HIV/AIDS患者における血中微生物叢プロファイルの異常は炎症および免疫回復と関連する

2023年9月25日 09:55

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研究論文
2023年9月12日
HIV/AIDS患者における血中微生物叢プロファイルの異常は炎症および免疫回復と関連する

https://journals.asm.org/doi/10.1128/msystems.00467-23?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_content=ASM&utm_id=falcon&utm_campaign=mSystems

著者 Xiaoyan Guo, Zerui Wang, Mengmeng Qu, Yuntian Guo, Minrui Yu, Weiguo Hong, Chao Zhang, SHOW ALL (16 AUTHORS), Yan-Mei Jiao jiaoyanmei@sina.comAUTHORS INFO & AFFILIATIONS
DOI: https://doi.org/10.1128/msystems.00467-23
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概要
はじめに
結果
考察
材料と方法
謝辞
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参考文献
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ABSTRACT
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者における腸内細菌叢の変化とそれに関連する血中微生物プロファイルは、疾患の進行と関連しているが、血中微生物プロファイルの異常が炎症や免疫回復にどのように影響するかは完全には解明されていない。これらの問題を解決するために、本研究では、24人の健常対照者（HC）と91人のHIV感染者（30人の未治療者（TN）、31人の免疫学的非応答者（INR）、30人の免疫学的応答者（IR）を含む）を登録し、その後、メタゲノムシーケンスとOlinkプロテオミクス技術を用いて血液中の微生物プロファイルを解析し、これらの人の末梢血サンプル中の炎症関連タンパク質を同定した。その結果、TNsの血液中では微生物の転座が増加していた。この転座は、抗レトロウイルス療法を受けたIRでもINRでも正常レベルには戻らなかった。さらに、Porphyromonas gingivalisはHCと比較してTN、IR、INRで有意に増加していた。P. gingivalisは、CD4+ T細胞数、CD4/CD8比、潜伏期関連ペプチドtransforming growth factor-β1、tumor necrosis factor-related activation-induced cytokine（TRANCE）と逆相関し、HIVリザーバーと正の相関を示した。Burkholderia multivoransおよびBacillus thuringiensisは、HCと比較してTN、IR、およびINRで有意に減少し、CD4+ T細胞数およびCD4/CD8比と正の相関を示し、HIVリザーバーのサイズおよび炎症性因子と負の相関を示した。抗レトロウイルス療法におけるCD4＋T細胞の回復に関連する微生物として、Prevotella sp. CAG:5226、Eubacterium sp. CAG:251、Phascolarctobacterium succinatutens、Anaerobutyricum hallii、Prevotella sp. AM34-19LB、およびPhocaeicola plebeiusが、HIVリザーバーサイズおよび炎症性蛋白質と正の相関を示した。別の細菌群であるB. multivorans、B. thuringiensis、Vibrio vulnificus、Acinetobacter baumanniiは、炎症性蛋白質と負の相関を示した。結論として、HIV感染者の血液中のさまざまな微生物が、持続的な炎症と免疫回復に密接に関連していることが判明し、HIV感染者の血液中の微生物プロファイルが疾患の進行にも影響することが示唆された。
重要性
HIV感染者では腸内細菌叢の多様性と組成が変化しているにもかかわらず、HIV感染者における血中微生物叢の特徴と疾患進行との関連はまだ不明である。ここでわれわれは、HIV感染者において血液中の微生物叢の多様性が増加している証拠を示し、これは腸内細菌叢のトランスロケーションに起因すると考えられる。また、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、プレボテラ属菌（Prevotella sp. CAG:5226）、ユーバクテリウム属菌（Eubacterium sp. CAG:251）、ファスコラクトバクテリウム・サクシナチューテンス（Phascolarctobacterium succinatutens）、アネロブチリカム・ハリイ（Anaerobutyricum hallii）、プレボテラ属菌（Prevotella sp. AM34-19LB）、フォカイコラ・プレベウス（Phocaeicola plebeius）という微生物群を同定し、これらの微生物群が免疫学的回復不良と関連していることを明らかにした。この研究は、HIV感染症の免疫回復のために血液中の微生物叢を標的とした治療戦略に向けた科学的基盤を提供するものである。
はじめに
抗レトロウイルス療法（ART）は、ウイルス複製を効果的に抑制し、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者の免疫状態を改善することができるが（1、2）、HIV感染によって引き起こされる免疫活性化の残存や持続的炎症の問題を完全に解決することはできず（3）、HIV感染症の罹患率や死亡率の主な原因のいくつかと関連している（4）。実際、ARTが成功した後も、HIV感染患者ではインターロイキン（IL）-6、Dダイマー、C反応性蛋白、可溶性CD14（sCD14）のレベルが高く、長期ARTを受けている患者の罹患率と死亡率の予測因子となっている(5 - 8)。持続的な炎症は、心血管イベントの増加、肝疾患の促進、免疫学的回復の障害、死亡率とも関連している(5, 9, 10)。しかし、HIVに関連した免疫活性化と炎症反応の根底にあるメカニズムは完全には解明されていない。
