米国におけるおたふくかぜ再流行の原因を解明する

2023年7月24日 12:01

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207595120

Deven V. Gokhale https://orcid.org/0000-0002-9007-8914 vgdeven@gmail.com, Tobias S. Brett https://orcid.org/0000-0002-0906-441X, Biao He, +1, and Pejman Rohani https://orcid.org/0000-0002-7221-3801Authors Info & Affiliations
編集：Alan Hastings, University of California Davis, Davis, CA; received May 2, 2022; accepted November 19, 2022.
2023年1月9日
120 (3) e2207595120
https://doi.org/10.1073/pnas.2207595120
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意義
おたふくかぜはワクチンで予防可能な小児感染症であり、高い予防接種率を誇る多くの先進国で再流行している。かつては根絶の候補とされていたこのウイルス感染症が最近になって再流行したことで、現行のワクチンの有効性に疑義が生じている。また、おたふくかぜワクチンが集団レベルの免疫を獲得できなかった理由についても未解決の疑問がある。ワクチン失敗の根底にあるメカニズムは、新しいワクチンの開発に実質的な影響を与える。ここでわれわれは、おたふくかぜ出現の原因メカニズムを明らかにするために、ワクチン不成功の複数の疫学的モデルと米国における過去30年間のデータを比較した。その結果、ワクチン由来の免疫の衰退が、21世紀初頭の米国におけるおたふくかぜ再興の最も可能性の高い理由であることが判明した。
要旨
過去20年間、ワクチン接種率の高い複数の国でおたふくかぜの再流行が発生している。憂慮すべきことに、これらの国々では、推奨されたワクチン接種スケジュールを完了した患者の割合が高く、既存のワクチンの有効性に対する警戒が高まっている。ワクチン不成功のメカニズムとして、2つの仮説が提唱されている： 1）ワクチン由来の免疫が徐々に弱まる（追加接種が必要になる）、2）ワクチン免疫を回避できる新しいウイルス遺伝子型が導入される、である。米国に焦点を当て、年齢構造化された疫学的、人口統計学的、ワクチン接種時系列データを用いて、メカニズム的感染モデルを用いた統計的尤度ベースの仮説検証を行った。さらに、ワクチン免疫の衰退が、疫学的データの質的・量的特徴、すなわち、1）おたふくかぜ罹患率の高齢者へのシフト、2）最近のおたふくかぜアウトブレイクの再発、3）ワクチン接種歴のある人におけるおたふくかぜ患者の高い割合、をいかに再現するかを、我々の伝播モデルを用いて示した。
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米国（1）、カナダ（2）、英国（3、4）、韓国（5）、デンマーク（6）など、ワクチン接種率の高い複数の国々で、過去20年間にわたっておたふくかぜが持続的に再流行していることは、集団生物学的観点から不可解であり、現行のワクチンの妥当性について懸念が生じている（7）。おたふくかぜはパラミクソウイルス科のRNAウイルスによって引き起こされる感染症である(8)。学童期の感染では、唾液腺の炎症や発熱などの症状で軽症で済むことが多いが(8)、思春期以降の感染では、脳炎(9)、難聴(10)、不妊症(11, 12)などの重篤な疾患を引き起こすことがある。乳幼児に定期的に予防接種が行われる以前は、おたふくかぜへの感染は小児期の通過儀礼と考えられており(13)、予防接種以前の血清学的研究によると、14～15歳までに人口の90％がおたふくかぜ抗体に対して血清陽性を示すことが一般的であった(14, 15)。米国のような国では、定期的な予防接種により、おたふくかぜの罹患率をワクチン接種前の罹患率と比較して99.9％以上大幅に減少させることに成功しており(7)、かつては世界的な制圧候補と考えられていた(15)。しかし、最近、ワクチン接種を受けた一部の集団でおたふくかぜが再発していることから、この目標の実現可能性には疑問が投げかけられている(16)。
この最近の再流行の根底にあるワクチンの失敗の正確な性質については、まだ論争が続いている(17-19)。有力な2つの仮説は、1）ムンプス感染に対するワクチン免疫が時間の経過とともに低下する（18, 19）、2）ワクチン株と現在流通しているウイルスとの遺伝的不一致がワクチン効果を低下させた（17, 20）、というものである。両仮説を支持する経験的証拠があり(21, 22)、それぞれのメカニズムに関連する対照的な政策的意味を考えると、おたふくかぜの復活の根本的原因を突き止めることが重要であることに変わりはない。ワクチンの有効性が低下しているため、定期的なブースター接種が必要である(18, 23)。一方、不一致のワクチンでは、通常、同じワクチンによるブースター接種は効果がなく、ワクチンの更新が必要となる(24-27)。
しかし、血清学的な防御相関が同定されていないため(18)、これが集団レベルでの防御免疫の衰退とどのように対応するかは不明である。免疫の減衰と一致する疫学的要因として、報告される症例の年齢分布が高齢者層（典型的には18〜25歳）にシフトしていることが挙げられる(1)。ワクチンの有効性が低下すると、集団レベルの免疫防御が低下し、病原体が再確立する可能性が高くなる(29-31)。
