ステージI-IIIの大腸がん患者における超加工食品の摂取と死亡率：前向きコホート研究

2024年4月11日 10:07

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eClinicalMedicine
第71巻 2024年5月, 102572
論文
ステージI-IIIの大腸がん患者における超加工食品の摂取と死亡率：前向きコホート研究

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537024001512?via%3Dihub

著者リンクオーバーレイパネルを開くDong Hang a b c r, Mengxi Du b c d e r, Lu Wang d, Kai Wang c, Zhe Fang c, Neha Khandpur b f g, Sinara Laurini Rossato b h, Eurídice Martínez Steele g i, Andrew T. Chan b e, Frank B. Chan b e, Frank B. Hu b c j, Jeffrey A. Meyerhardt k, Dariush Mozaffarian d l, Shuji Ogino c m n o p, Qi Sun b c j, John B. Wong q, Fang Fang Zhang d, Mingyang Song b c e
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概要
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引用
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102572
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オープンアクセス
要約
背景
超加工食品（UPF）は大腸がん（CRC）の危険因子として注目されているが、診断後のUPF摂取がCRCの予後にどのような影響を及ぼすかは未解明である。

調査方法
1980～2016年にNurses' Health StudyおよびHealth Professionals Follow-up StudyでステージI～IIIのCRCと診断された患者2498人を対象に、診断後6ヵ月以上4年未満における総UPFおよびUPFサブグループの摂取量（serving/d）を推定するために食物摂取頻度調査票から収集したデータを用いた。交絡因子で調整した逆確率加重多変量Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、UPF摂取に関連する全死因死亡率、CRC特異的死亡率、心血管疾患（CVD）特異的死亡率のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定した。

所見
診断時の患者の平均（SD）年齢は68.5（9.4）歳であった。CRCによる死亡321例、CVDによる死亡335例を含む1661例の死亡が記録された。診断後のUPF摂取量が最も少ない五分位群（中央値＝3.6サービング/日）に比べ、最も多い五分位群（中央値＝10サービング/日）の患者ではCVD死亡率が高かったが（HR＝1.65、95％CI＝1.13-2.40）、CRC死亡率や全死因死亡率は変わらなかった。UPFサブグループのうち、油脂／調味料／ソースの摂取量が多いほどCVD特異的死亡リスクが高く（最高摂取量と最低摂取量の五分位群との比較、HR＝1.96、95％CI＝1.41-2.73）、アイスクリーム／シャーベットの摂取量が多いほどCRC特異的死亡リスクが高かった（最高摂取量と最低摂取量の五分位群との比較、HR＝1.86、95％CI＝1.33-2.61）。UPFサブグループと総死亡率との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。

解釈
CRC生存者における診断後のUPFsおよび脂肪/調味料/ソースの総摂取量の多さはCVD死亡率の高さと関連し、アイスクリーム/シャーベットの摂取量の多さはCRC死亡率の高さと関連する。

研究資金
米国国立衛生研究所および米国癌協会。

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キーワード
診断後の食事摂取大腸がんサバイバーシップ患者ケア縦断的解析
研究の背景
本研究以前のエビデンス
2023年11月14日に、「超加工食品」、「大腸がん」、「生存」、「予後」、「死亡率」を含む用語を用いてPubMed、Embase、Web of Scienceを検索した。診断前の超加工食品（UPF）摂取と大腸がん（CRC）特異的死亡率との正の関連を報告したコホート研究は、ステージI-IIのCRC患者において1件のみであった。しかし、食事評価はがんと診断される前の1時点でのみ行われ、診断後の生活習慣因子はコントロールされていなかった。診断後のUPF摂取とCRC予後との関連を報告した過去の論文は確認できなかった。

本研究の付加価値
Nurses' Health StudyおよびHealth Professionals Follow-up Study内のステージI-IIIのCRC患者2498人のデータを用いて、診断後のUPF摂取量が最も少ない五分位群（中央値＝3.6サービング/日）に属する患者と比較して、最も多い五分位群（中央値＝10サービング/日）に属する患者では心血管疾患（CVD）死亡リスクが65％上昇することを見出した。さらに、脂肪/調味料/ソースの消費量が多いほどCVD死亡リスクが高く、アイスクリーム/シャーベットの消費量が多いほどCRC特異的死亡リスクが高かった。

入手可能なすべてのエビデンスの意義
研究結果は、UPF-CRC生存メカニズムを解明し、UPF摂取を減らす効果的な戦略を立てる必要性を強調し、それによりCRC患者のCVDおよびCRC特異的死亡率を低下させる。

