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肺、ニッチ、そして微生物。肺、ニッチ、そして微生物：がんと免疫における肺マイクロバイオームの探索

哉百名


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レビュー記事
Front. 免疫学、2023年1月17日
Sec.微生物免疫学
第13巻 - 2022年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1094110
この記事は、研究トピックの一部です。
微生物免疫学の洞察：2022年

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肺、ニッチ、そして微生物。肺、ニッチ、そして微生物：がんと免疫における肺マイクロバイオームの探索
マイ・フイン、メレディス・J・クレーン、アマンダ・M・ジェイミソン*（英名：Mai Huynh, Meredith J. Crane, Amanda M. Jamieson
ブラウン大学分子微生物学・免疫学教室、アメリカ合衆国、リヨン州、プロビデンス
肺は複雑でユニークな器官系であり、その生物学は環境暴露、酸素量、密集した毛細血管網を介した肺外系とのつながり、そして定常状態で組織内に存在する一連の免疫細胞の影響を強く受けている。肺はまた、健康時および疾患時の両方において動的であり、癌などの疾患時に制御免疫応答を調節する能力を持つ、常在微生物による低バイオマス・コミュニティを保有している。肺がんは世界で3番目に多いがんであり、早期診断が困難なため、がんの中で最も死亡率の高いがんである。この総説では、肺微生物叢と免疫系の相互作用を扱う現在の一連の研究、および肺システムのこの2つの構成要素が肺がんの発症と転帰にどのように関連しているかについて論じている。腸内細菌叢が癌の転帰に及ぼす影響を検討する幅広い研究から得られた教訓を取り入れながら、この新しい分野における多くの課題とギャップを浮き彫りにする。

  1. はじめに
    ヒトの微生物環境は、複数の器官系にまたがる微生物の幅広いネットワークで構成されており、その中にはウイルス、真菌、そして主に細菌が含まれている(1)。各微生物は、栄養と酸素の好みに合ったニッチに局在し、そこで局所免疫を制御し、栄養の微小環境を調節している（2）。肺は、酸素や空気中に浮遊する物質へのアクセスが良いため、他の臓器とは大きく異なる微生物叢を形成している（3）。呼吸器系の免疫系は、免疫細胞の大砲を必要とし、その機能は、感染や異物を特定し標的とするだけでなく、炎症時の免疫病理学を制御することである（4-6）。このことは、肺がんなどの疾患において特に顕著である。がん細胞は、宿主の免疫を操作して免疫による細胞死を回避する一方で、腫瘍特異的な免疫細胞の特殊化を誘導し、腫瘍の増殖に対応することができるためである。

肺がんは、世界で3番目に多いがんであり、非小細胞肺がん（NSCLC）がその84％を、小細胞肺がん（SCLC）が残りの16％を占めている（7）。肺がん治療における治療薬の進歩に向けた取り組みが行われていますが、内因性または外因性の病因の特定、および免疫反応の頑健性と特異性の調節に課題が残されています。肺の微生物叢は肺の免疫に密接な影響を及ぼすため、肺の微生物叢がどのように異常増殖時に疾患を増強するだけでなく、一般的ながん治療時に免疫反応を調節する鍵となるかを理解する必要がある。しかし、肺微生物叢がまばらであるため、配列決定戦略で種レベルの決定を捉えることができず、疾患との関連で肺微生物叢の正確な役割を説明することが困難になっています（補足図1）。さらに、ほとんどの抽出物は喀痰または気管支肺胞洗浄液（BALF）からであり、これらは侵襲性は低いものの、肺葉切除の場合と矛盾する微生物組成を示している（8, 9）。マウスモデルによって、肺全体の微生物抽出物を研究することが可能になりましたが、これらの研究は、ヒトの微生物ディスバイオーシスと並行することはできません（9）。マイクロバイオーム研究のためのマウスモデルには、他にも課題があります。例えば、無菌マウスの免疫系は健康なマウスから大きく逸脱しています（10）。抗生物質を投与したマウスの方が自然な免疫反応をよりよく模倣できるかもしれないが、多くの研究では抗生物質の投与経路が及ぼす影響の違いを認めていないため、微生物叢に対する局所的な障害と全身的な障害、そしてその結果として起こる影響を区別することが困難になっている(11)。

肺微生物叢研究におけるこれらの障壁は、肺がん分野にとって有害であり、その結果、肺がん研究は他の肺疾患や腸内細菌研究に遅れをとっている(12)。最近の多くの意見書やレビューでは、一般的にマイクロバイオームが癌とどのように相互作用するかがうまく論じられている。この総説では、健康な肺と癌の肺における肺常在菌の特徴づけの現状に焦点を当て、肺微小環境と肺免疫のユニークな生物学との関連において、これらの知見を提示する。さらに、がんにおける微生物叢の役割を強調し、肺がんにおける肺微生物叢を同様に研究することの重要性を強調するために、腸内細菌の研究と疾患からの発見を呼び起こす。この論文は、肺がんの発生と進行、およびがん治療に対する患者の反応性についての洞察を提供するこの分野の可能性を強調する一方で、今後の研究を導く上で鍵となる残されたギャップと未解決の質問を強調している（図1）。