腸内細菌叢の異常と微生物の移動は、HIVに感染した治療者と未治療者の両方において、循環性炎症の重要な原因となっている。いくつかの研究で、HIV感染者では健常対照者（HC）と比較して腸内細菌組成が変化しており、炎症性細菌と潜在的病原性細菌が増加し、有益な細菌が減少していることが示されている（11 - 13）。特に、感染時に宿主の炎症を誘発し、この炎症の副産物である好中球やマクロファージからの活性酸素種を利用して炎症性腸内細菌科細菌の増加を刺激し、腸の炎症を悪化させる腸内細菌科細菌の増加が観察された（14, 15）。研究により、HIV感染者に多いプレボテラ属菌の一部は、Tヘルパー（Th）17を介した粘膜炎症を増強し、炎症促進作用を持ち、免疫活性化と正の相関があることが証明されている一方、これらの患者で減少するバクテロイデス属菌は、抗炎症性サイトカインを産生し、炎症に対する防御作用を持つことが示されている（12, 16）。
微生物移殖も慢性炎症の重要な原因である。特に、グラム陰性菌の細胞壁の成分であるリポ多糖は、微生物転座の指標であり、HIVに慢性感染している個体や免疫不全ウイルスに感染したアカゲザルでは有意に増加している(17)。微生物転座はまた、ARTを受けている患者におけるCD8+T細胞の活性化の増加やCD4+T細胞の再構成の持続的な失敗とも関連している(18)。対照的に、腸粘膜の高い炎症状態と腸上皮細胞のアポトーシスは、腸内微生物の転流をさらに促進する(19)。
しかし、先行研究のほとんどは、腸内微生物が炎症と病気の経過にどのように影響するかに集中しており、HIV感染者における血液中の微生物叢が炎症に直接寄与する可能性を無視している。最近の研究で、血液中の微生物分画の多様性はHIV感染後期に増加し、ARTはこの血液微生物叢の乱れを改善することがわかった(20)。縦断的研究により、血液中の転移してきた微生物の構成が、CD4+T細胞の回復の程度や持続的な全身性炎症の有無に影響することが明らかになった(21)。さらに、HIV感染の様々な病期における血中微生物叢の特徴や、炎症との関係については研究されていない。血中のどの特定の微生物種がHIVの病状や免疫回復と関連しているのか、転座した微生物叢と腸内細菌叢との潜在的な関連性、病気の進行に関連する血中微生物が便中で変化するかどうか、持続性炎症におけるART後の免疫回復の程度は不明である。
本研究では、ショットガンメタゲノムシーケンスを用いて、異なる病期のHIV感染者における血中微生物叢分画の特徴と機能を解明し、全身性炎症や疾患進行との関連を調べた。さらに、疾患進行に関連する血中微生物叢が主に腸内微生物の転座に由来するかどうかを明らかにするために、ペアの便サンプルにおける腸内細菌叢組成を調査した。
結果
研究集団の特徴と研究デザイン
非HIV感染者24人をHCとして、合計115人の男性被験者が研究に参加した。未治療者（TN）、免疫学的非応答者（INR）、免疫学的反応者（IR）、HCの4群に分けた（図1）。末梢血とそれに対応する便サンプルを同時に採取した。ART期間はIR群とINR群で有意差はなかった。肥満度は4群間で差は認められなかった（表1）。CD4+T細胞数の中央値は、TN、INR、IR、HCでそれぞれ341、317、820、921個/μLであった。IRと比較して、INRはCD4+ T細胞数、CD8+ T細胞数、CD4/CD8比が有意に低かった。
図1

図1 研究デザイン。TN（n=30）、INR（n=31）、IR（n=30）、HC（n=24）から末梢血と糞便を採取した。Olink炎症パネルを用いて血漿中の炎症関連タンパク質を測定した。メタゲノムシークエンシングを用いて末梢血と糞便中の微生物叢を検出した。微生物叢と炎症関連タンパク質のデータ解析を行い、それらの相関性と臨床パラメータとの関連性を検討した。
表1
表1 研究対象者のベースライン特性d、e、f
TN（n = 30） INR（n = 31） IR（n = 30）HC（n = 24） P値
年齢（年、IQR） 30（26, 37） 44（35, 51） 37（30, 42） 32（27, 43） < 0.001a, 0.030b
性別（男） 30 (100) 31 (100) 30 (100) 24 (100)
BMI (kg/m2, IQR) 22.62 (20.65, 25.95) 22.31 (21.45, 25.28) 22.47 (20.93, 25.93) 22.98 (21.52, 24.35) 0.937a
ウイルス量（log10 copies/mL, IQR） 4.20 (3.62, 4.91) ＜LDL ＜LDL - - - ＜LDL
CD4＋ T細胞数（cells/μL、IQR） 341（183, 500） 317（265, 332） 820（637, 1,063） 921（608, 1,156） < 0.001a, < 0.001b
CD8+ T細胞数（cells/μL、IQR） 1,036（718, 1,356） 787（501, 991） 975（705, 1,275） 790（673, 1,039） 0.040a, 0.024b
CD4/CD8比（IQR） 0.29（0.21, 0.50） 0.38（0.29, 0.48） 0.85（0.67, 1.29） 1.14（0.78, 1.50）＜0.001a, ＜0.001b
ART期間（年、IQR） - 7 (4, 8) 6 (5, 8) - 0.931c
a
Kruskal-Wallis検定。
b
クラスカル・ワリス検定、INR vs IR。
c
Mann-Whitney U検定。
d
連続変数は中央値（IQR）で表し、カテゴリー変数は症例数（％）で表す。
e
「は該当なし。
f
HCは健常対照；BMIは肥満度；LDLは検出可能レベル以下。
HIV感染とARTは血液中の微生物叢の分布と組成に影響する。
