樹状細胞の活性を調節する微生物叢物質：批判的見解

哉百名

2024年2月28日 16:11

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総説
樹状細胞の活性を調節する微生物叢物質：批判的見解

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024031566

著者リンクオーバーレイパネルを開くYuliia Shvets a, Natalia Khranovska b, Natalia Senchylo a, Danylo Ostapchenko a, Iryna Tymoshenko c, Svitlana Onysenko a, Nazarii Kobyliak c d, Tetyana Falalyyeva a d
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https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27125
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ハイライト

微生物叢は、様々な生物学的活性を持つ細菌抗原の供給源である。

樹状細胞は細菌の生化学的シグナルを統合し、免疫反応を誘導・形成する。

一般的にリポ多糖やペプチドグリカンなどの細菌細胞壁成分は樹状細胞の炎症活性を誘導する。

微生物群の代謝産物は樹状細胞の抗炎症活性を誘導する。

微生物叢からの生化学的シグナルの統合が樹状細胞の活性と免疫応答を形成する。

要旨
微生物叢の分野における現代の研究は、常在細菌が、脳、肺、免疫系、代謝系など、ヒト生体のさまざまな器官やシステムの生理活性に影響を及ぼすことを示している。この影響は様々なプロセスによって実現される。そのひとつが免疫機構の調節である。微生物叢とヒトの免疫系との相互作用は複雑で曖昧であることが知られている。樹状細胞（DC）は、適応免疫応答の発達と分極化を開始するユニークな細胞である。これらの細胞はまた、ネイティブで特異的な免疫反応性を相互接続している。微生物叢からは、さまざまな微生物叢関連分子パターン（MAMPs）や細菌の代謝産物という形で、ヒト生体の局所的・遠隔的に作用する一連の生化学的シグナルが発信されている。その結果、常在細菌は樹状細胞の成熟度と活性に影響を与え、ヒト生体の全体的な免疫反応性に影響を与える。その結果、常在細菌は病原性微生物に対する反応や、さまざまな病態に関連する炎症を決定し、さらにはワクチン接種の効果にも影響を及ぼす。

キーワード
常在細菌抗原提示細胞ペプチドグリカンリポ多糖短鎖脂肪酸二次胆汁酸オートインデューサー

はじめに
遺伝学的研究手法を用いた科学プロジェクトMetaHIT（Metagenomics of the Human Intestinal Tract Consortium）とHMP（Human Microbiome Project）により、人体に生息する細菌の種の豊富さ、量、重要性についての知見が大きく解明された［[1]、[2]、[3]］。以前は、細菌は皮膚や粘膜にのみ存在すると考えられていた。しかし、現在では、細菌とその代謝産物は、流動性を持ついくつかのタイプの組織（「リーキーガム」や「リーキーガット」の現象）[4,5]を介して循環系に入り込み[6]、そこから様々な臓器や組織に入り込み、組織微小環境の重要な構成要素となることが知られている[7], [8], [9], [10]。哺乳類のいくつかの臓器、例えば乳腺は、腸からの細菌輸送のユニークな、まだ十分に研究されていないメカニズムを持っている [11,12]。常在細菌と接触している組織で病理学的プロセスが発生する際、微生物叢の組成と代謝活性の変化が観察される［[13]、[14]、[15]、[16]］。長い進化の過程で、常在細菌はヒトの体内での生活に完全に適応し、ユニークで特別な「代謝器官」として、一般的な代謝プロセスにおいて不可欠な重要な役割を果たしている［17,18］。

したがって、常在細菌は人体に広く存在している。常在細菌は常に免疫系の細胞と接触しており、免疫反応のメカニズムに影響を与えている。無菌動物の免疫系に関する多くの研究において、微生物叢を持たない動物の発育条件における免疫系は、解剖学的にも機能的にも未発達であることが示されている［[19]、[20]、[21]］。一般に、ヒトの常在細菌の種数は約10,000種と計算されている［22］。同時に、現在までに約1500種の病原性細菌が報告されている［23］。生涯を通じて、人体は約1,000種の常在細菌と、数十種の病原体と接触している。したがって、ヒトの生体とその免疫系は、ほとんどが常在菌と接触している。それらの多くは日和見的であり、状況によっては感染プロセスの発症を誘発する可能性がある。このように、微生物叢は免疫系を教育すると考えられている。動物の微生物叢組成を人為的に変化させることで、抗感染性免疫応答のメカニズムに影響を与えることが可能であることが示されており [24]、さらにはワクチン接種の効果にも影響を与えることが可能である [25]。

この総説の主旨は、ヒト樹状細胞（DC）に対する常在細菌が産生するいくつかの物質の影響を、in vitroおよびin vivoの研究において、共刺激分子の発現、サイトカイン産生、エフェクターT細胞の分化誘導に焦点を当てて分析することである。細胞壁成分であるリポ多糖（LPS）［26,27］やペプチドグリカン（PGN）［26］、短鎖脂肪酸（SCFA）［28］、二次胆汁酸（SBA）［29］、自己誘導因子などの細菌代謝産物など、さまざまな細菌物質が、DCに対して多様で、時には正反対の作用を示すことがある［30］。したがって、DCは細菌からの様々な生化学的シグナルを統合して、最も適切な「答え」を出さなければならない。さらにDCは、サイトカイン、他の細胞との接触、細胞外マトリックスなど、環境からの他のシグナルも感知しなければならない。このような複雑なシグナルによるDCの活性化状態が、さらに免疫反応の方向性や性質に影響を及ぼす。

樹状細胞重要な機能と意義
歴史的文献によると、ポール・ランゲルハンスが1868年に初めて皮膚でDCを発見した。その特殊なプロセスのような形態から、この科学者は樹状細胞を特殊なタイプの神経細胞であると考えた [31] 。これらの細胞は「ランゲルハンス細胞」と名付けられ、今日に至っている。長い間、科学界はこれらの細胞の存在を知らなかった。それからわずか100年以上後の1973年、リーデンで開催された単核食細胞に特化した学会で、若い科学者ラルフ・スタインマンが、脾臓から単離された特殊な細胞について報告した。これらの細胞は最初「樹状細胞」と呼ばれた。ラルフ・スタインマンは科学者としての全生涯をDCの研究に捧げ、この分野で多くの発見をし、2011年にノーベル賞を受賞した。

DCは免疫系のゲートキーパーであり、免疫系の適切な発達と制御には、DCと微生物叢との接触が不可欠であると考えられている。常在DCは様々な臓器や組織に存在する。DCは胚由来で、自己複製が可能である。必要に応じて、末梢血単球は組織に入るとDCに分化することができる。

現在では、DCにはその起源、局在、機能によって多くの集団があることがわかっている [33,34] 。最もよく知られているのは、従来型DC（cDC）と形質細胞様DC（pDC）の2種類である。従来型DCは、cDC1とcDC2の2つのグループに細分され、それぞれ異なる転写プログラムと機能特性を持つ。ヒトとマウスのDCサブセットは、サブセットの形成と転写因子の活性において類似している。異なる集団の細胞の機能も、いくらか異なっている。

抗原提示細胞（APC）は、様々な抗原物質（微生物、真核細胞の残骸など）を非特異的に取り込み、取り込まれた抗原を処理し、MHC I、MHC II分子、または他のMHC-I様分子（CD1）と複合体を形成して二次リンパ臓器に提示し、ナイーブαβT細胞のプライミング、またはNK-T細胞やγδT細胞の活性化を行う。一般に、成熟したDCは、ナイーブT細胞をプライミングし活性化するために、いくつかの重要な活性化表面リガンドや分泌因子を示す。その中には、抗原ペプチド-MHC複合体（シグナル1）、コスティミュレイトリー分子CD80/86（シグナル2）、サイトカイン（シグナル3）がある。抗原の性質、微小環境刺激、DCの種類と成熟状態は、T細胞エフェクター集団の形成を伴う適応免疫応答の極性化に非常に大きく影響する： Th1、Th2、Th17、あるいはTregである。

未熟細胞から成熟細胞へと発達する過程で、DCは細菌性物質に対して異なる能力を示す。高い貪食機能を持つDC前駆体は、細菌分子パターンを認識するためのレセプターを最も活発に発現する。例えば、未熟なCD11c + DCはTLR1、2、3を発現するが、pDCの前駆細胞はTLR7と9を顕著に発現する。このことは、異なる集団のDCが、微生物の異なる物質を検出し、さらに多方向の免疫反応を引き起こすように調整されていることを示している。

組織内に常在するDCは未熟であり、顕著な貪食活性を示すが、コスティミュレイトリー分子CD80、CD86、CD83、CD40、OX40L、ICOS-Lの発現レベルは低く、サイトカインの分泌がないことが特徴である。DCは外来抗原の摂取や特定の細菌物質との相互作用の後に成熟する。成熟したDCは、貪食作用がないこと、コスティミュレイトリー分子の発現が高いこと、サイトカインを分泌していることで区別される。