さらに、ワクチン接種によって、現在流通している株に対する「漏れ」防御(30)と呼ばれる不完全な防御が行われている可能性もある。ムンプスウイルスは系統学的に多様性があり、世界的に13の遺伝子型が確認されている(32)。歴史的なワクチン（米国で開発されたオリジナルのジェリルリンワクチンのような）は、通常、以前に流通していた遺伝子型Aウイルスに由来する。しかし、英国、カナダ、米国で最近再流行している流行はすべて遺伝子型G型ウイルスによるもので、遺伝子型が入れ替わっていることを示している(19)。さらに免疫学的アッセイでは、遺伝子型Gウイルスに対するワクチン由来（遺伝子型A）抗体の交差中和能力が、遺伝子型Aに比べて低下していることが示唆されている(17)。
本稿では、米国におけるおたふくかぜの再流行をケーススタディとして、動的伝播モデルを用いて尤度ベースの統計的推論を行うことにより、全国レベルのおたふくかぜ再流行の根底にあるワクチン不成功の推定メカニズムを明らかにすることを目的とする。伝播モデルは、麻疹(33, 34)、百日咳(35)、インフルエンザ(36)、ジフテリア(37)など、多くのワクチンで予防可能な小児感染症の再流行について生態学的推論を行う際に有用であることが証明されている。ここでは、ワクチンの失敗に関する競合仮説を検証するために、人口統計学的データとワクチン摂取率データに基づいて年齢構造化SEIRメカニズムモデルを構築する。疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）から入手した1977年から2018年までの全米レベルのおたふくかぜ罹患率の時系列データを用いて、正式な仮説検証を行う（38, 39）。その結果、ワクチン免疫の衰退を考慮したモデルが、観測データのダイナミクスを最もよく説明できることがわかった。我々のモデルは、最近の流行の時期や、患者の年齢分布が高齢者層へと徐々に増加する傾向といった重要な特徴を効果的に再現することができる。
結果
乳幼児へのワクチン接種が開始された後（SI Appendix、図S3C）、米国ではおたふくかぜの罹患率が顕著に減少し、1984年にはワクチン接種前の10％にまで落ち込んだ（図1A）。しかし、この減少は1980年代半ばに中断され、米国では5歳から15歳の年齢層に患者が集中し（図1 BおよびC）(1)、地理的には中西部諸州を中心に再流行した（図1D）(40)。これを受けて、1989年に4歳児を対象とした全国的なワクチンブースターキャンペーンが開始された(SI Appendix, Figure S3D for estimated vaccine uptake data)（13）。その後、おたふくかぜの罹患率はさらに低下し、2006年に2回目の大規模な流行が発生し、それ以来持続的な感染が続いている（図1A）。2006年以降の患者の大半は15歳以上であり（図1C）、中西部が再び地理的な中心となっている（図1E）。懸念されるのは、ほとんどの症例が推奨されている2回接種のワクチン・スケジュール(41)を完了した人に発生していることで、ワクチンの効果について憶測を呼んでいる。
図1.
米国におけるおたふくかぜの分布。(A)105人当たりのムンプス症例報告総数。(B）5つの年齢コホートにおける年齢層別症例報告（紫色のグラデーション）。(C）ムンプス症例報告の年齢分布（紫色の勾配）；（DおよびE）1985年から1989年（パネルD）および2006年から2012年（パネルE）の2つの再興期における105人当たりの平均ムンプス症例報告の空間分布。
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仮説の検証
上記で概説したように、ワクチン接種率が高い国におけるおたふくかぜの再流行を説明するために、2つの異なるワクチン不成功のメカニズムが提唱されている： 1）一過性のワクチン防御（「衰え」仮説）、2）遺伝子型Gに対する不完全免疫（「漏れ」仮説）である。おたふくかぜ再興のこれらの推定される要因の間を正式に調停するために、ワクチン不成功の各メカニズムを捕捉する年齢構造化された2遺伝子型感染モデルを定式化した（資料と方法、SI付録、式S13-S22）。さらに、免疫低下の3つのモデルを検討した。最初のモデルでは、ワクチンによる免疫の持続期間は指数関数的に分布する（すなわち、免疫が失われる特徴的な年齢はない）と仮定した。2番目と3番目は、最近の症例が主に15歳から25歳であるという観察から、免疫が失われる年齢をモーダル的に設定できるアーラン分布を用いてワクチン免疫の持続期間をモデル化した。すべての仮説は、ワクチン由来の免疫が完全で永久的であると仮定した「損失なし」モデルと比較された。可能な限り、パラメータ推定値は文献から入手し、未知の疫学的および免疫学的パラメータは、尤度ベースの統計的推論を用いて実行されるトラジェクトリーマッチングによって推定した（詳細は、「材料と方法」）。最後に、ブースター接種の展開期間（1989年から2000年）のワクチン摂取データが欠落していたため、各モデルについて、ブースター摂取の4つの異なる形状（一定、シグモイド、凸、凹、詳細はSI Appendix）を比較した。
競合するモデルの中で、赤池情報量規準（AIC）を用いて定量化したところ、指数関数的減衰モデルが観察されたデータを最もよく説明することがわかった（表1）。このモデルでは、基本生殖数R0は14（95％信頼区間：12.6、15.5）と推定され、過去の推定値（42）と一致した。平均して、ワクチン由来の防御は111年持続する（95％CI：93年、144年）。ブースター摂取の形状のうち、シグモイド軌跡が最もデータに適合した（AICが最も低い）。失敗のメカニズムが異なることから、モデル間でワクチン接種のパフォーマンスを比較するため、McLean and Blower（30）とMagpantayら（35, 43）に従い、ワクチンインパクト（ξ）を定量化した。指数関数的衰退モデルを用い、接種率を2008年から2018年の平均値（新生児は91.7％、ブースターは91.6％）に固定した場合、ξは59％（95％信頼区間：54％、67％）と推定された。
表1.