α多様性は、群集内の細菌分類群の存在量と均等性を測定するために用いられた。その結果、シャノン指数（豊かさと均等性）およびリッチネス指数（豊かさのみ）によって示されるように、TN患者は対照群よりも有意に高い血液微生物叢のα多様性を示した。ARTはIRとINRのα多様性を有意に減少させた（図2A）。対照的に、TNs、INRs、IRs（HIV感染者）の便微生物叢は、統計的な差はなかったものの、対照群より低いShannon指数とRichness指数を示した（図S1A）。
図2

図2 研究対象者の血液微生物叢の分類学的解析。(A）TN、INR、IR、HCにおける血液微生物叢のシャノン指数とリッチネス分析。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001。(B）TN、INR、IR、HCにおけるBray-Curtis非類似度を用いた血液微生物叢組成の主座標分析（PCoA）（P = 0.0001、類似度分析）。(C）TN、INR、IR、HCの血液中に検出された微生物群の平均相対存在量。発現量の少ない分類群は「その他」に統合されている。
血液微生物叢の分布に対するHIV感染の影響を理解するために、Bray-Curtis差に基づいてサンプルを比較する主座標分析（PCoA）により、TN群とHC群の間で血液微生物組成が種レベルで有意に異なることが明らかになった。興味深いことに、TN、INR、IR、HC間に有意な勾配も観察され［P = 0.0001、類似性分析（ANOSIM）；図2B］、ほとんどのIRサンプルはHCサンプルと重なり、INRサンプルはHCとの重なりが少なく、TNに近かった。この成績は、INR患者の血液中の微生物分布が、やはりHCのそれとは比較的異なっていることを示唆している。
続いて、血液微生物叢の構成とHIV感染の影響を調べた。研究サンプルに存在する門分類学的レベルのユニットの相対的な割合をグラフ化した。血液は主に放線菌、バクテロイデーテス、プロテオバクテリア、スピロヘータ、ファーミキューテスから構成されていた。HCと比較すると、TNではActinobacteriaとProteobacteriaが減少し、BacteroidetesとFirmicutesが増加した。ARTはこの差を減らしたが、正常レベルには戻さず、INRはHCのそれとはさらに異なった（図2C）。積み重ねた棒グラフは、他の分類学的レベル（図S2A～Eではそれぞれクラス、目、科、属、種）における分類学的単位の相対的な割合を示している。興味深いことに、糞便中の腸内細菌叢は主にバクテロイデーテス門、ファーミキューテス門、プロテオバクテリア門からなり、アクチノバクテリア門の割合は少なかった。HIV感染者では、バクテロイデーテス類の相対量が増加し、ファーミキューテス類は減少した（図S1B）。したがって、血液中のバクテロイデーテス（Bacteroidetes）属とファーミキューテス（Firmicutes）属の相対存在量の増加は、腸管内腔がこれらの細菌の供給源となり、それが血液中に移行している可能性を示している。
病状および免疫反応に関連する特定菌種の同定
病態に関連する特定の菌種を同定するため、線形判別分析（LDA）と効果量（LEfSe）分析を行った（P < 0.05、LDA >2.5）。種レベルでは、Prevotella copri、Streptococcus pneumoniae、Porphyromonas gingivalis、Faecalibacterium prausnitzii、Phocaeicola plebeius、Prevotella sp.885、Phocaeicola vulgatus、Phascolarctobacterium faecium、Bacteroides fragilis、Ruminococcus sp. CAG177、その他23種がHCと比較してTNで濃縮され、Burkholderia multivorans、Leptospira kmetyi、Vibrio vulnificus、Bacillus thuringiensis、Acinetobacter baumanniiは認められなかった（図3A）。TNに富む33種の細菌のうち、31種（約94％）がバクテロイデーテス門とファーミキューテス門に属していた（表S1）。長期にわたるART後、この種の生物学的異常は抑制され、IRおよびINRの微生物叢のほとんどは正常レベルに回復した。しかし、P. gingivalis、Anaerobutyricum hallii、Prevotella sp. Marseille P4119、およびCampylobacter hepaticusが濃縮されたのに対し、B. multivorans、V. vulnificus、B. thuringiensis、およびA. baumanniiは、HCと比較してINRには存在しなかった（図3B）。さらに、HCと比較して、P. gingivalisはIRで濃縮され、B. multivoransとB. thuringiensisは欠損していた（図3C）。その結果、HIV感染者（TNs、INRs、IRs）では、HCsと比較して、P. gingivalisは一貫して相対的に濃縮され、B. multivoransとB. thuringiensisは一貫して相対的に欠損していることがわかった。
図3

図3 2つのグループにおける微生物の濃縮度の違い。HCと比較したTNs（A）、HCと比較したINRs（B）、HCと比較したIRs（C）、IRsと比較したINRs（D）の一対の組み合わせの血液微生物叢における判別分類群の線形判別分析の効果量分析。HCと比較して、HIV感染者において存在量が濃縮された細菌種を赤で、HCにおいて濃縮された細菌種を青で示した。P<0.05；LDAスコア>2.5。
続いて、INRとIRの血中微生物叢で異なる豊富な種を検索した。LEfSe分析を行ったところ（P < 0.05, LDA >2.5）、IRと比較してINRで8種の異なる豊富な種が見つかった。図3Dに示すように、INRでは6種、IRでは4種が濃縮されていた。P. gingivalis、Prevotella sp. AM34 19LB、A. hallii、Phascolarctobacterium succinatutens、Prevotella sp. CAG5226、およびEubacterium sp. CAG251はINRで濃縮され、B. multivorans、V. vulnificus、P. plebeius、およびA. baumanniiはIRと比較してINRで欠損していた。これらの種が濃縮されたINRの約50％（3/6）はバクテロイデーテス門に属し、他はファーミキューテス門に属していた。IRに富むB. multivorans、V. vulnificus、A. baumanniiはすべて門レベルでProteobacteriaに分類された（表S2）。