したがって、DCは、その種類、成熟状態、および産生されるサイトカインに応じて、エフェクター細胞の異なる集団の関与により、幅広い免疫応答反応を誘導することができる。さらに、DCは自然免疫と適応免疫の間をつなぐ重要な役割を担っている。適応免疫応答を開始する上で重要な役割を果たすため、DCはワクチン作製に利用されている [39]。

組織から単離される分化型ヒトDCは、in vitroではうまく増殖しない。したがって、試験管内でヒトDCを得るための最も一般的で簡便なアプローチは、末梢血単球における成熟誘導である。末梢血単核球は、密度勾配（ρ = 1.077）での遠心分離によって得られる。次に、プラスチックへの接着能力や単球マーカーCD14の発現を考慮した様々な技術を用いて単球を分離する[40]。単球はさらに、顆粒球単球コロニー刺激因子（GM-CSF）やインターロイキン-4（IL-4）などのサイトカインで刺激され、1週間培養される。このようにして、単球由来の未熟なヒトDCが得られる[41]。in vitro実験用のマウスDCを得るためのプロトコールはいくつかある。そのひとつによると、大腿骨と脛骨から得た骨髄懸濁液から骨髄由来DC（BM-DC）を調製した。未熟なDCを得るために、骨髄細胞をマウスGM-CSFで培養した [42]。

成熟誘導のために試験管内でDCを増殖させる標準的なプロトコールでは、未熟なDCは通常、大腸菌LPSで処理される。抗腫瘍ワクチン作製のためにDCを成長させる場合、DCはさらに腫瘍抗原を負荷される。これらの操作の後、得られたDCの成熟度を決定しなければならない。そのために、HLA-DR、CD80、CD86、CD40などのDC表面マーカーの発現やサイトカイン分泌を測定する。組織内に存在する未熟なDCは抗原を積極的に取り込み、末梢リンパ器官のT依存性ゾーンに移動する。同時にDCは成熟し、MHCとコスティミュレイトリー分子を高発現する。DCは特定のT細胞に効果的に抗原を提示し、これらの細胞の分化に影響を与える。数百万年にわたる進化の過程で、免疫系は病原体や常在菌に反応するための非常に効率的なメカニズムを発達させてきた。これらの機構は、DCのような免疫センチネル細胞が細菌の分子パターンを認識したときに開始される。さらに、DCによる細菌物質の最初の認識は、DCの成熟と免疫応答の極性化の両方に影響を与える。

微生物関連分子パターンとDCの相互作用
いかなる常在細菌や病原性細菌も、遺伝的に外来な情報と、多数の抗原構造の両方のキャリアである。真核生物には存在しないこれらのユニークな抗原性構造は、一般に微生物関連分子パターン（MAMP）または病原体関連分子パターン（PAMP）と呼ばれる。生化学的構造から見ると、PAMPには従来、ペプチド、多糖類、細胞壁の脂質構造、細胞内タンパク質、さらには細菌のDNAやRNAが含まれていた（図1）。DCによるこれらの細菌抗原の認識は、一般にパターン認識受容体（PRR）と呼ばれる多くの膜および細胞内に保存された受容体の関与によって起こる。PRRの概念は、1989年にCharles Janewayによって初めて提唱され、発展したものである[45]。最もよく知られたタイプのレセプターには、膜型Toll様レセプター（TLR）、C型レクチンレセプター（CLR）、細胞内NOD様レセプター（NLR）、RIG様レセプター（RLR）などがあります［46］。各タイプの受容体は、微生物の様々な物質と相互作用し、対応するシグナル伝達カスケードの展開を開始する多くの分子変異体を持っている。

図1
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図1. 細菌のMAMPs、代謝産物、および細胞成分。OMV-外膜小胞、SCFA-短チン脂肪酸、AA-酸性酸、PA-プロピオン酸、BA-酪酸、SBA-二次胆汁酸、AI-自己誘導物質、MDP-ムラミルジペプチド、AHL-アシルホモセリンラクトン。残基は六角形で示す： GlcNはグルコサミン、Kdoは3-デオキシ-d-マンノ-oct-2-ウロソン酸、Hepはl-グリセロ-d-マンノ-ヘプトース、Galはガラクトース、Gluはグルコース。リン酸基は丸で囲んだPで示す。

従って、細菌の分子パターンには、実際に細菌細胞の構成成分であり、細菌の存在を確認できるような物質が含まれることが従来から認められている。細菌の代謝産物とそれに対応するレセプターは、現在のところ、一般的に受け入れられているMAMPsとPRRsの枠組みでは考えられていない。というのも、SCFA、SBA、自己誘導物質（AI）のようなバクテリアの代謝産物は、進化の観点からは極めて保守的な分子だからである。これらは細菌によってのみ産生され、LPSやPGNと同様、生きた細菌が活発に情報伝達や代謝を行っていることを示す生化学的な「バーコード」である。したがって、これらの分子の存在と濃度は、バクテリアの存在だけでなく、集団としての代謝や行動の状態も示している。これらは微生物代謝関連分子パターン（MMAMPs）と呼ばれる。

この総説では、PGNやLPSのような細菌の細胞壁成分など、最も研究されている細菌の分子抗原パターンに焦点を当てる。PGNは、細胞壁を持つすべての細菌の細胞壁成分である[47]。LPSはグラム陰性菌の細胞壁に存在する。表面からの脱落や腸内などでの細菌細胞の破壊の結果、これらの物質は血流に検出され、様々な臓器や組織に導入される。そして、PGNとLPSは全身的に免疫系の活性に影響を及ぼす。

in vitro研究の文献では、科学者はサイトカイン（IL-4、GM-CSF）とインキュベートすることにより、ヒト末梢血単球から未熟なDCを得た。マウスの未成熟DCは、骨髄骨髄系前駆細胞から得られ、その後GM-CSF処理、あるいは脾臓組織から通常のDC単離を行った。次に、未熟なDCを細菌性物質で処理し、成熟状態、DCの分泌活性、場合によってはエフェクターT細胞レベルでの免疫応答の分極化に対する影響を調べた。このために、DCを自家または同種ナイーブCD4+Tリンパ球とインキュベートし、これらのエフェクターリンパ球の機能活性を測定した。

3.1. PGNとDCの相互作用
PGNは細菌細胞壁の主要な生体高分子である。PGNの基本構造は直鎖状の糖鎖（β-1,4結合のN-アセチルグルコサミン、GlcNAcとN-アセチルムラミン酸、MurNAc残基が交互に結合したもの）からなり、短いペンタペプチド鎖によって架橋されている（図1）。ペンタペプチド鎖にはL-アミノ酸とd-アミノ酸が含まれ、後者は細菌のPGNに特徴的である[47]。異なる種の細菌性ペプチドグリカンは、その生化学的構造と抗原性においてやや異なっている。

ほとんどのin vitro研究では、日和見菌である黄色ブドウ球菌由来のPGNがDCの治療に用いられた。表1に示した研究結果は、異なる種の細菌のPGNが、ヒトDCの成熟状態や機能活性に対して、わずかに異なる影響を及ぼすことを示している。例えば、黄色ブドウ球菌のPGNはDCの成熟を刺激し、抗原提示に関連する分子（HLA-DR、CD80）、コスティミュレイトリー分子（CD40）、二次リンパ臓器のT依存性ゾーンへの移動に必要な受容体（CCR7）の発現を増加させた。また、黄色ブドウ球菌で刺激されたPGN DCは、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6、IL-23を産生した [48,49]。これらのDCはさらに、in vitro系でTh17のナイーブCD4+Tリンパ球の発生を刺激した（表1）。マウス由来のDCを用いたin vitro研究では、黄色ブドウ球菌のPGNもDCの成熟に寄与し、MHC II、CD80、CD86などの表面マーカーの発現を増加させることが示された [50]。DCによる炎症性サイトカインIL-12p70とTNF-αの産生、および抗炎症性サイトカインIL-10が検出された。このようなDCの表現型は、免疫反応をTh1形成方向に極性化させた。黄色ブドウ球菌を死滅させる免疫応答の重要なメカニズムが、好中球とマクロファージの参加による細菌の貪食であることは、研究データからも理解でき、確認されている。これらの自然免疫応答は、それぞれTh17とTh1によって大きく増強される。

表1. 試験管内でPGNとLPSで刺激したヒトとマウスのDC。

細菌物質 DCの成熟 T細胞の分極化と産生サイトカイン Ref.
ペプチドグリカン (PGN)
PGN 黄色ブドウ球菌
PGN S. aureus
PGN L. rhamnosus
PGN S. aureus
PGN S. aureus
PGN S. aureus
PGN S. aureus
PGN S. aureus
PGN S. aureus
PGN S. gordonii
hMDDC: HLA-DR↑、CD83↑、CD40↑、CD86↑、CCR7↑、IL-23↑、 IL-6↑、IL-1β↑、（IL-12p70は除く） Th17
IL-17↑、IL-21↑、[26]。
hMDDC: IL-23↑、IL-6↑、IL-10↑、IL-12↓ Th17 [43］
hMDDC: CD86 ↑、TNF-α↑ [46］
hMDDC： CD86 ↑、HLA-DR↑、CD83↑。
hMoLC CD86↑、HLA-DR↑、CD83↑ [50］
[50]
mBM-DC: IL-12p70↑、IL-10↑、TNF-α↑が低い。
mBM-DC: MHC II↑、CD80↑、CD86↑。
mBM-DC：MHC II↑、CD86↑。
マウス・ランゲルハンス細胞 CXCL10↑、CCL17↑。
mBM-DC： CD80↑、CD86↑、TNF-α↑、IL-6↑、IL-10↑ Th1 [47］
[44]
[48]
[49]
[45]
リポ多糖(LPS)
LPS 大腸菌
LPS 大腸菌
LPS 大腸菌
LPS P. gingivalis
LPS A. アクチノミセテムコミタンス
LPS 大腸菌