パラメータ最尤推定値および導出量の表
モデル(ll)2-6パラメータ/量損失なし衰え(指数関数的)衰え(Erlang, N = 2)衰え(Erlang, N = 3)漏れΔAIC207.3017.826.910.9Δlog(ℒ(Θ))22.3127.0118.1113.6122.6R042.414.019.131.422.2Rp0.55.711. 818.70.8ξ0.990.590.380.40.97β10.180.040.640.340.74σ−1 (d)12.025.025.016.925.0δ−1 (y)–111.554.556.5–ε––––0.03tintro––––2000Booster shapeConstantSigmoidSigmoidSigmoidConstant
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最初の列の記号は、基本生殖数（R0）、平均接種率pで計算した有効生殖数（Rp）、集団レベルのワクチンインパクトξ、季節性の振幅（β1）、平均潜伏期間（σ-1）、ワクチン由来の免疫期間（δ-1）、ワクチンリーク度（ε）、遺伝子型Gの導入年（tintro）を表す。MLEの信頼区間はSI Appendixの表S4とセクションBに示した。
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残りのモデルとブースター形状の組み合わせは、シグモイドブースター取り込みを伴う指数関数的減衰モデルに対するAICの差（ΔAIC）に基づいてランク付けされた。次に性能が良かったのはリーキーモデルで、ΔAIC = 10.9であった。waningモデルと比較して、leaky仮説のR0はより高い値と推定された（22；95％CI：21、24）。このモデルにより、2000年代初頭におたふくかぜが再流行したのは、2000年に新しい遺伝子型が導入され、集団免疫が侵食された結果であると説明できる。流行規模がワクチン接種前と比較して限定的であったため、ワクチン漏出率の推定値はε = 3%（95%信頼区間：2.9%, 3.1%）と非常に限定的であった。その結果、漏出性モデルは、ξ=96.6％（95％CI：96.5％、96.6％）という高い集団レベルのワクチン効果を維持したと予測した。重要なことは、リーキー仮説が2006年以降の再増加を正しく予測している一方で、予測された症例の年齢プロファイルは、最近のデータで見られた15歳から25歳のピークを欠いていることである。その代わりに、症例は年齢層間でより均等に分布している（SI付録、図S7とS8）。残りの2つのモデル（Erlang waningとno loss）は、それぞれΔAIC = 26.9と207.3と、かなり悪い結果となった。
Waningモデルは最近のおたふくかぜの疫学をよく説明している。
AICスコアが最も低かったことに加え、指数関数的衰退モデルからシミュレートされた時系列は、1)ワクチン時代の初期の減少、2)1980年代の復活、3)2000年代半ばの2度目の復活など、おたふくかぜのデータの主要な疫学的特徴を再現することができた（図2A）。このモデルが捉えるのに苦労した2つの動学的特徴は、1）80年代半ばの再流行のピークとその期間、2）2006年と2010年の別個の流行である。最初の再出現の時期には予測精度は限定的であった（図2A）。これは、我々のパラメータ推定値（SI Appendix、図S9C）から示唆されるように、報告誤差の過分散によるものと思われる。我々のモデルを検証するために、時系列の最後の5年間（2013年から2018年）を保留した。驚くべきことに、我々のモデルは多年期の動態的特徴を正確に捉え、2017年の流行を正しく予測している。
図2.
モデルとデータの一致。(A)サンプル内時系列（1977年から2012年、海緑色）に対する年齢別定性的モデルの適合と、衰退仮説に対する対応する5yサンプル外予測（2013年から2018年、オレンジ色）。リボンは2つの予測エポックの80%予測区間を表す。(B）サンプル内適合（海緑色の線と空洞の円）とサンプル外予測（オレンジ色の線と空洞の円）の年齢別対数線形モデルの一致。モデルの統計的性能は、2つの予測エポックの変動係数（R2、挿入図）を用いて評価した。記録年は連続したグレーのグラデーションで表す。
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我々は、決定係数（R2）を用いて指数関数的減衰モデルの予測性能を定量化した。6つの年齢別時系列を横断してモデルの予測特性を分離するために、各年齢コホートについてR2を独立に推定した（図2B）。その結果、このモデルは構造化されていない症例（年齢情報が欠落している症例）に関連するダイナミクスを最もよく捉えていることがわかった（R2 = 93%）。25,40）歳のコホートではR2が最も低く、モデルによって観測された変動の39％が説明された。他の年齢層では、R2は比較的高い値を示し、それぞれ[0,5)y、[5,15)y、[15,25)y、> 40yで67%、77%、59%、41%であった。驚くべきことに、大半の年齢グループにおいて、サンプル外エポックでの予測は訓練データでの予測を上回る（図2B）。この性能の向上は、一見したところそれほど驚くことではなく、おそらく適合外のサンプルが少ないことによるアーチファクトであろう（SI Appendix, Fig.）
各年齢グループの時系列を再現するモデルの性能を調べることに加えて、このモデルが症例の年齢プロファイルをどの程度捉えているかも調べた。最近の流行の大部分に共通する特徴として、報告された症例の平均感染年齢が、ワクチン接種前またはワクチン接種初期に比べて上昇傾向にあることが挙げられる（38, 44, 45）。我々のモデルは、計算された平均感染年齢における観察された傾向を正確に追跡していることがわかった（図3A）。さらに、われわれのフィッティングモデルが症例の全年齢分布をどの程度再現しているかを調べるため、推定された真の年齢分布とモデルでシミュレートした年齢分布の動態を比較した（図3B）。衰弱モデルは、年齢分布のダイナミクスを全体的に驚くほど正確に再現することができた。観察された年齢分布と予想された年齢分布の間の相対的な一致を定量化するために、我々はカルバック・ライブラー発散（ˉDKL、図3C）を計算した。これは2つの要因によるものである。すなわち、罹患率が減少していた年（およそ1992年から2005年まで；罹患率が低かった時代に人口統計学的確率変動の影響が大きくなったためと思われる）における経年的な増加、そしてその後の断続的な増加（特定の亜集団に影響を与えた個々のアウトブレイクなど、モデルでは捉えられなかった要因によるものと思われる）である。
図3.