次に、4つのグループにおける上記11菌種の相対的存在量を可視化した。棒グラフから、2つの菌種が一貫してHCに濃縮されており（図4A）、1つの菌種はHIV感染者に濃縮されていることが示された（図4B）。B. multivoransとB. thuringiensisの相対量は、HCで最も多く、TNで最も少なかった。しかし、P. gingivalisは逆の傾向を示した。INRとIRで差のある細菌のうち、IRでは3種が濃縮され（図4C）、INRではB. multivoransとP. gingivalisを除く5種が濃縮された（図4D）。A. baumanniiとV. vulnificusの相対濃度は、TNで最も低くHCで最も高く、IRよりもINRで低かった。興味深いことに、P. plebeius、A. hallii、E. sp. CAG251、P. succinatutens、P. sp. AM34-19LB、およびP. sp. CAG5226の相対存在量は、TNでは高かったが、INR、IR、HCでは非常に低く、一部は転流によるものと思われるが、ゼロに近かった。糞便サンプル中のこれら11種の細菌を分析したところ、血液中と同じような存在量の変化は見られなかった（図S3A～D）。
図4

図4 HIVの病状と免疫回復に関連する血液中の細菌種の違い。(AおよびB）病状に関連する菌種。HCに濃縮された2種（A）とHIV感染者に濃縮された1種（B）の相対的存在量。(CとD）免疫回復に関連する種。IRで濃縮された3種（C）とINRで濃縮された5種（D）の相対存在量。各点は参加者を表す。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。(E)上記で選択された鑑別種と臨床パラメータおよびHIVリザーバー指標との間のスピアマン相関を示すヒートマップ。赤は正の相関、青は負の相関を示す。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。
血中細菌分画が疾患の進行に及ぼす可能性のある影響を評価するため、LEfSe分析から選択した11の細菌について、臨床指標（CD4+ T細胞数、CD4/CD8比、HIV DNA、RNA）とのスピアマン相関に基づく相関分析を行った。その結果、B. multivorans、B. thuringiensis、V. vulnificus、A. baumanniiはCD4/CD8比およびCD4+ T細胞数と有意な正の相関を示し、HIV DNAおよびRNAとは有意な負の相関を示した。さらに、6種類のINRs濃縮細菌とP. plebeiusはすべて、CD4+ T細胞数およびCD4/CD8比と負の相関を示し、HIV DNAおよびRNAと正の相関を示した（図4E）。
血漿中炎症関連蛋白分析
HIV感染患者における血漿中の炎症関連タンパク質の臨床的意義を調べるため、Olink multiplex inflammation assay panelを用いて92種類の炎症関連タンパク質を測定した。全タンパク質の発現プロファイルを主成分分析（PCA）ダウンスケール法で可視化したところ、4群間でタンパク質の分布が異なり、区別できることがわかった（図5A）。4つのサンプル群における各タンパク質の発現量の差の平均値を算出し、統計解析に基づいて統計的有意性を比較した。37種類の炎症関連タンパク質が、HCと比較してTNで有意に異なっていた；35種類のタンパク質が上昇し、2種類のタンパク質が低下していた（図5B；表S3）。INRでは14個の炎症関連タンパク質がHCと比較して異なっていた；12個のタンパク質が上昇し、2個のタンパク質が低下した（図S4A；表S4）。HCと比較すると、3つの炎症関連タンパク質が異なっており、すべてIRで上昇していた（図S4B；表S5）。その結果、HIV感染者では、HCと比較して合計41種類の炎症関連タンパク質が有意に異なっていた（TN対HC、IR対HC、INR対HCを含む）。このうち、INRとIRでは2つの炎症関連タンパク質が異なっていた（表S6）。さらに、これらの炎症関連タンパク質のNPX発現レベルを視覚的ヒートマップで表した。HCと比較すると、図5Cで赤で示したCXCL10とCXCL11は、HIV感染者（TN、INR、IR）で上昇している。箱ひげ図によると、これらはHCで最も低く、IR、INR、HCの順に増加している（図S5A）。紫色で示したLAP TGF-β1と腫瘍壊死因子関連活性化誘導サイトカイン（TRANCE）は減少し、青色で示したTNFRSF9、TNF、CXCL9、CD8A、CCL20、IL18はINRで上昇したが、IRでは有意差はなかった（図5C）。箱ひげ図により、4群におけるNPXの発現が明らかになった（図S5BおよびC）。
図5

図5 試験デザインにおける炎症関連タンパク質の変化と臨床パラメータとの相関。(A）TN（赤）、INR（青）、IR（黄）、HC（緑）における血漿中の炎症関連タンパク質の分布を示す主成分分析。(B）HCと比較したTNにおける発現量の異なる炎症関連タンパク質のVolcano plot。赤い点と青い点は、それぞれTN群で有意に発現が高いタンパク質と低いタンパク質（調整P < 0.05）を表す。(C）2つの異なるグループ間で発現が異なる炎症関連タンパク質のヒートマップ。TN群、INR群、IR群でHC群に比べ発現量の多いタンパク質を赤、INR群で発現量が多くIR群では発現量の少ないタンパク質を青、INR群で発現量が少なくIR群では発現量の少ないタンパク質を紫で示した。 D）炎症関連タンパク質の発現量の差と臨床パラメータおよびHIVリザーバー指標とのスピアマン相関を示したヒートマップ。赤は正の相関、青は負の相関を示す。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。