図1
www.frontiersin.org
図1：肺微生物叢、肺免疫系、肺がんの微小環境間のクロストークは複雑である。代謝物、微生物関連分子パターン（MAMPs）、パターン認識受容体（PRRs）、炎症メディエーター、成長因子、栄養の利用可能性を介したコミュニケーションが、微生物の多様性、炎症、そして潜在的にはがんの発生と進行に変化をもたらしている。これらの相互作用のバランスは、免疫療法、放射線療法、化学療法などのがん治療によってさらに複雑になる。この図はBiorender.comで作成されました。

  1. 肺の微生物叢と肺免疫の発達
    ヒトの肺は、一般的な培養では肺の外で肺微生物を増殖させることができないため、以前は無菌であると考えられていた。しかし、配列決定技術の進歩に伴い、科学者は肺を特異的に占有する微生物群を発見した（13, 14）。肺は、吸入された粒子状物質や感染性生物から保護しつつ、ガス交換を促進するように設計された複雑なバリア面である。肺胞の大きな表面積は、酸素の移動を助ける広範な粘膜バリアを包含しており、微生物の増殖に理想的な環境となっている(15)。肺につながる気管は繊毛で覆われており、特定の微生物や微粒子をろ過している。口腔とその微生物叢は、常に気管と肺に微生物を供給する源であり、肺内で確認される微生物に影響を与えることが分かっている。ただし、腸の場合のように生涯を通じて外部から直接導入するのではなく、上気道微生物の微小吸引が肺微生物叢の主要な供給源であるかについては議論が残る (8, 12, 16)。呼吸器系微生物叢の主な生態学的決定要因としては、口腔および気管腔からの微生物の吸入および環境からの侵入、定期的な免疫監視および呼吸器クリアランス、ならびにpH、温度、酸素利用能、栄養利用能、他の生物の成長支配、免疫細胞シグナル伝達などの局所成長条件（これらに限定されない）が挙げられる（17、18）。このように決定要因が多岐に渡るため、一定で低レベルのターンオーバーとなり、肺の微生物システムの研究を複雑にしている時間変動が示唆されている（3）。

肺の微生物群は、主に肺上皮および肺胞マクロファージと相互作用する(19)。肺上皮は微生物叢に反応して抗菌ペプチドや粘液を分泌し、肺胞マクロファージは病原体と共生体を区別するセンチネルとして機能する（20, 21）。肺の免疫力は、癌などの慢性炎症によって変化するため、肺の微生物叢がこれらの細胞の活性化に影響を与える可能性がある。肺の微生物叢に近接しているため、肺の免疫力は、ディスバイオーシスに対応するように進化してきた。例えば、常在菌は微生物関連分子パターン（MAMP）を保有しており、NOD様受容体、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体、AIM2様受容体などの様々なPRRの活性化を介して下流の炎症を正規に誘発し、転写因子NF-kB、MAPK、IRFを活性化して炎症性シグナルを駆動する(22-24)。マウスモデルでは、肺常在菌の存在が肺胞マクロファージのプライミングと分化を介してインフルエンザおよびインフルエンザ誘発性肺損傷の重症度を低下させることが示され、疾患時の免疫反応を和らげる肺微生物叢の重要性が示されている（25）。しかし、気道微生物叢によるPRRの長期刺激は、自然免疫反応の抑制、ひいては自然免疫寛容をもたらすかもしれないという証拠が現れつつある(26)。微生物によって誘導される特殊化の背後にある正確なメカニズムは、依然として不明である。しかし、ほとんどの免疫細胞は、常在も浸潤も、微生物叢からのシグナルに従って行動し、分化し、有益な微生物または病原体のいずれかによって必要とされるリガンドの組み合わせを発現することは否定できない。これにより、病原体対共生体への反応を細かく調整することができ、肺の微生物叢の変化に適応することができる(24)。