おたふくかぜの真の罹患率の相対年齢分布。(A)観察された罹患率（破線）に対する、弱毒化モデル（点線）の下で予想される初感染平均年齢の時間的変化。(B)免疫低下モデルを仮定した場合の予想罹患率と、105歳ごとの年齢分布（紫色の勾配）に対する観察罹患率との定性的比較。シミュレーションされた罹患率分布は、図2に示した解析と一致するように、2つの予測エポック-サンプル内（海緑）とサンプル外（オレンジ）-に分解されている。年齢階級は対応する色の勾配を使って表し、凡例では灰色で表している。(C)経時的なカルバック・ライブラー発散（KLD、左y軸）を用いた、発生率の年齢分布の観察値と期待値の間の定量的一致。箱ひげ図は、推定された観測ノイズの下で、観測された年齢分布を1,000個の合成的に生成された時系列と比較することによって計算されたKLDのブートストラップ分布を表す。面積プロットは、年齢を集計した105人当たりのおたふくかぜ罹患率の推定値（右、y軸）。
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人口免疫の長期的傾向は、米国におけるおたふくかぜの復活を説明する。
統計的推論の結果から、ワクチン導入後の米国人口の免疫プロファイルの変化を再構築することができた（図4）。適合モデルを用いると、ワクチン由来の免疫保護期間は平均111年（95％信頼区間：93年、144年）と推定された。これは一般的なヒトの寿命よりも長いが、我々の結果は免疫の持続期間について指数分布を支持している。その結果、平均免疫持続期間111yは、80％の個体が最終接種後少なくとも20yは免疫を維持し、80y以降も免疫を維持する個体は50％未満であることを意味する。重要なことは、ワクチン接種を受けた個体のうち免疫を維持する割合は、ワクチン最終接種後8y以内に93％（1-1/R0により計算される集団免疫閾値）を下回るため、既存のワクチンでは集団免疫は不可能であることを示していることである。これらの知見から、年齢に応じたブースティング・スキームの役割が明らかになった。
図4.
集団免疫プロファイルの再構築とムンプス復活への影響。(A)指数関数的減少の経時的変化に対するワクチン接種者の免疫保持者の割合。免疫の平均持続期間は1/δ=111.5年（すなわち最尤推定値）に固定した。緑色の破線は、指数関数的減少モデルにおけるおおよその臨界ワクチン接種レベルを示している。ここでは、臨界ワクチン接種閾値は1-1/R0を用いて近似した。 (B) 経時的な年齢コーホート別のワクチン免疫防御を受けた集団の割合。(C)超臨界期と亜臨界期（赤実線）の間の流行の推移を95％信頼区間（赤リボン）付きで強調した有効生殖数のダイナミクス（左、y軸）。新生児期（薄い灰色）とブースター（濃い灰色）の年間接種率（右、y軸）。(D）年齢別感受性プロファイルの時系列。(E)105人当たりの毎週免疫を失う人の数。(F)各年齢コホートにおける105人当たりのおたふくかぜ流行週数（105 * Ia/Na）。
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ワクチンの摂取量と人口統計学的データを組み入れることにより、我々のモデルは、時間経過に伴う年齢コーホート別のワクチンによる免疫防御を持つ人口の割合（図4B）と、毎週免疫を失う人の数（図4E）を再構築することもできる。この結果から、25歳以上の米国人口のうち、おたふくかぜに罹患しやすい人の割合（免疫力が低下した人、あるいは2回接種のワクチンを接種していない人）は、時間の経過とともに徐々に増加し、2,000人までには約16％に達することが示唆された（図4D）。1985年の再流行までは、有効繁殖数は1をわずかに上回った（流行性疾患の特徴）。
相対的有病率の免疫期間に対する感度。
われわれの結果の感度を評価するために、われわれはシミュレーション研究を行い、初感染に対するブレークスルー感染の頻度がワクチンの防御期間によってどのような影響を受けるかを調べた。平均免疫持続期間が指数関数的に分布する場合、その解釈は困難であるため、その代わりに、ワクチン接種を受けた集団のうち、18歳までに免疫を失った集団の割合でワクチン防御を定量化した（これをP18とする）。図4Aに示した結果を補足すると、平均免疫持続期間が200年の場合でも、P18は6％を超えることがわかった。
我々のモデルにより、個人レベルでの免疫低下の影響を評価することができ、ワクチン未接種者（非接種者と一次ワクチン不成功者を含む）の感染（IS）に対するワクチン免疫低下者の感染（IW）の比率を定量化することができた。RPRは、ワクチン接種者が最後にワクチンを接種してからの期間に基づいて、年齢コホートごとに別々に計算する。
0,5）コホートを除けば、RPRは常に1より大きく、ワクチン未接種者よりワクチン接種歴のある者の感染が多いことを意味していた（図5A）。若い年齢群（[0, 5]歳と[5, 15]歳）では、免疫の平均持続期間が長くなると（すなわち、P18が短くなると）、常にRPRが低下した。長期間持続する免疫の場合、一般的な傾向として、集団が高齢になるにつれてRPRは上昇した。興味深いことに、若年層の場合とは異なり、高齢層（15歳以上）のRPRには、免疫力の低下が非単調に影響していることが観察された。これらの高年齢群では、急速減衰シナリオの下では、RPRは低減衰強度と同等であった。これは、集団内の個体間で衰えと老化の流れが競合している結果であると考えられる。免疫が長期間持続するシナリオ（図5A、紫色の領域）では、ワクチンを接種した個体のほとんどが生涯にわたって感染から守られていた。逆に、ワクチン由来の免疫が短命の場合（図5A、オレンジ色の領域）、個体は急速に防御を失い、すぐに感染した。このシナリオでは、感染プロセスに関連した老化はかなり低い割合で起こる。免疫を失った感受性個体は感染し、ある年齢階級を卒業する頃には感染から回復している。この効果は、年齢層が広いほど悪化し、免疫の持続期間が長いワクチンのRPRは、免疫が急速に衰えるシナリオと比較して、より大きなオーバーラップを生じた。従って、これらの高年齢層のRPRの最高値は、免疫喪失確率が中間の値であった。このような現象は、百日咳(35)のような他の疾患系や、最近流行している新型SARS-CoV-2(46)でも報告されている。
図5.