LPS P. gingivalis
LPS 大腸菌

LPS 大腸菌 hMDDC: CD86 ↑, HLA-DR↑, CD83↑ [27].
hMDDC：HLA-DR↑、CD86↑、CD40↑ [65］
hMDDC：CD86↑、HLA-DR↑、ICOS-L↑ PDL1↑、PDL2↑、TNF-α↑、IL-6↑、IL-10↑、IFN-γ↑、IL-2↑ [64］
hMDDC: HLA-DR↑、CD80 low↑、CD40 low↑、CD83 low↑、低TNF-α↑、低IL-10↑。
hMDDC：HLA-DR↑、CD80↑、CD40↑、CD83↑、低TNF-α↑、低IL-10↑。
hMDDC：HLA-DR↑、CD80↑、CD40↑、CD83↑、TNF-α↑、IL-10↑、IFN-γ↑、Th1発現誘導
hMDDC：低TNF-α↑、低IL-10↑、
hMDDC: IL-12 p70↑、IP-10↑、TNF- α↑、IL-10↑、IL-6↑、IL-1 β↑ ↑。
hMDDC：CD83↑、CD209↑、IL-6↑、IL-12p40↑、Th2、
IL-13, IL-5
Th1、高いIFN-γ、IL-2、しかしIL-5は少ない [67] 。
[67]
[67]
[68]
[68]
[66]
ヒト単球由来DC（hMDDC）、マウス骨髄由来DC（mBM-DC）、ヒト単球由来ランゲルハンス様細胞（hMoLC）、IFN-γ誘導性タンパク質10（IP-1）。

口腔内細菌叢常在菌Streptococcus gordoniiのPGNは、マウスBM-DCのCD80とCD86の発現増加を誘導し、IL-6、TNF-α、IL-10の分泌も促進することが示されている[51]。同じ研究において、UVで不活性化した全細菌細胞は、DCの成熟とサイトカイン産生の表面マーカーをより効果的に刺激することが示されている。上記のサイトカインに加えて、全細菌細胞で処理したBM-DCはIL-12p70も産生した［51］。

ヒトMDDCをラクトバチルス・ラムノサスのPGNで処理すると、少し異なる効果が観察された。HLA-DR、CD80、CD83マーカーの発現はDC上で変化しなかった。しかし、CD86の発現とTNF-αの分泌は増加した。

一般に、in vitroでDCを様々な種類の細菌のペプチドグリカンで処理すると、DCはより成熟した表現型を獲得し、表面マーカーであるHLA-DR、CD83、CD86、CCR7を高発現し、サイトカインであるTNF-α、IL-6、IL-1βを分泌することが判明した（表1）[53]、[54]、[55]、[56]）。PGNで処理したDCは、炎症性特異的免疫応答のエフェクター細胞であるTh1やTh17の形成をさらに促進した（図2）。

図2
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図2. LPSとPGNがin vitroでDCの成熟と機能に及ぼす影響のスキーム。

ヒトの生体内では、DCは純粋なPGNと相互作用することができる。PGNは細菌細胞の活発な増殖や破壊の結果として形成される。例えば、指数関数的増殖期にある黄色ブドウ球菌感染症では、PGNが剥離され、それがDCの活性化とTh17依存性の炎症性機序を発達させる方向への免疫応答の分極化に寄与することが研究されている [48]。同時に、PGNは、DC [57] によるIL-12の産生と、Th1形成方向への免疫応答の極性化を阻害した [48]。好中球の活性を伴うTh17依存性の免疫応答は、細胞外病原体を排除するのに必要である。黄色ブドウ球菌が増殖の定常期にある場合、あるいは菌が真核細胞内にある場合、細胞内に内在する菌の破壊に必要なTh1細胞偏極に免疫系機構が偏ることになる［48］。

Lisbeth Drozd Lundらは、初期の指数関数的増殖期にある黄色ブドウ球菌が、マウスのDCにおいてIL-12、TNF-α、IL-10の産生を刺激することを示した。定常増殖期にある細菌は、DCのサイトカイン合成および分泌をあまり誘導しなかった。紫外線（UV）による細菌の殺傷も、DCサイトカイン分泌誘導能を低下させた。指数関数的増殖期にある無傷の黄色ブドウ球菌のみが、DCによるIL-12分泌を誘導することが示されている。紫外線で細菌を死滅させると、IL-12を含むすべてのサイトカインの産生は部分的に減少したが、消失はしなかった。CD86とCD40の最大レベルの発現も、DCを無傷の細菌で処理したときに観察された[57]。ポリ-N-アセチルグルコサミン（PNAG）を産生しない黄色ブドウ球菌変異株は、野生株と比較して、DCによるIL-12の産生をより多く誘導することが示された[57]。したがって、健康な生体で発現する免疫反応は、細菌そのものだけでなく、感染プロセスを発症した場合の細菌の増殖段階にも最大限に適応していることは明らかである。

このような研究を行う場合、いくつかの点が注目される。第一に、炎症性免疫反応を誘導するPGNの能力は、生体高分子の構造に依存する。PGNの生化学的修飾を担う遺伝子の活性が変化した結果、細菌によってPGNの構造が変化した場合、免疫応答反応にも変化が観察されることが示されている。例えば、酵素であるグルコサミニダーゼSagB [58] の活性低下や、黄色ブドウ球菌 [59] におけるPGNのO-アセチル化により、DCの効果的な成熟や炎症促進機能の発現を阻害するPGNが産生される。細菌は通常、宿主の免疫反応を回避するためにこのようなメカニズムを利用する。

第二に、DCとリンパ球を共培養した実験結果を解釈する際には、DCがCD40分子を介してリンパ球からさらなる活性化刺激を受けることを理解する必要がある。この場合、MAMPsとCD40ライゲーションは相乗効果を持つ。そのため、いくつかの研究では、CD40リガンドを用いてこの点を別途調査している[56]。

第三に、ある種のPRRの発現は、DCの様々な集団で異なっている。したがって、異なるタイプのDCは、同じMAMPsに対して特徴的な反応を示す。ヒトMDDCsとMoLCsを用いた実験では、PGNとCD40ライゲーションによる刺激という同じ条件下で、CD80とCD83の発現レベルはMDDCsの方が高いことが示された。さらに、細菌の分子パターンと相互作用する受容体の発現レベルは、単球からDCが分化する過程で変化する。例えば、TLR2とTLR4の発現レベルは著しく低下しており [60]、これはDCの発達のある初期段階において、細菌抗原に応答するためのある種の「機会の窓」があることを示している。この成熟状態は、組織におけるDCの存在段階に相当する。組織内で抗原を取り込み、二次リンパ器官のT依存性ゾーンに移動し、そこで抗原を提示した後、DCはナイーブT細胞の効果的な活性化に必要な成熟した表現型を獲得する。

このように、ほとんどのin vitro実験において、細菌性PGNはDCの炎症活性を誘導する能力を示した。

3.2. DCとLPSの相互作用
LPSはグラム陰性菌の細胞壁の成分であり、その完全性を支えている。化学構造によると、LPSはリピドA、コアオリゴ糖、サイドO-抗原部分からなる複雑な構造をしている（図1）。LPSは細菌外膜（OM）の外側に局在する。ーLPSはー主要なー病原性因子のーでありー[ー]、自然免疫応答をー[ー]をー[ー]重要なー[ー]である[ー[ー]。LPSは内毒素とも呼ばれ、その毒性は主に脂質Aに関係している。ータはータはータはータはータはータはーー脂質Aのーにおけるーにおけるー [63] 。LPSのメチル化されたオリゴ糖鎖はドコア部分はドコアとメチル化されたオリゴ糖鎖のメチル化されたオリゴ糖鎖メチル化されたオリゴ糖鎖。インナーコアはより保守的であるが、アウターコアは可変的である。ー3-デオキシ-d-マンノ-oct-2-ウロソン酸(ーKdo)を少なくとも内核は内核は内核は内核は内核は内核は内核は内核は. ー3-デオキシ-d-マンノ-oct-2-ウロソン酸（ー3-デオキシ-d-マンノ-oct-2-ウロソン酸(ーKdo)を有する。］これはLPSの中で最も多様な部分である。異なる細菌株は、特定のO-抗原に対する特異的抗血清によって区別することができる[64]。