  1. 肺がんと肺微生物叢の役割
    肺は常に酸素を取り込み、毛細血管網を広げ、環境中の発癌物質と接しているため、腫瘍の自発的な形成を促進することができる（27）。NSCLCとSCLCの両方は、一般的に肺胞の近くまたは肺胞で形成が始まり、病気が進行するにつれ、がんは肺の周辺部や気管に上向きに広がっていきます（28）。SCLCはNSCLCよりも喫煙との相関が強いが、どちらのがんも不均一性が高く、早期診断が困難であるため、高い罹患率と死亡率をもたらしている（29, 30）。NSCLCのKRASやSCLCのRBなど、肺がんの内因性ドライバーとして多くのがん遺伝子が同定されているが、発がんの確立した経路を操作する微生物叢の役割についてはあまり理解されていない（31）。多種多様な細菌、ウイルス、真菌の微生物が肺腫瘍と関連しているが、肺癌に直接発癌を引き起こす微生物は確立されていない(32)。例えば、インフルエンザへの曝露は、肺癌のリスクが1.09倍高いことと相関していたが、この特定の曝露が発癌を引き起こしたかどうかは不明である。肺腫瘍で見つかった他のウイルスには、ヒトパピローマウイルス（HPV）、ジョンカニンガムウイルス（JCV）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）、エプスタインバーウイルス（EBV）、ヤーグジエクテ羊レトロウイルス（JSRV）などがあるが、肺癌における役割を確認するには、さらに臨床研究が必要である (33, 34)。腫瘍形成における感染の役割を研究する初期の研究によると、肺マイコプラズマの呼吸器感染にさらされたマウスは、無菌マウスや特異病原体フリー（SPF）マウスと比較して、発癌物質への曝露後に肺新生物の発生率が増加することが判明した（35）。科学者たちは、肺がんに関連する分類群であるVeillonellaの上清にin vitroでさらされた気道上皮細胞が、ERK、PI-3KおよびIL-17A経路のアップレギュレーションを引き起こしたことを示した（36）。発癌物質NNKを注射したマウスでは、リポポリサッカライド（LPS）の経鼻投与により、炎症性および増殖性の転写因子NF-kBおよびAktのアップレギュレーションとともに肺腫瘍の数およびサイズが増加した（37）。

微生物および微生物産物は、直接的または間接的に癌の発生に影響を与えることができるが、癌の存在も同様に肺のディスバイオーシスを促進することができる(38)。健康で安定した状態のヒトの肺では、BALFの16S配列決定で最もよく現れる属は、（最も多いものから少ないものへ）Streptococcus、Prevotella、Veillonellaで、これは他の健康BALF配列決定分析でも確認されている（39, 40）。これらの属は、コリネバクテリア、ラルストニア、スタフィロコッカスとともに、肺がん患者の非がん組織やBALFで見つかったが、がん組織やBALFでは、門としてのFirmicutesは最も豊富なままだった（ただし、プレボテラが最も豊富な属となり、Bifidobacteirum、アシネトバクター、Ruminococcusと続いている）。腫瘍組織に多く存在する他の系統には、Bacteroides、Actinomyces属が含まれ、SCLC患者に比べNSCLC患者ではRothia属がより多く存在した（13、41-43）。肺がんサンプルに豊富に存在することから、16S シークエンスを用いて潜在的なバイオマーカーとして同定された細菌には、Proteobacteria の門、Veillonella 属、Capnocytophaga 属、TM7-3 属がある（44-46）。メタゲノムシークエンシングを利用したパイロット研究の喀痰抽出物では、Granulicatella adiacens、Streptococcus intermedius、Mycobacterium tuberculosisの3つの細菌が、肺がん陽性患者4人で統計的に有意により多く存在していた(47)。しかし、肺癌に関連する肺微生物叢の多くのメタアナリシスでは、組成研究の中で、特定の属や種を疾患の真のバイオマーカーとして特定するには、結果が十分に一貫していないと結論づけている（48）。例えば、これらの研究では、プロテオバクテリアは喀痰およびBALFサンプルで同定されたが、組織サンプル自体では見つからなかったことが示されており、肺微生物叢のサンプリングに関する別の問題が指摘されている（49）。このことは、疾患の微生物バイオマーカーの同定をより困難にしています。さらに、健康なヒトの肺のサンプリングは、主にBALF抽出物または口腔洗浄液に依存しており、組織生検は、患者が疾患のために肺の外科的切除を必要とする場合（腫瘍除去時など）しか調べることができないからである（50）。最後に、組成研究の大部分は、その入手のしやすさと低微生物バイオマス試料との互換性から16S配列決定を利用しているが、残念ながらこの方法では属レベルより遠い細菌の同定は解決されない（補足図1）。肺がんにおける微生物相の種レベルの同定にホールショットガンメタゲノムシーケンスを利用した研究もありますが、サンプルサイズが小さく、疾患関連微生物を決定的に同定するにはさらなる研究が必要です（51, 52）。このような研究がさらに進めば、肺がんの背景にある肺微生物叢の構成と活性をよりよく理解することができるようになるだろう。