図5.ワクチン接種後の年齢別免疫 (A) 5つの年齢コホート（ファセット列）におけるワクチン接種後の感染の相対有病率比（Iiw(t)/Iis(t)）。免疫持続期間の推定MLEは免疫喪失確率（藍色）に変換され、新生児投与（灰色背景）およびブースター投与（黒背景）後、時間は0歳にリセットされた。(B)新生児ワクチン接種率91.7％、ブースターワクチン接種率91.6％（2008年から2018年の平均値で固定）で計算した集団レベルのワクチンインパクト（実線）と生殖数（破線）、(C)18歳までに免疫喪失する確率を変化させた関数としての5つの年齢コホートにわたる安定状態の有病率分布。生存調整免疫期間（SI Appendix, Section A.8）と18歳までに免疫喪失する確率の関係は二次軸（点破線）で表した。共変量値は2018年の既知の最終値に固定した。ダイナミクスは300yのシミュレーションを行い、感染区画の最終値は105人当たりの有病率とした。
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IW/ISの比率を考慮し、ワクチンを接種した人口の割合を考慮していないため、RPRが1を超える可能性があることに注意することが重要である。実際、P18＝1のRPR（ワクチンが全く効かない場合）は、ワクチン摂取率を反映している。
臨床的には、ワクチン接種歴のある人に感染症が多いということは、ワクチンが感染性病原体を制御するのに有効でないと誤解される可能性がある。この主張に反論するために、私たちは集団レベルのワクチンインパクトを、様々な弱毒化強度の関数として計算した。全体として、弱毒化強度の減少が感染有病率を大幅に減少させることが観察され（図5C）、おたふくかぜのような病原体の制圧において、長期にわたる免疫を付与するワクチンは確かにインパクトがあり、ワクチン接種を受けた亜集団に占める感染症の割合が大きくなることは、集団レベルでは単に免疫の衰退が予想されるアーチファクトに過ぎないことが確認された。しかし、われわれのシステムでは、集団レベルでのワクチンの影響は比較的小さい（59.1％）と推定された。これは、ウイルスの高い伝播性（R0 = 14）とワクチンの一次接種失敗確率（α = 0.054）の共同結果であると推測される。
考察
ワクチン接種率が高いと推定される国々で最近おたふくかぜが再流行し、持続していることは不可解であり、世界的な保健衛生目標に疑問を投げかけている(47)。この状況における大きな障害は、おたふくかぜに対する防御の血清学的相関がないことである。実際、宿主の免疫系のどの部分がその後の感染に対して適応的に免疫原性を示すのか、また、感染の侵入と定着に成功するための感染量を構成するものは何なのか、いまだに不明である(48)。
免疫学的な防御指標がないため、ワクチン失敗のメカニズムやムンプスウイルスの循環に及ぼす影響について、コンパートメントモデルを統計的に検討し、米国におけるムンプス再流行の根底にあると考えられるメカニズムを明らかにすることを試みた。争われたモデルの中で、我々は指数関数的減少モデルが観察されたデータと最も一致していることを発見した。
重要なことは、我々の指数関数的減衰モデルは、集団レベルの免疫学的傾向と、一見矛盾しているように見える個人レベルの臨床観察とを調和させていることである。具体的には、免疫の平均持続期間が長く、約50％の人が生涯免疫を保持すると推定される一方で、ワクチン接種を受けた人の11.77％（95％信頼区間：0.1％、11.81％）が18歳までに免疫を失うと推定される。さらに、我々の結果は、感染者の年齢分布の変化と復活のダイナミクスを説明するものである。免疫プロフィールが、ほとんどが自然感染によるもの（再感染が記録されていないことから、終生感染であると考えられる）からワクチン由来に移行するにつれて、低下する免疫の影響が増大する。このため、ワクチン免疫の衰えた高齢の感受性個体（ワクチン以前の時代には自然免疫を持っていた可能性が高い）が増え、その中でウイルスが蔓延する可能性がある。このような数十年のトレンドは、（ワクチン接種を受けた若い人だけが免疫を獲得し、ほとんどの高齢者は自然免疫を持っている）群衆免疫を獲得した後に、（ワクチン接種を受けた人が高齢になり、免疫が衰えるにつれて）免疫が失われるという結果をもたらす。
我々は、漏出シナリオは利用可能な疫学データと一致しないことを発見した。小さいがゼロではない漏出性パラメータは、2006年以降の再流行のタイミングと規模に一致するアウトブレイクを発生させることができたが、我々の結果は、もし漏出性が再流行のメカニズムであるならば、罹患率の上昇はすべての年齢階級でほぼ一様に実現されるべきであることを示している。接触構造が一定で、輸入された遺伝子型が以前流行していた遺伝子型と同じ伝播性を持つと仮定すると、これらの動態はワクチン接種前の年齢分布に安定するはずである。その代わりに、観察されたおたふくかぜの動態において、初感染の平均年齢が徐々に上昇していることが確認された。このパターンは衰退仮説と一致している。最近の再流行における感染拡大と患者の年齢分布は、免疫ミスマッチの役割の可能性を否定するものである。
我々の指数関数的衰退モデルは、米国におけるおたふくかぜ疫学の長期的傾向をうまく説明しているが、2つの再流行期（1985年から1989年、2000年から2012年）のデータのより細かく時間的に分解された特徴を捉えることができない。特に、シミュレーションされた平均的な動態は、1）80年代半ばの再流行のピークを過小評価し、その期間を過大評価している。両シナリオとも、モデルとデータの不一致は、罹患率が非常に低い場合の疾病伝播過程における空間的不均一性と確率性の結果であり(49)、我々の決定論的かつ空間的に集約されたモデルはこれを捉えるようには設計されていないと考えられる。おたふくかぜの再流行期（1985年から1989年、2006年から2012年）では、イリノイ州とアイオワ州を中心とする中西部の州におけるおたふくかぜの罹患率が、それぞれ全体の罹患率に占める割合が高かった（図1 DおよびE）。もう一つのモデルの限界は、ワクチンの漏出性（すなわち、不一致のウイルスがワクチン接種者に感染する確率）が年齢に依存しないという我々の簡略な仮定である。漏出性モデルが指数関数的減少モデルよりも優れていることを考えると、免疫回避の影響が年齢または最後のワクチン接種からの時間のいずれかに依存する場合に、その性能が向上するかどうかを調べることは興味深い。
我々の知見は、ワクチン時代に米国で流行性耳下腺炎が再流行した要因を探る最近の2つの研究結果とも一致している。Wohlらの系統解析(19)では、米国北部で流行しているおたふくかぜの遺伝子型の間に免疫回避を支持する証拠はなく、おたふくかぜの再流行の説明としてはワクチン免疫の衰退が妥当であると結論づけている。LewnardとGradによる研究では、2006年の流行性耳下腺炎の症例の年齢分布を、ワクチン試験データに当てはめた有効性低下モデルを用いて再現することに成功した(18)。ワクチン有効性試験の推定値をメタ解析した結果、平均免疫期間は27.4年（95％信頼区間、16.7〜51.1年）となった。彼らの推定免疫期間と我々の推定値を直接比較するためには、個体の生存を条件として、免疫喪失までの期待期間（TL）を計算する必要がある（すなわち、TL＜TD、TDは死亡までの期間）。付録SIのA.8節で示すように、寿命τが一定であると仮定すると、この量は次式で与えられる。
E[TL|TL<TD]=1δ-τe-δτ1-e-δτ.