さらに、炎症関連蛋白と臨床指標との関係を探るため、上記の疾患進行に最も関連する10個の蛋白をCD4+ T細胞数、CD4/CD8比、HIV DNA、HIV RNAと相関させた。その結果、CXCL10、IL18、CD8A、CXCL11、CXCL9、TNFRSF9、およびTNFは、CD4+ T細胞数およびCD4/CD8比とは負の相関を示したが、HIV DNAおよびRNAとは正の相関を示した。CCL20とTRANCEは、CD4/CD8比とは弱い負の相関があり、HIV RNAレベルとは正の相関があった。他の炎症関連蛋白とは異なり、LAP TGF-β1はCD4+T細胞数およびCD4/CD8比と正の相関を示し、HIV DNAとは負の相関を示した（図5D）。
血中細菌分画と炎症関連タンパク質の関係
疾患進行に関連する血中細菌叢と炎症関連蛋白との関係を調べるため、11菌種と10種類の炎症関連蛋白との相関をスピアマン係数に基づいて調べた（図6）。その結果、LAP TGF-β1を除く炎症関連蛋白は、P. plebeius、A. hallii、E. sp. CAG251、P. succinatutens、P. sp. AM34-19LB、P. sp. CAG5226と正の相関を示し、B. thuringiensisと負の相関を示した。B. multivoransはLAP TGF-β1と正の相関を示し、TRANCEを除く他のタンパク質と負の相関を示した。V. vulnificusはTRANCE、CXCL10、CXCL9、TNFRSF9、IL18、TNF、CD8A、CXCL11と負の相関を示した。A. baumanniiは、CXCL10、CXCL9、TNFRSF9、およびCXCL11と逆相関を示した。興味深いことに、P. gingivalisはLAP TGF-β1およびTRANCEと負の相関を示した。したがって、P. gingivalisはLAP TGF-β1およびTRANCEの発現を阻害することにより、疾患の進行を促進する可能性が高い。
図6

図6 被験者における細菌種と炎症関連タンパク質の相関。ヒートマップは、差異のある菌種と炎症関連タンパク質が関連する疾患状態および免疫回復との間のスピアマン相関を示している。赤は正の相関、青は負の相関を示す。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001。
考察
本研究では、異なる病態を有するHIV感染者における血液中の微生物叢と炎症関連タンパク質の特徴を調べ、これらの微生物と病態進行との関係を解析した。その結果、HIV感染者の血液中のα多様性は、特にTNにおいて増加したのに対し、腸内微生物の多様性は便サンプルにおいて減少した。したがって、コミュニティPCoAでは、TN、INR、IR、HCの間で、特にTNと他のグループの間で、血液中の微生物叢組成に差があることが示され、ARTが損傷した腸管上皮の完全性を部分的に修復し、微生物の転座を逆転させたことが示唆された。全体的な血中細菌プロファイルは、放線菌、バクテロイデーテス、プロテオバクテリア、ファーミキューテスという門で占められていた。さらに、炎症関連蛋白の数はHCよりもTNで有意に多く、IRよりもINRで異常な炎症関連蛋白が多かった。異常炎症関連蛋白のうち、ほとんどの炎症関連蛋白のレベルはHIV感染者で高く、CD4＋T細胞数と逆相関し、HIVウイルス貯留指標と正の相関があった。
これまでの研究で、腸内細菌叢の多様性の低下は生態系全体の安定性に悪影響を及ぼし、CD4+ T細胞の減少やT細胞の活性化の増加と関連していることが示されている(22, 23)。通常、腸内微生物の多様性と存在量が増加すると、腸内微生物群集がより安定し、疾患の回復につながると考えられている。しかし、血液中の微生物の多様性が増加することの影響は異なる。健康な人の血液中にも微生物が存在するという証拠が増えつつあるが、その種類や数は腸内細菌叢のそれと比べて著しく少ない(24 - 28)。HIV感染初期には、消化管CD4+ T細胞、特にTh17細胞の大量枯渇と、それに伴う上皮の構造的損傷により、腸管透過性が著しく亢進し、損傷した粘膜バリアを通して微生物とその産物が体循環に侵入する(19, 29 - 31)。血中微生物組成の研究では、腸内細菌叢組成の主要な門であるバクテロイデーテス門とファーミキューテス門の有意な増加がTN群で認められ、腸内細菌叢転流に伴う血中微生物の供給源の可能性が示唆された。血液中の微生物叢の多様性はART後に大幅に減少したが、それでも正常レベルには戻らなかったことから、微生物の転座はARTにもかかわらず持続しており、これは腸管障害の持続と関連している可能性が示唆された(32, 33)。微生物の多様性の増大と組成の変化は、CD4+ T細胞の回復の程度に影響し、炎症の持続に寄与する(20, 21)。これはまた、血液中の微生物叢が腸内の微生物組成を反映するだけでなく、HIV感染の病因に積極的に関与しているという事実にも呼応している。最近の研究では、一般集団における糖尿病、大腸がん、アルコール性肝炎、大うつ病の発症に血液微生物叢が重要であることが示され（25、26、34、35）、おそらくAIDSに関連しない合併症における血液微生物叢の役割が確認されている（36）。
HIV感染者に見られる血液微生物叢の多様性の増大に加えて、血液微生物叢の組成もまた乱れていた。コミュニティPCoAでは、TN、INR、IR、HC間の血液微生物叢組成の違いが強調された。メタゲノムシークエンシングに基づくと、全体的な血液細菌プロファイルは、放線菌、バクテロイデーテス、プロテオバクテリア、およびファーミキューテスという門が支配的であり、これはほとんどの血液研究（21、34、37）で見られる支配的な門と一致していた。種レベルでは、TNに含まれる多くの血液微生物が乱れ、この乱れの大部分はARTを受けると改善されることがわかった。しかし、いくつかの微生物はINR群、IR群とHC群の間で有意に異なっていた。その結果、P. gingivalisは、HIV感染者の異なる病期において、HCと比較して一貫して濃縮されていた。P. gingivalisはグラム陰性の棒状の特殊な嫌気性細菌で、増殖のための代謝エネルギーをタンパク質分解産物、ヘム、ビタミンKから得ている(38)。口腔病原体であり、歯周炎の病原体であるだけでなく、P. gingivalisは心血管疾患、アルツハイマー病、関節リウマチなどの様々な全身疾患に関与している(39 - 41)。