炎症はがんの発生を促進する可能性があり、免疫調節微生物と肺がんの間に関連性がある可能性を示している。ある種の微生物の存在、および吸入微粒子や感染症への持続的な曝露は、肺の非解消性炎症を引き起こし、腫瘍性転移の舞台となる可能性がある（53）。無菌マウスと抗生物質処理マウスは、NSCLCのKRAS-p53マウスモデルにおいて腺癌に対して抵抗性があり、肺における微生物相の存在は、骨髄系細胞におけるMyD88活性化と関連していた。これはIL-1βとIL-23の産生を介してγδT細胞の活性化につながり、活性化したγδT細胞由来のIL-17は下流の炎症を引き起こした（54）。細菌は、MAMPの提示によっても炎症を引き起こすが、ある種のMAMPはその構造によって免疫原性が高くなったり低くなったりする。例えば、LPSの構造の違いにより、ある種の細菌はより免疫賦活性が高くなることがある(55-58)。短鎖脂肪酸（SCFA）などの微生物産物は、嚢胞性線維症患者における好中球数の増加と相関することが示されており、肺の炎症を調節する役割を担っている可能性がある（59, 60）。スペルミジンやスペルミンなどの他の細菌代謝産物は、喘息患者の肺において、樹状細胞のNF-kB活性化を抑制しながらSrcキナーゼおよびインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）活性化を促進し、保護作用を示す（61, 62）。微生物産物と免疫調節の間には明確な関連性があるが、これらの相互作用が肺がん発生にどのように影響するかについては、まだ多くのことが分かっていない。

微生物由来の代謝産物に加えて、肺腫瘍組織の癌細胞は、好気性解糖を介したエネルギー源としてグルコースとグルタミンを過剰に利用することにより、代謝および免疫の状況を劇的に変化させる可能性があり、別称ワールブルグ効果（63）とも呼ばれています。さらに、肺の乳酸濃度が比較的高いため、NSCLCでは別の炭素源となる（64-67）。定常状態の肺環境は、グルコースに乏しいという点で独特であり、微生物の増殖を制限するのに役立つが、炎症が長引いた状態では変化することがある(68)。このような代謝環境の変化は、免疫細胞の機能に影響を与える(69)。例えば、マウス肉腫モデルでは、腫瘍が存在するとCD8+T細胞は十分なグルコースを獲得できず、T細胞のエフェクター機能が損なわれる(70)。栄養競合に加えて、腫瘍由来の乳酸と乳酸の過剰産生と蓄積、および細胞外環境の低酸素は、T細胞アネルギーを引き起こし、自然白血球の炎症機能を減衰させる(71)。腫瘍に反応するCD4+ T細胞の調節機能とCD8+ T細胞の細胞傷害能力のバランスは、よく研究されている。先行研究は、NSCLCにおけるT細胞ランドスケープの広がりは、機能不全CD8+およびCD4+T細胞サブセットの割合の増加によって示される腫瘍の変異負荷と密接に関連していることを示した(72)。さらに、研究者は、NSCLC腫瘍によく見られるKRAS突然変異が、癌の初期段階における炎症の発生と維持に不可欠なTh17細胞の採用を増加させることを発見した(73)。これまでの研究で、肺の微生物叢のある種の変化が、Th17細胞の活性化を介して同様の持続的な炎症を促進することが示されており、肺の微生物叢が肺がん時のT細胞媒介性疾患に関与している可能性が示唆されている（74-76）。腫瘍細胞もまた、免疫調節特性を有しており、しばしばMHCクラスIをダウンレギュレートして、細胞傷害性CD8+T細胞による認識を免れている（77）。しかし、MHCクラスIのダウンレギュレーションは、がん細胞によるストレスリガンドのアップレギュレーションとともに、NK細胞を活性化し、NK細胞の細胞傷害能と炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を誘導する（78-80）。肺に転移したB16メラノーマモデルでは、肺微生物叢の枯渇により、制御性T細胞と細胞傷害性白血球のバランスが変化し、抗生物質治療により制御性T細胞が枯渇し、保護性NK細胞と活性化T細胞が増加した(81)。これらのデータは、肺の微生物叢が、癌に反応する免疫系の制御に重要な役割を果たす可能性を示している。

マクロファージもまた、腫瘍の微小環境において重要な役割を担っている。興味深いことに、腫瘍環境は一般に、古典的な活性化から腫瘍形成促進的な代替活性化状態へのマクロファージの極性を促進する(82-84)。肺では、この傾向は、がん組織で特徴づけられた、表現型的にも機能的にも多様な肺の常在マクロファージと動員されたマクロファージによって複雑になっている(85)。例えば、腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、免疫抑制的であり、転移に寄与することができる（86）。しかし、抗生物質で治療したマウスでは、肺胞マクロファージが、癌の増殖を媒介するケモカインであるCCL24の発現を上昇させていることが分かった。抗腫瘍免疫反応を可能にするために、CCL24の発現を低レベルに安定させるためには、常在菌の存在が必要であった(87)。TAMの起源、分化、特徴、肺胞マクロファージとの違い、肺腫瘍への到達方法に関する情報は、まだ決定されていない（88、89）。