LPSは最も有名なMAMPsの一つであり、LPS研究の歴史は150年以上に及ぶ[27]。LPSリピドAは、自然免疫および適応免疫の細胞、上皮細胞上で、TLR4受容体および補助分子LBP、CD14、MD2と相互作用する［65］。DC上でTLR4が活性化されると、共刺激分子の発現が高まり、炎症性サイトカインやケモカインの合成が促進される。大腸菌LPSは、DCに対するLPSの影響を調べるために、in vitro研究で主に使用された。腫瘍性疾患の免疫療法を目的として、末梢血単球から試験管内でDCを調製する標準的なスキームには、炎症性活性化刺激として大腸菌LPSによる処理が含まれていることにも留意すべきである [43,66]。

ヒトMDDCをin vitroで大腸菌LPSで処理した後のDCの代謝プロフィールの変化が研究されている [67]。DCにおけるいくつかの代謝経路の活性化の時間依存性が見出された。最も影響を受けたのは、TCAサイクル、ヌクレオチド、ヌクレオチド糖、ポリアミン経路であり、アルギニン経路はそれほど影響を受けなかった。

実験的研究では、LPSの暴露時間と濃度が、MDDCの活性化に異なる影響を与えることが示された［[68]、[69]、[70]、[71]、[72]］。ある研究では、著者はB7コスティミュレイトリー分子の発現が、LPS濃度や刺激時間の違いによって異なることを発見した［69］。彼らは、刺激時間が早く、抗原濃度が低い場合に、共抑制分子である PD-L1 と PD-L2 の発現を観察した。一方、コスティミュレイトリー分子である CD86 と ICOS-L は、抗原濃度に関係なく、刺激後期（48 時間）に発現した。また、TNF-α、IL-6、IL-10の産生亢進はLPS刺激初期（12時間、24時間）に認められ、PD-L1、PD-L2の発現に影響を与えていると考えられた。対照的に、T細胞の活性化に関連するサイトカインであるIFN-γとIL-2は、CD86とICOS-Lの発現と同様に、評価した最も長い時間（48時間）に最大分泌ピークを示した[69]。したがって、活性化マーカーと抑制マーカーの発現および DC サイトカインの分泌の動態は、in vitro 実験の条件下でのみ制御可能な抗原との接触時間とその濃度に依存する。

Rangsini Mahanondaらの研究では、大腸菌および歯周病菌であるPorphyromonas gingivalisとActinobacillus actinomycetemcomitansから得たLPSのヒト単球由来DCに対する効果が比較された[73]。その結果、3種類すべてのLPSが、MDDC上のHLA-DR、CD40、CD80、CD83の発現を用量依存的にアップレギュレートすることが示された。A. actinomycetemcomitans LPSと大腸菌LPSは、これらの表面分子を同程度のレベルで誘導し、これらのレベルはP. gingivalis LPSで誘導されるレベルよりも一貫して高かった。LPSによるサイトカイン産生に関しては、歯周病菌LPSはいずれもMDDCから低レベルのTNF-αと無視できる量のIL-10を誘導した。対照的に、大腸菌LPSはかなりのレベルのTNF-αと中程度の量のIL-10を誘導した[57]。3種の細菌由来のLPSは、IL-12 p70の産生をほとんど誘導しなかったか、全く誘導しなかった。ナイーブCD4+T細胞の分化を誘導するMDDCの能力を研究したところ、P. gingivalisとA. actinomycetemcomitansから得たLPSは、大腸菌LPSに比べて活性がはるかに低いことが判明した。

Ravi Jotwaniらは、大腸菌LPSをパルスしたヒトMDDCが、高レベルのIL-12 p70、IFN誘導性タンパク質10（IP-10）、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10からなるTh1-biasingサイトカインを放出することを示した[74]。対照的に、P. gingivalis LPSでMDDCを誘導すると、IL-12 p70やIP-10は認められず、TNF-αとIL-10は低レベルであった。同系ナイーブT細胞反応の調査は一貫していた：大腸菌LPSパルスMDDCは、P. gingivalis LPSパルスMDDCと共培養したT細胞よりも高いT細胞増殖を誘導し、T細胞はより多くのIFN-γとIL-2を放出したが、IL-5の放出は少なかった。さらに、P. gingivalis LPSパルスMDDCに反応したナイーブCD45RA + CD45RO- CD4+T細胞からはIL-13が分泌された。これらの結果は、歯周病菌P. gingivalisのLPSがヒトMDDCを極性化し、in vitroでTh2エフェクター応答を誘導することを示唆している。

したがって、一連のin vitro研究において、異なるタイプの細菌のLPSで処理したヒトMDDCは、多様なタイプのエフェクターT細胞の形成を誘導し、免疫応答の発達を異なる方向に誘導することが示された。このように、大腸菌LPSはMDDCを刺激してTh1形成を活性化する一方、P. gingivalis LPSはMDDCの別の表現型の形成を促進し、それに続いてTh2形成を活性化した（図2）。

3.3. DCとSCFAの相互作用
よく知られているように、腸内にはヒトの常在細菌叢の約97％が存在し、生物全体に最も大きな影響を及ぼしている [75]。細菌細胞を構成する分子パターンに加えて、細菌はユニークな代謝産物を産生する。これらは細菌代謝の分子パターンと呼ぶことができる。これらの代謝産物の存在とその濃度は、腸内のある種の細菌が活発に活動していることを示す。そのような代謝産物は以下の通りである： SCFA、SBA、トリプトファン代謝産物（インドール）、ビタミン、神経伝達物質、細菌のAIなどである。

酢酸、酪酸、プロピオン酸などのSCFAは、腸（回腸と結腸）で食物繊維を微生物が発酵させた最終産物であり、腸内の総SCFA含有量の95％を占める。異なる種の細菌は、異なる生化学的経路（表2）を用いてSCFAを産生する可能性がある［[76]、[77]、[78]、[79]］。健康な大腸における酢酸、プロピオン酸、酪酸産生のモル比は、それぞれ約60：25：15である [28]。この比率は、発酵部位、食事、微生物叢の構成、病態によっても変化する。これらの化合物は低分子量であるため、血液中に容易に吸収され、門脈を通って肝臓に入り、そこで一部が利用され、残りの一部は循環に入り、酢酸/プロピオン酸/酪酸のモル比は、門脈、肝、末梢由来によってそれぞれ90-55/35-5/10-4となる [80]。したがって、アセテート/プロピオン酸/酪酸エステルは、血液を通して全身に分布し、組織へ到達するため、局所的かつ全身的に活性を発揮する。

表2. SCFAを産生する細菌［[67]、[68]、[69]］。

SCFAの種類細菌-生産者
酢酸 Prevotella spp.、Bifidobacterium spp.、Bacteroides spp.、Akkermansia muciniphila、Clostridium spp.、Streptococcus spp.、Ruminococcus spp.、Blautia hydrogenotrophica
プロピオン酸バクテロイデス属、メガスファエラ・エルスデニイ、ベヨネラ属、コプロコッカス・カトゥス、アッカーマンシア・ムチニフィラ、ファスコラクトバクテリウム・サクシナチューテンス、ダイアリスター属、ローズベリア・イヌリボランス、ブラウティア・オベウム、ユウバクテリウム・ハリイ
酪酸 Clostridium属、Coprococcus comes属、C. catus属、C. eutactus属、Faecalibacterium prausnitzii属、 Eubacterium hallii属、E. rectale属、Ruminococcus bromii属、 Anaerostipes属、Roseburia属、Subdoligranulum属、 Anaerobutyricum属。
SCFAは3つの基本的に異なるメカニズムで感受性の高い細胞に作用する。第一に、SCFAは適切な細胞受容体と相互作用し、細胞増殖と分化過程に関与するシグナルカスケードを開始する。第二に、SCFAは細胞膜のチャネルを通して細胞内に直接侵入し、細胞の代謝プロセスに影響を与える。第三に、酪酸塩と、より少ない程度ではあるがプロピオン酸塩は、細胞内に直接浸透する際に、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害に関与し、それによって細胞ゲノムの機能に影響を及ぼす [72,76]。

SCFAは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）を介してその作用を発揮する。主なGPCRは、マウスとヒトの免疫細胞ともにGPR43（FFAR2）、GPR41（FFAR3）、GPR109A（HCAR2）である［[82]、[83]、[84]］。異なるSCFAは多様な親和性でFFAR受容体と相互作用する（FFAR2 - C2double bondC3 > C4 > C5double bondC1、FFAR3 - C3double bondC4double bondC5 > C2 > C1）[84]。これらの受容体に関与した後、SCFAは特定のシグナル伝達カスケードを誘導する。さらに、SCFAはトランスポーター、例えばMCT1 (SLC16A1)、MCT4 (SLC16A3)、SMCT1 (SLC5A8)、SMCT2 (SLC5A12)の関与により直接細胞に入り [85]、特定の生化学的事象に影響を与える。例えば、酪酸は大腸細胞に入ると、トリカルボン酸サイクルのエネルギー源となる。