[1]
δ=1/111.5y-1と仮定した寿命τ=80yを考えると、ᵓ[TL|TL<TD]≒35.3yとなり、LewnardとGradの推定と一致する。このように、国レベルでの感受性徴集動態を注意深く記録することによって、先行研究と同様の結論に達した。我々の結果は、流行性耳下腺炎の現在進行中の再流行の原動力として、弱毒化仮説が実に最も妥当であるという確信を強めるものである。われわれの研究は、先行研究と同様、おたふくかぜワクチンの3回目の接種を原則的に支持するものであり（50, 51）、大学に通う成人を対象とした定期的な免疫増強の有用性を示唆している（52）。
計算上の理由から、人口統計学的確率の影響は分析から除外した。このような効果を含むモデルは、統計的性能の向上を示し(35, 53)、非系統的予測誤差を縮小することができる(54)。しかし、この分析で平均場モデルを使用することを正当化するために、人口統計学的確率の影響に対する点推定値の感度を検証するシミュレーション研究を行った。プロセスノイズを含む場合と含まない場合でシミュレーションした合成時系列に当てはめたところ、決定論的モデルの適合度とパラメータMLEは同等であった（SI付録、図S10、表S5）。加えて、罹患記録の解析では、文献から得た2つのパラメータ、すなわち平均感染期間と一次ワクチン失敗確率の点値推定値に依存した。例えば、一次ワクチン失敗確率は0.066, 95%信頼区間:(0.046-0.092)(55)と推定されている。とはいえ、点推定値の使用は統計解析の信頼性を高める可能性もあり（例えば、文献(56)を参照）、これらのパラメータの不確実性を伝播させる（例えば、ベイズ解析を使用する）ことで、より信頼性の高い信頼区間が得られるかもしれない。
要約すると、我々の解析は、免疫力の低下が米国におけるおたふくかぜの再流行の簡潔な説明となることを示している。われわれは、免疫低下と一次ワクチンの失敗の組み合わせにより、現在のワクチンと予防接種スケジュールでは強固な集団免疫を達成できないことを発見した。実際、我々の結果は、集団免疫を達成・維持するために定期的にブースターを投与することを原理的に支持している。今後の研究の優先課題は、我々のような経験的に検証されたモデルを用いて、経済的に費用対効果が高く、疫学的に効率的な年齢別ワクチン接種計画を特定することである。
材料と方法
症例報告および共変量データ。
おたふくかぜの罹患率データは2つの情報源から入手した。おたふくかぜの年齢別症例報告に関する年次表は、疾病対策センター（CDC）が発行するMorbidity and Mortality Weekly Reports（MMWR）から入手した(38)。当初、MMWRのpdf表はコンピューターで読み取り可能な形式にデジタル化された。さらに、年齢別の症例報告を集計し、1977年から2018年までの幅が一様な6つの時系列を作成した（図1A-C）。週ごとに集計された症例報告はProject Tychoデータベース（39）からダウンロードした。これらのデータを空間的にグループ化し、1967年から1985年までの全国レベルのムンプス症例報告の高頻度時系列を作成した（SI付録、図S2B）。週ごとの時系列データを時間的に集計し、ワクチン時代の2回の大流行における米国でのおたふくかぜの平均的な空間分布を作成した（図1 DおよびE）。
人口統計学的共変量に関するデータは、米国国勢調査のウェブサイトからダウンロードした（57）。人口統計学的時系列を処理して、1)報告されたおたふくかぜ患者の年齢区分に一致する全国レベルの人口規模の年齢別推定値、2)年齢別移動率の推定値（詳細はSI Appendix 図1A-C）、3)米国の年間出生率の全国レベルの推定値（SI Appendix 図S3 B、D、E）を作成した。様々な年齢ベースの部分集団間の関連混合を説明するために、イギリスのPOLYMOD研究(58)で報告された接触行列を使用した。これにより、米国に近い社会的接触構造を分析に含めることができた。この接触行列は、1日の総接触率が対称構造になるように相互性を補正し、米国の年齢分布と一致するように変換した（詳細はSI Appendix、図S1）。ムンプスワクチンの国レベルの接種率推定値（新生児期およびブースタースケジュール用）は、世界保健機関（WHO）のウェブサイトからダウンロードした(59)。理想的には、MMWRからワクチン接種率の推定値を抽出することであった。しかし、MMWRが報告している過去20年間の接種率データは不完全で、数年間の記録が欠落している。さらに、WHOとは異なり、MMWRは新生児期およびブースター接種率を明確に公表していない。しかし、2つのデータソースは互いによく一致していた（SI付録、図S11）。したがって、この解析ではWHOが報告した接種率を使用した。最後に、これらの時系列における初期接種率の欠落は、両方の用量について補間した（SI Appendix、図S2 CおよびD；詳細はこちら）。