  1. 腸からの教訓
    肺の微生物叢の研究が拡大し続ける一方で、包括的な腸内細菌叢の研究は、人間の健康と疾病の文脈における微生物の挙動に関する手がかりを提供し、免疫反応の調整におけるこれらの微生物の重要性を裏打ちしているかもしれない。しかし、いくつかの理由から、腸内細菌の研究からどの程度まで結論を外挿するかについては注意が必要である。第一に、腸と肺は、その構造と機能が異なるだけでなく、生息している微生物の種類も大きく異なるということです。例えば、肺には好気性細菌と嫌気性細菌の両方が混在し、健康時には好気性細菌が多いのに対し、腸には健康時には嫌気性細菌が多く、病気になると好気性細菌にシフトする(90)。さらに、腸管免疫は、そこに存在する多数の微生物叢に対応した調節が中心であるのに対し、肺の免疫は、ウイルスや細菌感染、および外来微粒子に容易に反応するようにできている（91, 92）。しかし、我々は、ヒトのシステムにおける微生物の挙動と効果についての理解を深めるだけでなく、肺のマイクロバイオーム分野で必要な研究領域を指摘する上で、腸内細菌研究の重要性を強調するものである。ここでは、他でも広くレビューされている両臓器のクロストーク（別称「腸肺軸」）ではなく、肺がんにおける肺マイクロバイオータの文脈で腸内細菌研究がどのように理解されうるかに焦点を当てる（93-95）。

慢性炎症から悪性疾患への移行は、大腸発癌において十分に立証されており、そのメカニズムは、腸内細菌環境および慢性炎症状態を誘導するその役割と関連している（96, 97）。炎症性腸疾患の患者は、大腸癌の発症リスクが高く、胃癌の主要な危険因子であるヘリコバクター・ピロリのように、多くの持続的感染症は発癌性がある(98)。粘膜表面にコロニーを形成する微生物は、抗体認識に関する免疫原性に不均一性を示し、Helicobacter pyloriはIgAと高度に結合する間質性微生物群の一つであり、これらの種が特異的免疫応答の標的となり、腸の炎症を促進する可能性を示唆している(99)。Fusobacterium nucleatum は、大腸がんと相関する別のヒト腸内細菌であり、この微生物の存在は、TNF-a および NF-kB の発現上昇、ならびに K-ras の発現上昇と関連していた (100-102) 。SCFAs、二次胆汁酸、トリエチルアミン、アルギニン由来ポリアミンなどの微生物産物や代謝物も免疫調節活性を有しており、主に非肺組織の文脈で評価されてきた（62, 103, 104）。肺の微生物叢のメタボロームは、肺がんとの関連ではあまり確立されていないが、腸でのこれまでの研究では、健康や病気のバイオマーカーとしての代謝物の利用が示唆されている。肺がん患者と健常対照者の腸内細菌叢では、酪酸、ペンタン酸、アルデヒド、ケトン、テルペン、p-クレゾールが健康に関連し、ドデカン、2，6-ジメチル-4ヘプタノン、メチルイソブチルケトンなどの代謝物が主に肺がん患者の腸内で発現していたことが明らかにされた(105)。反応者と非反応者の間では、腸内のSCFA（プロピオン酸、酪酸、酢酸、吉草酸など）、リジン、ニコチン酸の存在がチェックポイント免疫療法に対するより良い反応と関連していることが明らかにされた（105）。同様に、臨床試験において、2-ペンタノンとデカンはPD-1療法による治療後のNSCLCの早期進行と関連し、一方、SCFA、リジン、ニコチン酸はより良い反応と長期効果と相関することが明らかにされました(106)。ヒトの代謝物研究でも、トリプトファン異化物は腸内で抗炎症作用を持ち、腸の恒常性に寄与するのに対し、ブタナルは炎症と癌に関連することが示されている（107、108）。これらの知見を総合すると、特定の微生物やその代謝物の存在量のシフトは、粘膜部位の炎症反応に影響を与え、疾患や治療に対する反応を判断するのに利用できることが示唆される。さらに、この研究は、肺がんのダイナミクスを理解する上で重要なマイルストーンとなり得る、肺腫瘍に局所的な同様の指標を探索する必要性を強調している。