さらに、SCFAには免疫調節作用がある [86,87]。SCFAの中でも酪酸は、細胞のエネルギー代謝、免疫機能、腸のホメオスタシスに有益な影響を及ぼすことから、特に注目されている [88]。一般に、プロピオン酸や酪酸のようなSCFAは、好中球、マクロファージ、内皮細胞による刺激誘発性の接着分子発現、ケモカイン産生を減少させる。その結果、炎症部位への単球・マクロファージや好中球の動員を抑制する。酪酸で処理したマクロファージは、M2様治癒促進表現型を裏付けるトランスクリプトームシグネチャーを示した。その上、酪酸塩はLPSを介したマクロファージの異化と貪食を抑制し、in vitroとin vivoで炎症性マクロファージの死を誘導した。これはSCFAの抗炎症作用を示唆している。しかし、条件によってはSCFAの炎症促進作用を支持する証拠もある［90,91］。

SCFAはT細胞の活性に直接影響を与える可能性がある。例えば、SCFAはHDAC阻害を介してTリンパ球のエフェクター制御性T細胞（Treg）への分化を促進する [92]。酪酸とプロピオン酸は、CD8+細胞傷害性Tリンパ球（CTL）とT細胞傷害性17（Tc17）細胞の遺伝子発現に直接影響し、これらの細胞の活性を高める [93]。Arpaia Nらはモデルマウスを用いた実験で、酪酸がin vitroおよびin vivoでTregの分化を誘導することを示した。その結果、酪酸塩の効果は、直接的なものとDCを介するものの両方であると結論づけられた [75]。

SCFAは、APCとして免疫系の反応を形成する能力を持つヒトDCの生理的活性に影響を与える。DCはSCFAに対して異なる受容体を発現している。Caudia Nastasiら（2015）は、一次ヒトCD1c+およびCD141+ DCと同様に、ヒト単球由来DCがGPR41およびGPR109Aを発現し、これらの受容体を介してSCFAに応答する能力を有することを調査した［28］。ヒトMDDCsをLPSに暴露した後、酢酸、プロピオン酸、酪酸で交互に処理したところ、HLA-DRやCD86分子の発現に顕著な変化は見られなかった。一方、LPSによって誘導されたCD83の発現は、正常に成熟したDCと比較して、プロピオン酸塩と酪酸塩の両方への暴露によって有意に減少した。また、プロピオン酸と酪酸の両方が、LPS誘導性のIL12p40とIL-6の産生とそれに対応する遺伝子発現を減少させることも示された。DCにおけるサイトカイン遺伝子の発現を分析した結果、SCFAが及ぼす一般的な効果は、酢酸塩＜プロピオン酸塩＜酪酸塩のようにランク付けできることが示された。特筆すべきは、酪酸がMDDCに対してより深い効果を示したことである［28］。この研究では、SCFAが炎症性ケモカインの遺伝子発現とタンパク質合成を減少させることも示された。酢酸塩はCCL3の放出を減少させ、酪酸塩はCCL4、CCL5、CXCL9、-10、-11を減少させ、プロピオン酸塩はCCL3、CCL5、CXCL9、-10、-11を減少させた。これらの炎症性ケモカインは、二次リンパ組織内の細胞交通を制御し、抗原認識後のT細胞の発達に影響を及ぼす可能性がある。著者らはまた、SCFAは、炎症性Th1およびTh17表現型を減少させることにより、ナイーブT細胞の極性を形成し、その結果、Tregのような抗炎症性集団へとバランスを変化させる可能性があると仮定した。さらに、酪酸とプロピオン酸の活性は、CD86、HLA-DR、IL-1A、IL-1Bのような他のLPS応答遺伝子は影響を受けないが、TNF-αファミリー遺伝子やCCL2のような主要なLPS応答遺伝子に影響を与えるため、ある程度選択的であることが示された [62]。マウスBM-DCモデルにおいて、これらの細胞を酪酸で処理すると、以前LPSによって誘導されたTnf遺伝子の発現も減少することが見いだされた [85]。

Claudia Nastasiら（2017）[94]は、酪酸とプロピオン酸がヒトMDDCの成熟状態と機能に影響を及ぼすことを示した。LPS刺激MDDCsにおいて、酪酸塩処理後の共刺激分子CD83、CD80、CD40の発現の有意な低下と、プロピオン酸塩処理後のCD83とCD80発現の顕著な低下が検出された。彼らは、酪酸とプロピオン酸がMDDCにおけるIL-12とIL-23の産生を阻害することを見出した。そして、これらのSCFAがT細胞-DC共培養におけるCD8+ CTLの活性化を低下させることが示された。その結果、酪酸とプロピオン酸が、DCによる表面マーカー発現とサイトカイン分泌の阻害を介してCD8+ T細胞の活性化を調節する上で極めて重要な役割を果たしていることが強調された。これらの結果から、SCFAsとしての細菌発酵産物がCD8+ T細胞の機能を調節するという新しいメカニズムが明らかになった。この知見は、抗がん免疫療法戦略に応用できる可能性がある。

Urribe-Herranz Mireiaのグループが得た結果は、DCのAPC機能が酪酸単独で阻害されることを示した。それは、酪酸で処理したBMDCでナイーブマウスのT細胞を培養すると、未処理のコントロールに比べてIFN-γ分泌細胞の量が減少することから示された。興味深いことに、プロピオン酸で処理したDCも、単独で使用した場合には抗原提示の部分的阻害を示したが、酪酸塩単独で誘導された阻害を増強することはなかった。これらのデータは、SCFAがDCの表現型と抗原提示阻害に影響を与えることを裏付けている。酪酸産生菌の除去は一般に、CD11c＋DCによる抗原の処理と提示を改善し、IFN-γの効果的な分泌とCD8＋エフェクターT細胞の活性をもたらし、放射線療法の有効性に寄与した［95］。得られた結果は、マウスにおける抗腫瘍療法への反応は、微生物と免疫系の相互作用の間の複雑な相互作用によって媒介されることを示唆している。

Eleonora Ciarloら[96]は、マウスの感染プロセスにおけるプロピオン酸の役割を研究した。彼らはin vitro研究で、LPS、Pam3CSK4（TLR1/TLR2を介して細胞を誘発するリポペプチド）、または黄色ブドウ球菌処理に応答して、マウスのBM-DCがプロピオン酸によってTNFとIL-12p40を産生することが有意に阻害されることを示した。その上、プロピオン酸はBM-DCによる大腸菌誘発IL-6とIL-12p40産生をわずかに増加させた[96]。しかしながら、日和見微生物である黄色ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニエ、カンジダ・アルビカンスによって誘発された内膜血症を用いたマウスのin vivoモデルにおいて、動物をプロピオン酸で前処理（食物中）しても、最終的な結果、つまり誘発された感染による動物の罹患率や死亡率には影響がないことが示されている[96]。

Maria M. M. Kaisarら [97]は、ヒトのDCに対する酪酸の影響の複雑なメカニズムを提唱した。彼らはまた、酪酸塩、そしてより低い程度ではあるが、プロピオン酸塩と酢酸塩が、LPSによって誘導されたコスティミュレイトリーマーカーCD83、CD80、CD40のアップレギュレーションを抑制し、hMDDCsによるIL-10とIL-12の両方の産生を減少させることを確認した。彼らはまた、酪酸が表面受容体GPR109Aに関与し、脱アシチル化阻害のメカニズムを通して、ヒトDCのレチナアルデヒド脱水素酵素1（RALDH1）の発現と活性を誘導することを見出した[97]。この結果、DCによるレチノイン酸の産生が起こり、免疫反応をTreg細胞の発生へと極性化する。彼らはまた、酪酸塩が解糖と酸化的リン酸化（OXPHOS）を低下させることによって、DCの代謝に影響を与えることも発見した [97]。このように、酪酸塩処理は、ヒトDCにおいて寛容原性表現型を誘導した。

Wenbo Xiuら [98]は、SCFAがDCに与える影響の別のメカニズムを示した。彼らは、酪酸がマウスDCによる上皮成長因子（EGF）ファミリーメンバーであるアムファイアグリン（AREG）の産生を誘導することを発見した。最近、AREGはTreg細胞の発達に寄与する新規なサイトカインであることが明らかになった [99]。

免疫寛容機構の発達を促進する酪酸のこの性質、すなわち高Treg含量の促進は、負の結果をもたらす可能性がある。Clélia Coutzacら [100]は、酪酸塩がin vitroで抗CTLA-4 MKATで処理したDCのCD80とCD86分子の発現を減少させることを調べた。さらにin vivo系では、マウスの血清中の酪酸濃度はDC上のCD80とCD86の発現と逆相関していた。マウスの末梢血中の酪酸含量を人為的に増加させると、CTLA-4遮断療法の効果が損なわれた。従って、酪酸塩はDCの成熟を阻害し、腫瘍モデルマウスにおけるCTLA-4遮断の抗腫瘍効果を阻害することが示された[100]。