Xieらは、P. gingivalisが受容体非依存的にHIV-1の上皮細胞への侵入を媒介することを発見した。HIV-1と相互作用する侵入細菌とその外膜小胞は、粘膜を介したHIVの移行を媒介し、HIV-1の粘膜感染を確立し、HIV-1の感染性を高める可能性がある(42, 43)。IRとINRに異なる細菌が存在することを分析すると、P. gingivalisがINRに濃縮されていることが観察され、この細菌も免疫再構成に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。興味深いことに、INRに濃縮されたその他の細菌は、ほとんどがTNグループの検体のみに存在し、他のグループの検体にはほとんど存在しなかった。これらの細菌はバクテロイデーテス（Bacteroidetes）門とファーミキューテス（Firmicutes）門に属し、腸内微生物の移動に由来すると考えられる。ARTを受けた後、腸管粘膜バリアの破壊はほぼ回復し、転流は減少した。それにもかかわらず、転座菌の多さは粘膜の回復の程度によって異なり、これらの転座菌はCD4+ T細胞数と負の相関を示し、ウイルスリザーバーの大きさと正の相関を示した。特に、プレボテラ菌がHIV感染症の病勢進行と強く関連していることが、いくつかの研究で明らかになっている(44 - 46)。これらの細菌とCD4+ T細胞数およびCD4/CD8比との負の相関、およびHIVウイルスリザーバーとの正の相関は、疾患の回復に有害であった。
さらに、B. multivoransとB. thuringiensisは、HIV感染者と比較してHCに濃縮されていることがわかった。B. multivorans、A. baumannii、V. vulnificusは、INRと比較してIRに濃縮されていた。B. multivoransは真菌の増殖を阻害することにより、病害虫を死滅させる(47)。B.チューリンゲンシス（Bt）は生物学的防除に使用される主な微生物となっている。Btにはキチナーゼが含まれており、ポリマーと親和性があり、ポリマーを分解することができるため、ヘルスケア分野において抗菌作用や免疫調節作用をもたらす(48)。もう一つの有望な分野は、がん細胞に対するBtタンパク質の可能性であり、肝細胞がん（HepG2）や子宮頸がん（HeLa）細胞など、特定のがんによって変化した細胞に対して細胞毒性効果を示す。このことは、微生物の可能性と将来の応用への新たな可能性を示している(49, 50)。A.baumanniiとV.vulnificusはグラム陰性条件病原体であり、微小生態系の安定性を維持するためには少数の細菌が必要である（51, 52）。これらの示差的細菌については、糞便中の傾向が血液中の傾向と同じでなかったことは注目に値する。糞便中の細菌を、血液中の細菌の変化を反映させるために用いるのはもっともらしくない。血液中の細菌は糞便中の細菌よりもかなり少なく、宿主は血液中の細菌のわずかな変化により敏感に反応し、病気の進行への影響を増大させる。しかし、これは仮説にすぎず、適切にデザインされた研究で検証されなければならない。
本研究では、TNおよびINRに濃縮された菌種はHIV DNAおよびRNAと正の相関を示したが、HCおよびIRに濃縮された菌種はHIV DNAおよびRNAと負の相関を示した。このことは、HIVリザーバーが血液微生物叢と密接に関連していることを示唆している。これまでの研究で、腸はウイルス貯蔵庫のひとつであることが示されている(53, 54)。ある研究では、バクテロイデス目／クロストリジウム目の比率がウイルス貯蔵庫の大きさと逆相関していることがわかった(55)。血液中の微生物とHIVリザーバーの関係については、現在の研究では報告されていない。腸内細菌叢と血液微生物叢の組成が宿主の免疫系に強い影響を及ぼすという証拠があるが（20、56）、微生物群集がウイルス貯留槽とどのように相互作用しているのか、また免疫細胞の代謝と増殖を通じてHIV貯留槽に影響を及ぼしうるのかどうかを調べる価値は残っている（57 - 59）。炎症は、HIV感染に反応した疾患進行の特徴である。我々は、炎症性タンパク質の数がHCよりもTNで有意に多く、この差はART後も完全には正常化しないことを見出した。INRはIRよりも異常な炎症関連蛋白が多い。これらの異常炎症関連蛋白のうち、ほとんどの蛋白のレベルはHIV感染者で高く、CD4＋T細胞数と逆相関し、HIVウイルス貯留指標と正の相関があった。これらの炎症性タンパク質の多くは炎症促進作用を発揮しており、これはこれまでの知見と一致している。Yinらは、HIV-1一次感染時に測定された血漿中のCXCL9、CXCL10、CXCL11の増加が、男性と性交渉を持つ男性（MSM）における長期的なHIV疾患の予後を予測し、臨床的に使用できる新規バイオマーカーとしての可能性があることを見出した(60)。IL-18は、IFN-γの分泌を促進することで、CXCL9、CXCL10、CXCL11に影響を与える可能性がある(61)。CCL20は、静止しているCD4+ T細胞上のCCR6と結合することにより、HIV-1の効率的な統合を促進する可能性がある(62)。従って、CCR6/CCL20を含むケモカイン経路を遮断することは、主要な免疫座へのウイルス感染を防ぐための治療的介入の可能性のある経路かもしれない。CD8AはキラーT細胞のマーカー分子と考えられており、TCRの共受容体として働くことによってCD8+ T細胞応答を増強する(63)。TGF-β1レベルはHIV感染者の血漿と組織で増加している。TNF/TNFR経路は、HIV感染における免疫活性化とウイルス貯蔵庫に関与している(64)。したがって、新規の治療アプローチによってTNF/TNFR経路を調節すれば、ARTで治療されたウイルス血症が検出されない患者において、免疫活性化を抑制し、HIVリザーバーのサイズを縮小できる可能性がある(65)。注目すべきは、LAP TGF-β1がHIV感染者において減少し、抗炎症効果を示したことである。TGF-β1は、CD4+ T細胞およびCD4/CD8比と正の相関を示し、ウイルス貯留指標とは逆の相関を示した。TGF-β1は、免疫系の恒常性を維持し、臓器損傷や感染後の複雑な組織修復を指揮する恒常性因子である。TGF-β1はまた、末梢血中のナイーブCD4+およびCD8+ T細胞の増殖、生存、反応性を制御し、末梢の免疫恒常性の維持と免疫変化に対するT細胞の防御に不可欠である(66)。TGF-β1は通常、Th1細胞、Th2細胞、細胞傷害性Tリンパ球の抑制など、TCRを介したT細胞の活性化を阻害する。対照的に、TGF-β1は末梢のTreg、Th9、Th17細胞の分化と維持をサポートする(67)。TGF-β1は、B細胞の生存、増殖、免疫グロブリン（Ig）合成、IgGクラススイッチングを負に制御するが、IgA抗体産生を促進し、粘膜免疫に重要な役割を果たしている(68, 69)。興味深いことに、TRANCEはINR群で他の群より低かった。これは以前に報告された結果と一致している(70 - 72)。TRANCEの低値は非外傷性骨折の独立した予測因子であることが報告されており、破骨細胞形成への影響を示唆し(73)、骨髄細胞の発達に影響を与え、骨髄細胞、CD34+造血前駆細胞、顆粒球の減少につながる(74)。