4.1. がん治療
4.1.1. 放射線療法と化学療法
放射線療法（RTX）や化学療法が微生物叢に及ぼす影響については、ほとんど明らかにされていない。マウスを用いた研究により、電離型RTXは腸内細菌叢の多様性と存在量の両方を変化させ、それによってRTXの効果を変えたり、照射に伴う傷害を増大させることが示されている。特に、アッケマンソウは粘膜分解を介して腸の照射傷害に関連し、組織の傷害感受性を高め、薬物と栄養素の両方を取り込む粘膜層の能力を変える可能性があると報告されている(109)。照射された無菌マウスは、免疫原性細胞死の増加、および全身性炎症とともに、腸粘膜内層のアポトーシス細胞の減少も認められ、その中の微生物を混乱させる可能性がある(110)。RTXは、患者の概日リズムに影響を与え、腸内細菌のディスバイオーシスを誘発し、さらに患者の概日リズムの低下を助長し、治療の成功に影響を与えることも示されているが、このディスバイオーシスのメカニズムについては、さらなる研究を要する(110)。

RTXと同様に、化学療法が微生物叢、特に肺の微生物叢に及ぼす影響を理解するための研究がまだ必要である。多くの癌の第一選択治療には、白金系薬剤、あるいは細胞分裂の完全性を低下させるDNA複製機構を標的とするその他の薬剤が含まれるが、これらの薬剤は真核細胞および原核細胞の両方を標的とする非特異的な傾向がある（111）。無菌マウスと抗生物質で腸内細菌叢を枯渇させたマウスの両方で、通常は白金系化学療法に感受性があるMC38結腸癌、EL4リンパ腫、B16メラノーマで白金系化学療法の効果が減少することが明らかになった(112)。特に、腫瘍浸潤造血細胞による活性酸素種（ROS）の産生は、腸内細菌症の間は著しく低下するが、既知のプロバイオティクスであるLactobacillus acidophilusの導入後は、シスプラチンの抗腫瘍効果の一部で回復が見られる(112). ラクトバチルス・アシドフィルスやビフィドバクテリウム・ビフィダムなどのプロバイオティクス腸内細菌が、NOXタンパク質の抑制をもたらすという証拠が示されている。これにより、腸管上皮における初期の活性酸素産生が抑制され、TLR2およびTLR4が活性化され、最終的に粘膜層を保護し、化学療法中の細胞障害性障害を防ぐことができた（113-115）。これらの結果は、治療の有効性と毒性の調節における微生物叢の重要性をさらに示唆している。これらの研究を総合すると、RTXと化学療法は、粘膜の完全性と適切な免疫細胞の関与を妨げることによって微生物叢の構成を変化させ、その結果、これらの治療の成功に影響を与えることが示唆される。そのため、これらの治療法を肺の微生物叢の文脈でさらに検討し、腫瘍の微生物微小環境がこれらの治療法の影響を受けるだけでなく、これらの治療法の有効性にどのように関与しているかをより理解することが最も重要である。

4.1.2. 免疫療法
免疫療法は、特に他の治療法では効果が不十分な患者に対する治療法の選択肢として期待されているため、免疫療法による毒性に微生物叢の影響が関与しているかどうかを理解することが重要になる。免疫療法は、転移病変の減少や生存率の向上が期待できるにもかかわらず、毒性による患者の中断率が高い（116, 117）。CTLA-4、PD-1、PD-L1阻害剤など、がんの治療に利用される一般的な免疫療法は、T細胞の抗腫瘍活性を促進しますが、同時に独特の多臓器炎症プロファイルをもたらし、その結果、微生物叢に影響を及ぼす可能性があります（118, 119）。

