-αの産生を抑制することによって抗ウイルス応答を阻害することを発見している。2型炎症を標的とする生物製剤（例えばIL-5やIL-5Rαを標的とする治療法）は、この阻害ブレーキを逆転させ、ウイルスや喘息のコントロールを改善するようである。
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