Kayting Yangら[101]は、in vitroで酪酸ナトリウムで処理したマウスのBM-DCは、遺伝子レベルでもタンパク質レベルでもINF-βの発現が減少することを示した。著者らは、これらの結果をin vivoの状況に外挿し、酪酸菌によって産生された酪酸が全身的に作用し、抗腫瘍免疫の抑制を介して放射線抗腫瘍療法の効果を低下させる可能性を疑った。in vivoモデルにおいて、彼らはビンコマイシンを用いて酪酸産生菌のいくつかの種を根絶し、マウスの循環および腫瘍組織中の酪酸濃度を低下させた。これは電離放射線に対する抗腫瘍反応の増強と関連していた。一方、バンコマイシン感受性菌の一種であるLachnospiraceaeをGFマウスに経口投与すると、全身および腫瘍内の酪酸濃度が上昇し、電離放射線の抗腫瘍効果が低下した。最終的に、彼らは酪酸が様々な癌に対する電離放射線療法の効果を低下させる可能性があると結論づけた［101］。

DCの活性を通して、酪酸は腸内の体液性免疫反応に影響を及ぼす。磯部潤也ら [102]は、酪酸がin vitroでCD103 + CD11b + DCによるTGF-βとオールトランスレチノイン酸の産生を増強することを示した。この効果は、Gタンパク質共役型受容体41（GPR41/FFA3）とGPR109a/HCA2、およびヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害によって媒介された。DCによって産生されるサイトカインは、T非依存性IgAの産生に必要である。これは細菌の侵入に対する粘膜の完全性と抵抗性を維持するために重要である。

酪酸産生菌の基質である消化繊維を多く含む食事は、生体の免疫活性の変化と関連している。高繊維（HF）食を与え、腸内の酪酸含量を増加させたマウスでは、腸間膜リンパ節におけるCD103+ DCの増加が認められた。これらの細胞についてin vitroで調べたところ、ナイーブT細胞をFoxP3+ Tregリンパ球に変換する力がより強いことが示された。したがって、HF食はCD103 + DCの含量と寛容化活性を高め、これはレチノイン酸シグナル伝達経路に依存している [103]。別の研究では、in vitroでClostridium butyricum（大腸の酪酸産生者として知られる）の濾過上清で処理したマウスのBM-DCは、炎症性サイトカインIL-1βとIL-6の産生を減少させた。

このように、ある種の腸内細菌叢が産生するSCFAは、全身的にヒトDCの成熟と生理活性に影響を及ぼす。研究された3つのSCFAのうち、酪酸とプロピオン酸は、DCの遺伝子発現プロファイルに直接影響を与え、これらの細胞の寛容原性表現型に寄与する主な免疫調節的役割を発揮する。異なる生理学的状況では、それは多様な結果と結果をもたらす可能性がある。酪酸がDCに対するLPSの炎症促進作用を抑制することは注目に値する。これらのデータは、SCFAがDCを通して免疫反応を形成し、白血球のリクルートと特異的免疫反応の分極化を制御する能力について、新たな展望を開くものである。

3.4. 二次胆汁酸のDCに対する作用
ヒトの体内常在細菌は、胆汁酸のような、大器官内で産生される特定の生物学的に活性な物質の代謝変換に関与している [105]。一次胆汁酸は肝臓でコレステロールから合成され、主にコール酸（CA）とチェノデオキシコール酸（CDCA）に代表される。その後、さらにグリシンやタウリンと結合し、胆管を通って十二指腸に放出される。一次胆汁酸の約95％はリサイクルされる。胆汁酸は回腸の末端部で積極的に再吸収され、門脈を通って肝臓に戻される。しかし、胆汁酸の約5％は常在菌の酵素によって脱共役され、SBAに生体内変換される。回腸の細菌（Clostridium属、Bifidobacterium属、Enterococcus属、Lactobacillus属、Bacteroides属、Methanobrevibacter smithii属、Methanosphera stadmanae属）は、胆汁酸を脱共役する胆汁酸ヒドロラーゼ（Bile Salt Hydrolase、BSH）を産生する。さらに、他の細菌（ClostridiumとEubacterium）の7α-ジヒドロキシル化の過程による酵素は、デオキシコール酸（DCA）、リトコール酸（LCA）、ウルソデオキシコール酸（UDCA）という二次胆汁酸の生成に寄与する[106]（図3）。さらに、ヒト腸内細菌の対応する酵素は、二次胆汁酸であるリトコール酸を3-オキソリトコール酸（3-oxoLCA）と豊富な腸内代謝産物であるイソリトコール酸（isoLCA）に変換する[107]。

図3
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図3. 微生物叢による一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換、胆汁酸代謝産物、およびそれらがDCに及ぼす影響。EC-上皮細胞、Mph-マクロファージ、NK-ナチュラルキラー細胞。

一次および二次胆汁酸とその代謝産物は、ある種のシグナル伝達機能を果たしているが、現在では完全には解明されていない。胆汁酸はシグナル伝達分子として特定の胆汁酸受容体（BAR）と相互作用する。最も研究されている例は、核内FXR（ファルネソイドX受容体）と細胞膜受容体GPBAR1（Gタンパク質胆汁酸受容体1）である。筋肉細胞、神経細胞、腸内皮、免疫系細胞はこの2つの受容体を発現しています。免疫細胞の中でも単球、マクロファージ、DC、ナチュラルキラー細胞（NK）、NK-T細胞は広くこれらの受容体を発現している [108,109]。一般的に、DC、NK-Tおよびマクロファージ上のBARを介したシグナルが、その性質上抗炎症性であるこのような反応の発現につながることが知られている［[110]、[111]、[112]］。最近、胆汁酸代謝産物に対する他の受容体の特徴が明らかにされた。例えば、LCAの代謝産物であるisoLCAは、核内ホルモン受容体（NhR）RORγtの機能を阻害することにより免疫細胞に作用し［113］、Th17の機能を阻害する［107］。

常在細菌が形成する二次胆汁酸や胆汁酸代謝産物がDCに及ぼす影響に関する研究はまれである。しかし、二次胆汁酸がDCの成熟状態や機能活性に影響を与えることは研究されており、in vitroおよびin vivoで証明されている。In vitroの実験では、ヒトMDDCを二次胆汁酸（LCAとDCA）で処理すると、細胞によるIL-12p40とTNF-αの産生が減少することが示された［72］。しかしながら、この研究の著者らは、この効果は重要ではないとしている。Jianping Huら[29]もまた、LCA、DCA、UDCAがマウスBMDCsによるIL-12/p70、IL-1β、IL-23、IL-6、TNF-αを含むいくつかの炎症性サイトカインの分泌を阻害することを示した。しかし、DCAとLCAはさらに、マウスBM-DCの表面マーカーCD40、CD86、CD80、MHCIIの発現をわずかに阻害した。これらの実験ではLCAが最大の効果を示した。これらの結果から、LCAは武田薬品Gタンパク質共役型受容体5（TGR5）を介したシグナル伝達を介してDCの機能を制御していることが示唆された。LCA食を与えたTGR5+/+マウス（実験的自己免疫性ぶどう膜炎を発症）から単離したCD11c + DCは、Th17細胞とTh1細胞の分化、IL-17とIFN-γの分泌をそれぞれ有意に抑制した[29]。したがって、微生物叢の活動の結果として形成される二次胆汁酸および胆汁酸代謝産物のDCに対する効果は、これらの細胞の抗炎症機能を高めるようなものである。他のin vivo研究では、腸内常在菌が産生する胆汁酸が実験的自己免疫性ぶどう膜炎の重症度を抑制することが示されている。著者らは、この効果がTGR5誘導によるDC活性化抑制を介して媒介されることを証明した [114]。

3.5. 細菌の自己誘導物質とDC
人体の微生物叢を含む自然環境に生息する細菌は、数百万年の進化の過程で生化学的コミュニケーション機構を発達させてきた。これらの機構は、特定の遺伝子の発現を同期させることによって、ある種または異なる種に属する細菌群集の行動を制御している。この細菌の細胞間コミュニケーションの原理は、集団内の細菌数に依存することから、クォーラムセンシング（QS）と名付けられた。QSの下では、様々な生理学的活動、必要な代謝産物や高分子物質の産生、細菌集団のサイズの調節が行われている。QS原理の応用として最も研究されている分野は、細菌のバイオフィルムの形成と感染過程の進展である［116,117］。

細菌の細胞間コミュニケーションの「言語」は、AIと呼ばれる小さなシグナル伝達ホルモン様分子によって実現されている。グラム陰性菌は、アシル化ホモセリンラクトン（AHLまたはHSL）と拡散性シグナル伝達因子（DSF）を自己誘導物質として使用する。グラム陽性菌はAIの自己誘導ペプチド（AIP）として利用される。種間コミュニケーションのために、細菌は主に自己誘導因子2（AI-2）とインドールを使用する [118,119]。人体の細胞も細菌の化学言語を「理解」している。免疫系の細胞を含む様々な組織の細胞は、オートインデューサーとの相互作用に反応し、これが「インターキングダム・シグナリング」という現象である［120,121］。真核細胞に対するAIの作用の分子メカニズムは、現在も研究中である。例えば、AHLは、真核生物の何百もの生物学的機能に関与するエイコサノイドファミリーの脂質ホルモンやステロイドホルモンのような多くの脂質ベースのホルモンと化学的に類似しており、宿主細胞内に侵入し、細胞内受容体に結合し、遺伝子の転写を制御しうることが知られている［122］。