おたふくかぜ再興のモデル。
おたふくかぜウイルスの再増殖を説明するワクチン失敗の潜在的なメカニズムを調べるために、年齢構造化されたSusceptible-Exposed-Infectious-Recovered（SEIR）感染モデルを定式化した(49)。集団の総規模N(t)を6つの区画に分割した。ここで、p(t)はt年の乳児の年間予防接種率、αは一次ワクチン不成功の確率、ν(t)は一人当たりの出生率である。残りの新生児は感受性(S)であり、おたふくかぜの遺伝子型n（n∈｛A,G｝）にλnの割合で感染すると仮定する。感染後、個体は対応する曝露区画Enに移動し、1σ日の期間潜伏感染した後、感染区画Inに移動する。最終的に、感染は平均1γ日後に消失し、個体は長期免疫を獲得し、回復（R）コンパートメントに入る。このシステムにおけるワクチン由来の免疫防御は、合計1/δ年間持続し、その後個体は再びSクラスに入る（式3-6）。ここでは、形状パラメータxを持つガンマ分布の待ち時間を生成するために、ワクチン接種を受けた部分集団のサブクラスが可変（具体的には1、2、3）であるモデルを考えた(49, 60, 61)。x = 1のとき、指数分布を回復し、xが増加するにつれて、分布は(1/δ)について増加ピークとなり、分散は1xδ2に従って減少する。ワクチン接種を受けた個体もまた、遺伝子型特異的因子εnによって減少した感染力で感染を獲得する可能性があり、これは一般的にワクチン漏れ性と呼ばれる(29, 43)。このモデルでは、遺伝子型nの感染者が年間ιnの割合で輸入されることを考慮する。SI Appendixの図S4にワクチンの不完全性モデルの骨格を示す。
遺伝子型別の感染力は、In区画の個体数と感染の季節性に比例する、
λn(t)=qC[1-β1|DGsin(2πtT)]In(t)N(t).
[2]
ここで、q、C、β1はそれぞれ接触による感染確率、1日の平均接触率、季節性の振幅であり、Tは季節性の期間（1yと仮定）である。モデルの動力学は以下の微分方程式系で表される。
dSdt=(1-(1-α)p(t))ν(t)N(t)+3δV3-(∑nλn(t)+μ(t))S、
[3]
dV1dt=(1-α)p(t)ν(t)N(t)-(3δ+∑nεnλn+μ(t))V1、
[4]
dV2dt=3δV1-(3δ+∑nεnλn+μ(t))V2、
[5]
dV3dt＝3δV2-（3δ＋∑nεnλn＋μ（t））V3、
[6]
dEndt=λn(t)(S+εnV)-(σ+μ(t))En+ιn、
[7]
dIndt＝σEn-（γ＋μ（t））In、
[8]
dRdt=γ∑nIn-μ(t)Rである。
[9]
ここで、εn＝n＝Gのときε、それ以外のとき0；ιn＝n＝Gかつt＝tintroのときι、それ以外のとき0である。前述のモデル（式3-9）は、様々な不完全性形質を表す本質的な反応を抽出したものである。完全な年齢構造化モデル、コンパートメント、パラメーターの定義の詳細については、SI Appendixの表S1およびS2を参照のこと。
症例データを用いた統計的推論のために、モデルによって生成された新しい症例を追跡した。これは、観察されたデータ（1年）に等しい期間にわたって部分積分を計算することによって達成され、年間区間[t - 1, t]における新規症例の式は次式で与えられる。
Ct=∫tt-1γ∑nIn(s)ds.
[10]
このモデルはRパッケージ "pomp "で実装された(62)。
繁殖数とワクチンの影響。
次世代法（NGM）(63)を用いて、年齢構造化された伝播モデルの基本繁殖数（R0）の式を導き出した（詳細はSI Appendix）。R0は完全感受性集団（すなわちワクチン未接種）における病原体の伝播性を定量化するものであるため、ワクチン存在下での伝播性についても同様の指標を導出し、これをRpとする。この2つの繁殖数を用いて、さらに集団レベルのワクチン影響度ξの式を導きました。ξはワクチン非接種時（P=0）の伝播度に対するワクチン存在時（P>0）の伝播度の減少として定義されます(43)、
ξ=1-RpR0.