がんおよび免疫療法中の腸内細菌叢に関する研究により、特定の微生物のコンソーシアムが治療反応に影響を与え、特に免疫療法に伴う強固な免疫反応を和らげるのに不可欠であることが示されています（120）。例えば、NSCLCの抗生物質投与マウスは、未投与マウスと比較して免疫療法への反応が悪かった。特に、免疫療法への反応が良かったマウスは、腸内細菌叢にアリスティペスシャヒーの過剰発現が見られ、これは腫瘍関連ミエロイド細胞によるTNF-α生産の増加と相関していた(112)。転移性黒色腫を発症した無菌マウスにおいて、CTLA-4療法はエフェクターCD4+ T細胞と腫瘍浸潤リンパ球が限られているため抗腫瘍効果が不十分だったが、BacteroidesとBurkholderia種の経口投与により、CTLA-4療法の効果が向上し抗腫瘍効果がより高くなった(121)。同様に、PD-1およびPD-L1で治療したB16メラノーマのマウスにビフィドバクテリウムを経口投与すると、DCの成熟およびそのCD8+T細胞の活性化が促進され、これらの治療に対する反応性が高まることと相関していた(122)。ただし、これらのマウスが産生した腫瘍には、腫瘍組織内に細菌が検出されたものはなかったことは注目されるところである。しかし、免疫チェックポイント阻害療法（CTLA-4や抗PD-L1など）を施した大腸がんマウスでは、腫瘍からB. pseudolongumが分離された。この細菌は、DC依存性T細胞回路のアップレギュレーションに不可欠であることが確認され、それによって免疫療法の効果が高まった(123)。NSCLC患者の免疫療法反応者から分離した糞便微生物を経口摂取させたMCA-205腫瘍細胞を持つ無菌マウスまたは抗生物質処理マウスは、CTLA-4とPD-1の両方の治療効果が増加したが、非反応者の経口摂取はこれらのマウスの治療成功を改善しなかった(124)。これらの結果は、臨床試験のデータとも一致していた。PD-1免疫療法の反応性が高いメラノーマ患者は、微生物の多様性が高いことが判明したからである。これらの患者は、特にRuminococcaceaeとFaecalibacteriumの存在量が多く、DCなどの抗原提示細胞によるT細胞の活性化を増加させた(125)。同様に、42名の転移性メラノーマ患者のうち、PD-L1阻害剤に反応する患者と反応しない患者の腸内で、Enterococcus faecium, Collinsella aerofaciens, Bifidobacterium adolescentis, Klebsiella pneumoniae, Veillonella parvula, Parabacteroides merdae, Lactobacillus sp., Bifidobacterium longumなど8種の細菌が特定された。これらの細菌は、T細胞の活性化の増加とともに、Batf3系統のDCと関連していた（126）。これらの知見は、進行したNSCLC患者の日本人コホートにおいても同様であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対して良好な反応を示した患者の糞便サンプルは、非反応者と比較してラクトバチルスとクロストリジウムがより多く存在することが示されている。このことは、存在量が少ない人と比較して、失敗するまでの期間が長いことと相関していた（127）。先に述べたすべての研究を裏付けるように、抗生物質治療を受けた進行NSCLC患者では、腸内マイクロバイオームにおけるAkkermansia種の優位性が高まり、PD-1およびPD-L1療法に対する抵抗性と相関することが明らかになった（128）。これらの知見を総合すると、微生物相は治療に対する反応と密接な相関があることが示唆され、そのため、腫瘍のある部位に局在する微生物相の変化を探索することの重要性が強調される。特に肺癌の場合、微小環境に対するこれらの変化が、肺内に存在する独特の生態系と免疫にどのように影響するかを調べることは重要である。

  1. 5.考察
    呼吸器系は無菌ではなく、むしろ常在微生物の独自のコレクションの本拠地であるという比較的最近の発見は、肺免疫系、肺の病気、そしてそれ以外に対するそれらの影響に関する多くの疑問を提起している。本稿では、微生物叢、免疫系、肺癌の相互作用に焦点を当てる。肺がんは、肺ニッチに強く影響を与え、またその影響を受ける多様な病態から構成されている。肺がんと肺免疫の関係については多くの研究がなされているが、サンプリングやシーケンスの手法が向上するにつれ、このシステムにおける常在細菌の役割を統合していくことが重要となってくる。本稿では、微生物が肺免疫反応と炎症環境をどのように差別化して形成するか、また逆に、がんが代謝および免疫原性作用を通じて肺微生物叢をどのように変化させるか、この分野における現在の知見を紹介する。これらの領域の定義づけは進んでいるものの、肺のマイクロバイオームの研究は、個人内および個人間で肺の微生物群集のバイオマス量が少なく、動的な性質があるため、大きな課題を抱えています。このため、正常肺と癌性肺の微生物「バイオマーカー」を同定する能力には限界があります。しかし、肺の免疫系が局所のディスバイオーシスを認識して反応すること、および肺がんの進行中に微生物組成のシフトが起こることは知られています。しかし、これらの反応の正確なメカニズムは、より詳細に解明される必要がある。

肺がんにおいて肺の微生物相に機能を割り当てる際の最大の課題の1つは、より大規模で安定した微生物群集を構成する腸の圧倒的な影響力である。疾患、遺伝的要因、食事、抗生物質の使用による腸内細菌叢のディスバイオーシスは、肺免疫など他のシステムのホメオスタシスに影響を与える（129）。例えば、腸内細菌叢の多様性の低さは、幼児期の喘息やアレルギーと相関している。ディスバイオーシスは、呼吸器感染症に対する反応の悪さと関連しており、これはおそらく、全身性の炎症反応を調節する腸の役割に起因すると考えられる。さらに、プロバイオティクスの経口投与は、T調節細胞特異的にアレルギーや喘息反応を減弱させることが分かっている（93、130、131）。がんとの関連では、腸内細菌叢のバイオマーカーによって、健康な肺と前がんを区別することができます。腸内細菌組成は、肺がん発症中にも変化し、早期腫瘍形成の予測因子となり、これらの変化は、全身性免疫シグナル伝達のシフトと関連している(129)。しかし、肺がん疾患の転帰における腸-肺軸のメカニズムは依然として不明である。肺と腸に対する微生物の変化が、どのように並行して作用して肺の健康に影響を与えるかを理解し、さらに、これらのつながりを強化する局所および全身性免疫の動的ネットワークを説明することが必要である。