免疫細胞の機能に対する自己誘導物質の直接的な影響に関する研究はかなり限られているが、細菌の自己誘導物質が免疫調節特性を示すことが示されている [120,123]。in vitroとin vivoの実験結果は矛盾している。異なるAIは抗炎症活性と炎症促進活性の両方を示した。例えば、非病原性大腸菌によって産生されたAI-2は、腸上皮細胞によるIL-8分泌を6時間と12時間で有意に増加させ、その後24時間で有意に減少させた。これは、単一のシグナル分子としてのAI-2が、上皮細胞処理後の初期段階で炎症促進活性を持つことを意味する[96]。上皮細胞は自然免疫応答の発達に寄与し、好中球の走化性因子IL-8の初期産生者である[124]。別の研究では、AI-2は宿主による血清アミロイドタンパク質-1（SAA1）とSAA2の産生を促進し、マウスにおけるTh17細胞の産生を増加させた。F. nucleatumによって産生されたAI-2は、炎症反応を誘導し、マクロファージにおける複数のシグナル伝達経路を活性化した [35]。Jiao Wuら[126]は、F. nucleatum AI-2が、おそらくTNFSF9/TRAF1/p-ACT/IL-1βシグナル伝達を介して、マクロファージの移動性とM1偏極を促進することを示した。しかし、いくつかのin vivo実験では、AI-2の抗炎症活性が検出された。マウスの壊死性腸炎モデルにおいて、外因性AI-2は微生物叢の乱れを部分的に逆転させ、炎症を減少させた[127]。注目すべきは、この実験モデルにおいて、自己誘導物質の効果は直接的なものだけでなく、微生物叢の組成の変化によっても媒介されたことである。この研究では、AI-2によるマウスの腸における炎症の軽減は、微生物叢組成の部分的な回復と関連していた[127]。

Yifat Glucksam-Galnoyら[128]は、緑膿菌が産生することで知られる細菌の自己誘導物質N-3-oxo-dodecanoyl-l-homoserine lactone（3-oxo-C12-HSL）が、LPS刺激マウスマクロファージにおけるIL-10の発現増加と正の相関を示す主要な炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNFα）の産生をダウンレギュレートする能力をin vitroで示した。別の研究では、このAIはヒトT細胞の増殖とIL-2の分泌を阻害した[129]。

AIが直接DCに与える影響に関する研究は非常に少ない。いくつかの研究 [30]では、DCに対するAIの影響が示されている。N-オクタノイル-l-ホモセリン-ホモセリンラクトン（C8-HSL）は、主にグラム陰性菌の主要な種間・種内伝達物質として使用され、免疫原性を有することが証明された。in vitroの研究では、C8-HSLはDCのオートファジーとNO-放出を増加させた。微粒子製剤中のこの自己誘導物質はアジュバントの可能性を示し、抗菌・抗ウイルスワクチンの成分として使用することが提案された。

緑膿菌N-(3-oxododecanoyl)-l-homoserine lactone (3-oxo-C12-HSL)と緑膿菌キノロンシグナル(PQS)が産生する2つの自己誘導因子は、IL-10放出を変化させることなく、大腸菌LPS刺激マウスBM-DCによるインターロイキン-12(IL-12)産生を減少させる。さらに、抗原刺激中にPQSと3-oxo-C12-HSLに暴露されたBM-DCは、in vitroでのT細胞増殖誘導能の低下を示した。これらの結果は、緑膿菌の自己誘導物質である3-oxo-C12-HSLとPQSの両方が、刺激されたDCの成熟パターンを炎症性Tヘルパー1型反応から変化させ、適応免疫防御の抗菌活性を低下させる可能性を示唆した。このように、3-oxo-C12-HSLとPQSは、感染プロセスにおいて、細菌の病原性因子を誘導すると同時に、病原体が宿主の免疫応答を回避するのを促進する免疫調節因子として、二重の活性を持っているようであった［130］。

Pisake Boonthamら [131]は、3-oxo-C12-HSLがヒトMDDCsの増殖を阻害し、LPS誘発CD86発現を減少させることを示した。この自己誘導因子はまた、シトクロムc放出とカスパーゼ3活性化経路を通じて、DCのアポトーシスを誘導した。3-oxo-C12-HSLで処理したDCは、リンパ球-樹状細胞混合反応における同種リンパ球のIL-4とIL-10の産生を誘導した。一方、IL-6、TNF-α、IFN-γの産生は減少した。

このように、細菌の自己誘導物質には多くの作用機序があると考えられる。細菌の集団行動を直接制御する以外にも、これらの物質は細菌間のコミュニケーションに重要である可能性がある。また、免疫調節活性も示す。さまざまな自己誘導物質は、免疫系の細胞に直接作用するメカニズムを持っており、炎症促進作用と抗炎症作用の両方を実現することができる。例えば、AI緑膿菌3-oxo-C12-HSLの作用による炎症発症の抑制は、日和見菌による免疫応答回避の一種と考えることができる[130]。

微生物叢の組成と代謝活性の調節によって実現されるAIの間接的効果も考慮する必要がある。その結果、微生物叢と免疫系との相互作用が変化する。炎症性腸疾患を治療する可能性のあるターゲットとして、AI（AI-2およびAHL）を使用することを提案する著者もいる[123,127]。

DCは同時に微生物叢から複雑なシグナルを受け取る。
もちろんヒトの生体内では、in vitroの実験とは対照的に、DCは常在細菌やマクロオーガニズム自身の細胞やサイトカインから多くの異なるシグナルを同時に受け取り、統合している。これを達成するために、DCは様々な細菌物質を認識するための適切な受容体を幅広く持っている。MAMPを認識するために、DCはPRRレセプターを使用し、細菌の代謝産物をSCFAやBAとして認識するために、DCはそれぞれFFARやBARを使用する。

DCに対する細菌物質の複雑な作用は、LPSとPGN、生きた細菌細胞と不活化細菌細胞全体、細菌細胞外小胞、および細菌培養の秘密を組み合わせた実験で示された。同様の研究は、真核細胞と細菌細胞を同時に培養するための特別なインサートシステムを用いれば、in vitroで行うことができる。このような研究では、DC上の異なる細菌物質の組み合わせが、異なる種の細菌が産生するこれらの物質の生化学的性質に依存する特別な方法で、APCの活性を調節できることが示された。

例えば、ヒトMDDCを大腸菌LPSで処理した後、L. rhamnonusのPGNで処理すると、HLA-DR、CD80、CD83マーカーの発現低下が観察された（純粋なPGNで処理した後、MDDC上のこれらのマーカーの発現は変化しなかった）。また、サイトカインTNF-αとIL-10の分泌増加が検出された（純粋なPGNはTNF-αの分泌のみを誘導した）[49]。同時に、細胞壁調製物がDCの機能的および表現型の成熟に及ぼす影響も研究された。精製PGNと比較して、細胞壁の調製はCD80の発現レベルには影響しなかったが、HLA-DR、CD86、CD83の発現を増加させた。細胞壁の調製はまた、炎症性サイトカインTNF-αとIL-8の分泌を刺激した。

ある研究では、皮膚常在細菌の分泌物を用いてヒトDCを活性化し、同種CD4+ T細胞を極性化した [132]。分泌物は、増殖の定常期にある細菌を一晩培養した培地RPMI1640の濾液であった。したがって、要するに、セクレトームとは、ブドウ球菌の外毒素と同様に、増殖の定常期に剥離する細菌の代謝産物や細胞壁の成分の組成物である[48]。S. aureusとS. epidermidisのセクレトームは、DCの表現型と機能に対して相反する方向性を持つことが示された。前者は、DC成熟マーカーであるCD86、CD83、HLA-DRを高発現し、IFN-γを産生するDCの成熟を促進したが、後に、CD86、CD83、HLA-DRを低レベルで発現し、IL-10を分泌するDCの発生を誘導した [132]。黄色ブドウ球菌の分泌物を刺激したMDDCはTh1の分化を誘導し、S. epidermidisの分泌物を刺激したMDDCはTregの分化を誘導した。MoDCをS. epidermidis分泌物とS. aureus分泌物の混合物で様々な比率でパルスし、その後同種CD4+ T細胞と共培養すると、相反する効果が得られたことは重要である。S.アウレウス菌分泌物に対してS.エピデルミディス菌分泌物の添加量を増やすと、T細胞の増殖が有意に低下した。このことは、S. epidermidisのような常在菌が、皮膚黄色ブドウ球菌の炎症作用をDCのレベルで制御する上で重要な役割を果たしている可能性を示唆している。したがって、異なる種の細菌に属する細菌の分泌物質は、DCの機能活性に多様な影響を及ぼし、受け取ったシグナルのバランスが免疫反応全般の「運命」を決定する。