[11]
パラメータ推定と仮説検定。
おたふくかぜの年次症例報告の年齢層別時系列（図1B）を用いてモデルパラメーターの最尤推定を行い、5つの質的に異なる仮説の相対的支持を確認した。これらの仮説は以下の通りである： 1)「損失なし」仮説は、ワクチンが完全であると仮定する(ε=0, δ=0)。2)「指数関数的減衰」仮説は、ワクチン由来の免疫防御は指数関数的に分布する持続時間で時間とともに減衰し、ワクチンの漏れはないと仮定する(ε=0)； 3) "Erlang waning "仮説は、指数関数的減衰仮説と同じであるが、免疫の持続期間が形状パラメータx = 2でErlang分布していると仮定する。4) 同様に、形状パラメータx = 3でErlang分布する免疫持続期間モデル（上記参照）、5) "leaky "仮説は、時間t = tintroにおいて、ワクチンが漏出免疫を提供する新規遺伝子型が集団に導入されると仮定する（ε > 0）。漏出性仮説では、異なる年齢層に新規遺伝子型を導入した場合の影響も分析した。さらに、各仮説について、導入直後のブースター摂取の4つの異なる形状の影響も調査した。以下に述べるように、これらすべてのモデルの正式な比較を行った。
未知のモデルパラメーターの最尤推定値を求めるために、軌跡マッチングを採用した。データには年齢が記録されていない症例（「構造化されていない症例」）と年齢が構造化されている症例が含まれているため、年齢が構造化されている症例報告の割合から計算される、年齢が記録される確率ηtを時間変化させることにより、両方のデータ型に適合可能な報告モデルを構築した（SI付録、図S3A）。年齢構造化された症例データと構造化されていない症例データの観測誤差は、報告過程における過分散を考慮した正規分布に従うと仮定した(64)。具体的には、年齢構造化データでは、年齢群iの時刻tにおける報告症例数の平均と分散は、年齢別の報告確率ρiと過分散パラメータψiに依存し、次式で与えられる。
μi,t=ρiηtCi,t、
[12]
σ2i,t=μi,t(1-ρiηt+ψ2iCi,t)、
[13]
for i ∈ {[0, 5), [5, 15), [15, 25), [25, 40), ≥ 40}。非構造化データも同様に分布し、平均と分散は次のようになる。
μu,t=ρu(1-ηt)∑iCi,tである、
[14]
σ2u,t=μu,t(1-ρu(1-ηt)+ψ2u∑iCi,t)、
[15]
ここで、ρuとψuは、非構造化ケースの報告確率と過分散パラメータである。観察された年齢構造化データDi, tと非構造化データDu, tに対する尤度関数は、モデル・パラメータ・ベクトルΘを条件として、次式で与えられる。
L(Θ)=∏t(f(Du,t.).
[16]
ここでf(x;μ,σ2)は、平均μと分散σ2を持つ正規分布確率変数の確率密度関数である。
尤度関数（式16）の最大化は微分進化（DE）アルゴリズムを用いて行われた。DEは確率的最適化手法の1つで、実数値の目的関数に対して大域最適に効率よく収束することが知られている（詳細はSI Appendix）。DEは、RパッケージDEoptim (65)を用いて実装した。潜在状態変数は風土病平衡の近くで初期化された。最初の100年間は過渡的なダイナミクスとして破棄され、それ以降の36年間（1977年から2012年）が尤度の計算に用いられた。4つの仮説の相対的な適合度を比較するために、赤池情報量規準（AIC）を用いた。
��=2�-2��(�(Θ)),
[17]
ここで、pは自由モデルのパラメータの数である。有意水準5%でのパラメータ推定値の信頼区間は、尤度比検定（この例では、与えられたモデルの最小値の1.92以内のAICを持つパラメータ空間の領域を見つけることと同じ）を用いて、4つのモデルのそれぞれについて計算された。
不確実性の推定
MLEの信頼区間を推定するために、パラメトリック・ブートストラッピングを用いた。これには次のことが含まれる： 1) 各モデルについて、前節で得られたMLEを用いて5,000個の合成時系列をシミュレーションする。2) MLEから始めて、Nelder-Meadオプティマイザ(66)による局所探索を行い、すべての時系列についてパラメータを推定した。3) この結果、パラメータ推定値のブートストラップ分布が得られる。この分布の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルに対応する推定セットを、モデルMLEの95%信頼区間とした。
モデルの性能。
症例報告データのサブセット（2013年から2018年の6年間）は、標本外予測を実施してモデルの性能をテストするために確保した。モデルの性能は、観察された症例記録（D）と対数変換された中央値の模擬報告症例（M）との間の決定係数（67）、R2を用いて定量化した、
�2=[��(�,�)�(�)�(�)]2,
[18]
ここでCoV(D, M)、V(D)、V(M)はそれぞれDとMの間の共分散、Dの分散、Mの分散である。サンプル内（2013年以前）およびサンプル外感染予測エポックの両方において、各年齢グループについてR2の値を計算した。
また、Kullback-Leibler divergence (68)を用いて、観察された症例データの結果としての年齢分布が、最適適合モデルによるシミュレーション症例とどのように比較されるかを比較した。この分析では、報告された症例のうち構造化されていないサブセットは、最近の流行では存在感が薄れているため無視した（図1B）。すなわち、Ai, tD = Di, t/∑iDi, tおよびAi, tM = Mi, t/∑iMi, tである。各時点のカルバック・ライブラー発散は次式で与えられる。
KL=12[∑��,��log(��,��,��)+∑��,��log(��,��,��)]で与えられる。
[19]
ブートストラップ・サンプリングを用いて��KLの推定値の不確実性を定量化した。報告モデルから1,000個の模擬複製をサンプリングし、式19のAi, tDを模擬データに置き換えて各複製について�¯�KLを計算した。
データ、資料、ソフトウェアの利用可能性
本論文のソースコードとデータはzenodoリポジトリhttps://doi.org/10.5281/zenodo.7434784、URL https://doi.org/10.5281/zenodo.7434784。
謝辞
このプロジェクトは、NIH（国立アレルギー・感染症研究所）の契約番号75N93021C00018（NIAID Centers of Excellence for Influenza Research and Response、CEIRR）およびNSF（米国国立科学財団）の助成金番号DGE-1545433（IDEASトレーニングプログラム）の連邦資金の一部により実施された。TSBは、NIHのNational Institute Of General Medical Sciencesの助成金番号R01GM123007を受けた。本研究に対する鋭い批評をしてくれたBen Bolker博士と匿名の査読者に感謝したい。また、本研究で発表した解析について意見を寄せてくれたArash Seidpour博士に感謝する。
著者の貢献
D.V.G.、T.S.B.、B.H.、A.A.K.およびP.R.が研究を計画し、D.V.G.が研究を実施し、D.V.G.がデータを分析し、D.V.G.、T.S.B.およびP.R.が論文を執筆した。
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
参考情報
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