腸内細菌叢の血液中への移行は、HIV感染時の全身性免疫活性化の原因のひとつである(20)。我々の研究では、血液中の微生物叢と炎症関連タンパク質の関係を調べた。血液中の微生物叢は炎症関連蛋白と正の相関（CD4＋T細胞とは正の相関、HIVリザーバーとは負の相関）を示したことから、血液中の微生物叢が、炎症関連蛋白の変化をもたらす炎症反応を引き起こすことによって、HIV感染者の疾患進行に影響を及ぼしている可能性が示唆された。
この研究にはいくつかの限界があった。第一に、われわれのHIV感染者群ではMSMの頻度が対照群よりも高く、これが結果に影響を与えた可能性がある。加えて、血液中の微生物叢が炎症関連タンパク質、ひいては免疫回復に影響を及ぼすメカニズムについては、この関連が必ずしも因果関係を意味しないため、さらなる解析が必要であり、これを検証するためにはさらなる動物実験が必要である。最後に、生活習慣、腸の炎症、腸の傷害を含む包括的な医療記録が、我々の仮説のさらなる根拠となるかもしれないことを明らかにするために、今後の縦断的または前向き研究が必要である。
結論として、本研究はHIV感染者における血中微生物叢の異常と炎症関連タンパク質の特徴を明らかにした。血中微生物P. sp. CAG:5226、E. sp. CAG:251、P. succinatutens、A. hallii、P. sp. AM34-19LB、P. plebeius、およびP. gingivalisは、炎症性タンパク質およびHIV DNAおよびRNAと正の相関を示し、抗炎症性タンパク質、CD4+ T細胞、およびCD4/CD8比と負の相関を示した。血液中の微生物であるB. multivorans、B. thuringiensis、V. vulnificus、A. baumanniiについては逆の結果であった。これらの結果は、HIV感染に対する効果的な微生物および免疫療法戦略の特定に役立つであろう。
材料と方法
研究対象者
慢性HIV感染症のTN30人、INR31人（CD4＋T細胞数＜350cells/µL）、IR30人（CD4＋T細胞数＞500cells/µL）で、血漿中HIV RNAが検出可能レベル以下で、2年以上ARTを正常に受けている人を募集した。対照は、患者の診療に同伴した健康な非HIV感染者、医学生、または病院スタッフから募集し、年齢を一致させたグループを形成した。除外基準には、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスとの重複感染、結核およびその他の日和見感染、妊娠、過去1ヵ月以内の抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクスの使用、下痢または消化器症状が含まれた。参加者の詳細な特徴を表1に示す。本研究は、PLA総合病院第五医療センターの倫理委員会によって承認された。各対象者は登録前にインフォームド・コンセント用紙に署名した。
サンプル採取
末梢血サンプルは無菌状態で採取され、直ちに処理された。サンプルはバイオセーフティキャビネット内で4mLずつ2つの分注管に分けられ、一方はDNA抽出まで-80℃の冷蔵庫で保存された。もう一方は400×gで10分間遠心して血漿を分離し、プロテオーム解析のために-80℃で凍結保存した。末梢血単核球は、Ficoll-Paque PLUS（17-1440-03、GE Healthcare）を用いた密度勾配遠心法により分離した。
研究者らは、参加者に使い捨ての滅菌ポットとチューブを事前に配布した。参加者はまず、糞便を滅菌おまるに排出し、次に手を洗い、使い捨て手袋をはめ、糞便の中央部分を採取した。患者とHCの糞便サンプルは新鮮な状態で採取し、採取後4時間以内に-80℃で凍結保存した。
DNA抽出
すべての微生物DNAは、QIAamp DNA Blood Mini Kit（51106、Qiagen）およびQIAamp PowerFecal Pro DNA Kit（51804、Qiagen）を用いて、全血および便検体から製造者の指示に従って抽出した。抽出した DNA の濃度と純度は、それぞれ TBS-380（Turner Biosystems, Sunnyvale, CA, USA）と NanoDrop2000（Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA）を用いて測定した。DNA抽出の品質は1%アガロースゲルでチェックした。
DNAライブラリー構築と塩基配列決定
NEXTflexTM Rapid DNA-Seq (Bioo Scientific, Austin, TX, USA)を用いてペアエンドライブラリーを構築した。DNBSEQ-T7RS試薬キット（FCL PE150）バージョン2.0を用い、DNBSEQ-T7プラットフォーム（MGI Tech Co. すべてのサンプルは、150bpのリード長でペアエンドシーケンスを行い、10.0Gbのデータサイズを目標とした。
シーケンス品質管理およびゲノムアセンブリ
メタゲノムシーケンスから得られた未処理リードは、fastp（バージョン0.20.0）を用いてアダプター配列の除去、トリミング、低品質リードの除去を行い、クリーンリードを作成した。このクリーンリードをBWA（バージョン0.7.9 a）を用いてヒトhg38参照ゲノムにマッピングし、宿主由来のリードを同定・除去した。