Natalia Diaz-Garridoら[133]は、健康なヒト成人ECOR12の糞便サンプルから分離したプロバイオティクス株Escherichia coli EcNおよび常在性Escherichia coli株から得た細菌エクソソーム（BEV）でヒトMDDCを処理したことを示した。プロバイオティクスEcN株由来のBEVで刺激したDCは、常在菌ECOR12株由来のBEVで刺激したDCよりも高いレベルのTh1ドライバーサイトカインINF-γとIL-12を分泌した。さらに、Treg偏極サイトカインであるTGF-βは、ECOR12のBEVで処理した後に最も高いレベルが検出された。プロバイオティクスEcNのBEVもまた、DCによるTGF-β分泌を誘導した。EcNおよびECOR12のBEVは、Th2およびTh17偏極性サイトカイン（IL-4およびIL-6）とIL-10の分泌を活性化したが、株間で有意差は認められなかった。このように、プロバイオティクスEcN由来のBEVで刺激したDCと通常の常在菌ECOR12由来のBEVで刺激したDCでは、Th1およびTreg極性化サイトカインに有意差が認められた。つまり、常在細菌の菌株は、炎症を誘導することなく、宿主生体内での増殖に高度に適応している可能性があるということである。

生体内の免疫系細胞に対する細菌性物質の複合効果に関する研究は、非常に興味深いものである [134,135]。DCは臓器や組織中に少量しか存在しないため、DCに対するこのような影響を研究するのはかなり問題がある。同様の研究が、肺胞マクロファージを用いて行われた。この研究では、ヒトとマウスの生体試料を用いて、腸内細菌叢が産生するLPSとSCFAが肺組織に存在することが示された。プロピオン酸は、LPSで刺激された肺胞マクロファージの代謝再プログラミングに、用量依存的に影響を与えることが判明した [134]。肺胞マクロファージをLPSで処理すると、解糖が増加した。さらに、このようなLPSで誘導された肺胞マクロファージをプロピオン酸で処理すると、解糖から酸化的リン酸化への代謝の切り替えに影響を与えた。無菌マウスを用いて、肺組織のLPSとプロピオン酸の両方が腸内細菌叢に由来することが示された。これらの細菌物質は微小環境の構成要素であり、肺組織における免疫反応発現の背景を作る。肺胞マクロファージの炎症促進活性は、LPSへの曝露に依存しており、プロピオン酸によって用量依存的に再プログラムされうる [134] 。DCも同様の影響を受けると推測される。別の研究では、著者らはマウスにおいて、常在細菌叢とpDCが定常状態のcDCを「指導」するメカニズムについて研究した [135]。この現象は、pDCが産生したIFN-IシグナルがcDC組織に持続的に作用することで実現した。このメカニズムにどのような細菌物質が関与しているかはまだ不明である。この現象の本質を理解し、この知識をDCに基づく抗腫瘍免疫療法の有効性を高めるために応用するためには、この分野における今後の研究が必要である。

以上をまとめると、一般的に細菌物質は、PGN、LPS、細菌DNAのように細菌の存在を示すものと、細菌の生命活動に関する情報を提供するもの、すなわち細菌の代謝産物であるSCFA、SBA、AIに分けられる。常在細菌から様々なシグナルを受け取った免疫系の細胞は、それらを統合し、特定の免疫応答機構を開始しなければならない。DCは様々な細菌物質を認識するための最も幅広い受容体を持っている。免疫系は、多種多様な常在細菌からの様々な生化学的シグナルを統合することによって、免疫応答を実行しているようである。

そこで我々は、細菌性物質がDCに与える影響について単純化したモデルを提案した。PRRレセプター（シグナル1）の関与は、そのような細菌細胞の存在に関する情報を提供する。LPSやいくつかの細菌種PGNと対応するPRR、TLR4、TLR2との相互作用は、炎症性免疫反応の発現につながる。しかし、ヒトの体内で生きている細菌は、その細菌だけに特徴的な代謝産物を産生する。これらの代謝産物は、Microoganism Metabolism Associated Molecular Patterns（MMAMPs）と呼ばれる。SCFAsやsBAsのようなこれらの細菌代謝産物は、それぞれFFARsやBARsとして対応する受容体によっても認識される。したがって、これらの受容体の活性化（シグナル2）は、細菌が生きており、活発に代謝を行っていることを示している。このような常在細菌の代謝産物であるSCFAsやsBAsが免疫系に及ぼす影響は、ほとんどが抗炎症性である。したがって、細菌壁の成分による炎症促進作用は、常在菌の代謝産物による抗炎症作用によって部分的に補われる。シグナルのバランスが免疫反応の方向を決定する（図4）。

図4
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図4. 微生物シグナルがDCに与える影響に関する単純化したモデルの提案。

したがって、免疫系とそのセンチネル細胞であるDCは、多種多様な受容体とシグナル伝達カスケードにより、一連のシグナルを同時に統合し、抗原反応と組織状況反応に最も適したシグナルを生成する。

結論
あらゆる臓器や組織におけるDCの生理的機能は、局所的な組織微小環境の影響を受ける。今日、この環境の重要な因子の一つが、常在細菌が産生する細菌性物質であることがわかっている。

生きている常在細菌が生体全体のレベルでDCの機能と腫瘍増殖に及ぼす影響については、2015年にScience誌に発表された研究の一つで論じられている。B16黒色腫のC57BLマウスモデルにおいて、腸内細菌叢におけるビフィドバクテリウム属の細菌含量の増加が、腫瘍プロセスのより少ない侵攻性の経過と関連していることが示された[136]。より詳細な研究により、免疫系がより効果的に機能する根拠は、DCの抗腫瘍活性の上昇であることが証明された。腸内のビフィズス菌含量が高いマウスのDCは、MHC IIをより多く発現し、CD8+細胞傷害性Tリンパ球の効果的な提示と活性化に必要な抗原量が少なかった。さらに、腫瘍特異的CD8+ CTLは腫瘍排出リンパ節に多く存在し、IFN-γの産生も顕著に多かった。腸内のビフィズス菌含量が減少したマウスでは、生きたビフィズス菌（加熱不活性化したものは含まない）の経口投与により、抗腫瘍免疫の効果を部分的に高めることができた。同時に、腸から腫瘍の微小環境、脾臓、腸間膜リンパ節への細菌の拡散は検出されなかった。この現象を説明する一つの可能性は、生きた細菌物質、例えば代謝産物がDCに全身的に影響を及ぼすことであろう。他の種の細菌が免疫系に及ぼす間接的な影響も否定できない。結局のところ、ビフィドバクテリウム属の細菌を導入すると、腸内の細菌組成全体が変化し、他の属の細菌、例えばクロストリジウム属の細菌が減少した。この研究では、抗PD-L1免疫療法の効果に対するビフィズス菌のポジティブな効果も証明された［136］。

細菌物質は、細菌細胞と細菌の代謝物の両方の成分になりうる。これらの構造物はすべて、大器官の様々な器官やシステム、とりわけ免疫系に影響を及ぼす。多くの研究結果が示すように、異なるタイプの細菌産物が免疫反応に対して正反対の効果を示すことがある。同時に、PGNやLPSのような細菌細胞壁の成分は、ほとんどが炎症反応を引き起こすが、多くの細菌代謝産物（プロピオン酸塩、酪酸塩、二次胆汁酸）は抗炎症作用を示す［137］。ヒトの生体内では、常在細菌からの化学的シグナルのこのようなバランスが、DCの機能に大きく影響しているようである。数百万年にわたる進化の過程でさまざまな物質が作用した結果、常在細菌はヒトの大器官内で生き残り、免疫系を操作できるように適応した。

細菌物質の精製製剤を使用することで、実験条件を完全にコントロールすることができ、一般用ワクチン製剤の開発にも有用である。生体内では、生化学的環境はより複雑であることは明らかである。異なる種の細菌に属する様々な細菌物質が同時にDCに作用する。したがって、微生物叢の代表に対する免疫反応は非常に曖昧であり、細菌の種類、体内での局在、代謝活性、さらに各個人の免疫系の遺伝的に決定された特徴に依存する。従って、常在細菌が単体または複合体（BEV、分泌物、全細菌細胞）で産生する低分子および高分子物質がDCに及ぼす影響に関する今後の研究は、非常に重要である。細菌が免疫系、特にDCに影響を与えるこれらの自然なメカニズムを研究することで、ヒトの様々な病態に対する免疫調節や免疫療法の現代的なアプローチを開発する方法をよりよく理解することができる。

倫理承認および参加同意
該当なし。

論文発表の同意
該当なし。

資金提供
なし。

引用されていない文献
[81].

CRediT著者貢献声明
ユリア・シュベッツ：原案執筆、監修、構想。Natalia Khranovska：検証、調査。Natalia Senchylo：調査。Danylo Ostapchenko：検証。Iryna Tymoshenko：検証。Svitlana Onysenko: バリデーション、調査。Nazarii Kobyliak: 執筆-校閲・編集、監督。テチヤナ・ファラリェーエワ執筆-校閲・編集、監修。

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞
申告するものはない。

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