腸を越えて、肺の環境も口腔との直接的なコミュニケーションによって影響を受けます。例えば、ヒトでは、気道ブラッシングサンプルの転写解析により、肺がん患者の下気道でERKおよびPI3K経路のアップレギュレーションが確認された。この転写プログラムは、16S配列決定によって測定されたStreptococcus属やVeillonella属などの特定の口腔内微生物叢分類群の存在の増加と関連していた（36、74）。口腔内細菌叢の影響は、肺の微生物群集の動的な性質に寄与していると考えられ、肺の常在微生物叢の特定の効果を識別する上での課題を提示している。

肺外区画と肺の間の相互作用は、一方向的なものではない。肺の血管が多いことを考えると、肺の微生物叢の影響は局所的に限定されない可能性が高い。腸内細菌叢が遠位臓器の生物学に影響を及ぼすように、肺内細菌叢は肺外の健康に影響を及ぼす可能性があり、これはHosangらの最近の報告で、脳の自己免疫の重症度と肺内細菌叢の有無が関連していることが実証された（132）。肺はまた、神経系が気道の収縮と拡張を調節することで呼吸を制御しており、高度に神経化されている。神経系はまた、咳や炎症の調節を通じて、肺の防御にも関与している。神経-免疫クロストークは、気道アレルギーや肺の細菌感染モデルにおいて、炎症反応を形成することが示されている(133-135)。最近、腸の文脈で、感覚神経が微生物叢の相互作用を通して組織の健全性を媒介することが示され、同様のシステムが肺にも存在する可能性が示唆された(136)。このことから、神経系は肺の微生物叢、癌、免疫の相互作用において考慮すべき別の枝であることがわかる。

つまり、肺の微生物叢、肺の免疫反応、肺がんの微小環境という3つの複雑なシステムの相互作用に関して、多くの疑問が残されている（図1）。サンプルの収集と配列決定方法における技術的な限界が、発見の最初のペースを遅くしているが、肺における微生物抽出方法の改善と標準化により、肺微生物叢とそれが肺空間とどのように相互作用するかについての理解が大きく進むだろう。肺がん進行中の肺微生物叢の組成変化の微妙な点は、より詳細に研究されなければならない。微生物と免疫系の相互作用の多くは、種や株に特異的であるため、肺の炎症や癌の発生における微生物の役割についてより多くの情報を得るためには、種の同定の粒度を上げるための改良法が必要であると記録されている。腫瘍発生のさまざまな段階における肺の微生物機能を、局所および全身性免疫への影響とともに記述することは、がんの進行とがん治療の有効性を理解するための洞察を加えることになる。もう一つの未解決の研究分野は、栄養消費と代謝における肺微生物叢の役割である。現在のところ、我々の理解の多くは腸から得られているが、肺および肺腫瘍に関連する微生物叢におけるこれらの行動を理解することは有益であろう。この分野における現在のギャップは大変なものかもしれないが、関連性のあるエキサイティングな研究の機会も約束されており、最も重要なことは、患者の転帰を改善する可能性を広げることである。

著者による貢献
全著者は、本総説の概念的なアウトラインを共同でデザインし、すべてのセクションに貢献した。MHは、別々に執筆されたセクションを統合した。全著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。

資金調達
5T32ES007272-30 (MH), NHLBI R01HL126887 (AJ), P20GM121344 Pilot Project (AJ) Carney Innovation Award (AJ)

謝辞
タイトル作成にご協力いただいたCaroline Keroack氏とAoife Rodgers氏に感謝いたします。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるいかなる商業的または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしもその関連組織のもの、あるいは出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本論文で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが行う可能性のある主張は，出版社によって保証または承認されたものではない．

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1094110/full#supplementary-material に掲載されています。

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キーワード：肺マイクロバイオーム、肺がん、肺免疫、腫瘍微小環境（TME）、腫瘍免疫、がん治療、肺微生物叢

引用元 Huynh M, Crane MJ and Jamieson AM (2023) The lung, the niche, and the microbe: 癌と免疫における肺微生物叢の探索。Front. Immunol. 13:1094110. doi: 10.3389/fimmu.2022.1094110

Received: 2022年11月09日、受理：2022年12月29日。
公開：2023年1月17日

編集者

イアン・マリオット（ノースカロライナ大学シャーロット校、アメリカ合衆国
Reviewed by:

Benjamin G. Wu, ニューヨーク大学, 米国
Thomas Secher, トゥール大学, フランス
Zainuddin Quadri, University of Kentucky, 米国
Copyright © 2023 Huynh, Crane and Jamieson. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます（一般的な学術慣行に従ってください）。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。

*通信欄 Amanda M. Jamieson, amanda_jamieson@brown.edu

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は，あくまでも著者のものであり，必ずしも所属組織の主張，あるいは出版社，編集者，査読者の主張を代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

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