これらの高品質リードは、MEGAHIT（バージョン1.1.2）を用いてコンティグにアセンブルされた。300bp以上のコンティグを最終的なアセンブル結果として選択した。
遺伝子予測と分類
コンティグ中のオープンリーディングフレームはMetaGeneを用いて同定した。CD-HIT（バージョン4.6.1）を用いて、配列同一性90%、カバレッジ90%の非冗長遺伝子カタログを構築した。品質管理後のリードをSOAPaligner (version 2.21)を用いて95%の同一性でnon-redundant gene catalogにマップし、各サンプルにおける遺伝子量を評価した。non-redundant遺伝子カタログの代表配列は、DIAMOND version 0.9.19に実装されているBLASTを用い、e-value cutoffを1e-5として、Diamond (version 0.8.35)を用いて分類学的アノテーションを行った。
微生物群集の多様性解析
RパッケージVEGAN（バージョン2.5.3）を用いて、各サンプルのα多様性（シャノン指数）を種の相対存在量から算出した。全サンプルの種の豊かさは希薄化データに基づいて推定した。サンプル間のベータ多様性（Bray-Curtis非類似度）は、種の相対的存在量に基づいてVEGANを使用して計算した。
血漿タンパク質プロファイリング
92タンパク質のOLINK炎症パネルを使用し、近接拡張アッセイ技術を用いて92タンパク質の正規化タンパク質発現（NPX）値を得た。(Olink Proteomics, Watertown, MA, USA; 免疫マーカーの概要（正式名称を含む）については表S1を参照）。各抗体は、ユニークな近接伸長アッセイオリゴヌクレオチドプローブで別々に標識された。NPXはPCRリードアウトのCt値から計算した。パネルに含まれる各タンパク質アッセイの分析性能は、特異性、感度、ダイナミックレンジ、精度、拡張性、内因性干渉、検出可能性に基づいて慎重に検証された（http://www.olink.com）。品質管理後、67のタンパク質が分析に含まれた。
HIV DNAおよびRNAの検出
QIAamp DNA Blood Mini Kit（51106、Qiagen社製）およびHiPure Total RNA Plus Mini Kits（R4121-01、Magen社製）をそれぞれ用いて、末梢血単核球から全細胞性HIV DNAおよびRNAを抽出した。HIV DNAおよびRNAは、HIV DNA定量検出キット（SUPI-1116、SUPBIO）およびHIV RNA定量検出キット（SUPI-0103、SUPBIO）を用いて定量した。両キットとも製造元の説明書に従って使用した。
統計解析
統計解析は、R Studioバージョン4.1.0（R Studio, Boston, MA, USA）、GraphPad Prism 8.0（GraphPad Software, San Diego, CA, USA）、SPSSバージョン26.0（SPASS, Chicago, IL, USA）を用いて行った。連続変数は中央値（IQR）で表し、カテゴリー変数は数値（パーセンテージ）で示した。連続データの比較には、Mann-Whitney U検定（2群間）およびKruskal-Wallis検定（2群以上）を用いた。微生物群集と機能プロファイル、および3群間のタンパク質分布を可視化するため、標本間多様性スコア（Bray-Curtis距離）を算出した。分離を可視化するためにPCAを用いた。2つ以上のグループ間の微生物組成の違いを調べるために、Bray-Curtis非類似度に基づいてANOSIMを採用した。LEfSe分析は、2つまたは3つのグループ間の違いを説明する可能性が最も高い分類群または機能プロファイルを同定するために使用された。LDAスコアのカットオフ値が2.5であれば、有意差があることを示した。相関は、2つの連続変数間のスピアマン順位相関検定を用いて決定した。P < 0.05を統計的に有意とみなした。さらに、Benjamini-Hochberg誤発見率補正P値を推定した。
謝辞
著者らは、本研究のためにボランティアで試料を提供し、協力してくれた中国PLA総合病院第五医療センターのすべてのボランティアおよび同僚に感謝する。
本研究は、中国国家自然科学基金（助成金82272317、82130019、82171732）および中国国家重点研究開発計画（助成金2022YFA1303600）の支援を受けた。
著者らは、申告すべき競合利益はないことを報告する。
補足資料
図の補足説明 - msystems.00467-23-s0001.docx
図S1～S5の凡例。
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図S1 - msystems.00467-23-s0002.tif
被験者の腸内細菌叢の分類学的解析。
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図S2 - msystems.00467-23-s0003.tif
各分類群レベルでの血中微生物叢の分類群相対存在量。
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図 S3 - msystems.00467-23-s0004.tif
図4に対応する糞便中の種の発現レベル。
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4.73 MB
図S4 - msystems.00467-23-s0005.tif
免疫学的非応答者および免疫学的反応者と健常対照者における炎症関連タンパク質の差異。
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4.75 MB
図S5 - msystems.00467-23-s0006.tif
血漿中の炎症関連蛋白質とHIVの病状および免疫回復との関連。
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3.23 MB
補足表 - msystems.00467-23-s0007.docx
表S1からS6。
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