はじめに
大腸がん（CRC）は依然として米国におけるがん死亡の主要な原因であり、2023年には53,000人が死亡すると推定されている1。CRC生存者数は150万人を突破し、早期発見と治療の改善により増加し続けている2。しかし、診断後の食事とCRCの生存に関するエビデンスは限られているため、主にCRCの罹患率に関する研究に基づいて食事療法が推奨されている6。したがって、食事要因ががんの生存にどのような影響を与えるかを理解することは、CRCの長期生存に向けた食事療法の推奨を導くために緊急に必要である。

超加工食品（UPF）は米国人の1日摂取カロリーの60％近くを占めており、過去20年間で増加傾向にある7。最近の前向きコホート研究では、男性36,341人においてUPFの高摂取がCRC発症リスクの28％上昇と関連することが報告されている8、 11,12,13,14,15,16また、UK BiobankおよびMoli-saniにおける研究でも、UPFの摂取が心血管疾患（CVD）の罹患率および死亡率の上昇に関連している12,16。精製炭水化物17、砂糖入り飲料18、および加工肉19を含むUPFの主要カテゴリーが、CRCの生存率の悪化と関連しているが、これはおそらく、腫瘍の増殖および転移を促進しうる関連代謝産物（例えば、食品加工による発がん物質（N-ニトロソ化合物、複素環式アミンなど）の累積摂取は、CRCに関連するゲノム変異を引き起こし、腫瘍転移を促進する可能性がある21。

これらの証拠を総合すると、UPFがCRCの生存に悪影響を及ぼす可能性が示唆されるが、これを評価するための十分な縦断的研究が不足している。このギャップを解決するために、我々は2つの大規模な前向きコホート-Nurses' Health Study（NHS）とHealth Professionals Follow-up Study（HPFS）-から得られたデータを分析し、CRC診断後にUPFs全体および主要なUPFsサブグループを多く摂取することが、CRC、CVDs、および全死因による死亡率の増加と関連するかどうかを調査した。

研究方法
研究参加者
この解析では、米国の2つの大規模前向きコホートの参加者を対象とした。既述のように22,23、Nurses' Health Study（NHS）には1976年に35～55歳の女性正看護師121 700人が登録され、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）には1986年に40～75歳の男性医療従事者51 529人が登録された。すべての参加者はベースライン時に質問票に記入し、2年ごとに追跡調査用の質問票を郵送し、生活習慣、疾病状態、臨床情報を更新した。食事については、4年ごとに有効な食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて評価した。両コホートとも平均追跡率は90％以上であった。食事データの入手可能性に基づき、NHSとHPFSではそれぞれ1980年と1986年をベースラインとした。

CRC症例の評価
各2年ごとの追跡調査期間中、参加者は過去2年間のCRC診断を報告し、医療記録の取得に同意した。被曝データと盲検化された研究医師が、CRC診断を確認し、病期、組織学的所見、腫瘍部位を記録するために医療記録を見直した。ベースラインから2016年12月までの間に、NHS参加者では3379例、HPFS参加者では1518例のCRCを記録した（補足図S1）。死亡時に診断された人、診断後の食事評価が6ヵ月以内または診断後4年以上経過した人、診断前後の食事データが欠落している人は除外した。また、ステージIVのCRC患者は、生存期間が比較的短いため、診断後の質問票を返送する人がほとんどいなかったため、主に除外した。最終的に、NHSの1764例とHPFSの734例からなるステージI～IIIのCRC2498例を本分析に組み入れた。

食事評価
NHSおよびHPFSにおいて、参加者は約130品目の食品を含むFFQを用いて、過去1年間に通常摂取した食品および飲料を報告した。FFQは、食品摂取の頻度を「全くない／月に1回以下」から「1日6回以上」までの9つのカテゴリーに分類し、標準的なポーションサイズを記載した。報告された頻度とポーションサイズに基づいて、Nova分類システムを用いて1日のUPF消費量を推定した24。

Novaは、工業的加工の程度に基づいて食品を4つのグループに分類している：未加工または最小限の加工食品、加工された料理材料、加工食品、超加工食品である24。UPF摂取量と死亡率との関連が特定のUPFサブグループによって引き起こされたかどうかを評価するために、UPFはさらに、超加工パンおよび朝食食品、脂肪／調味料／ソース、包装された甘いスナック／デザート、砂糖または人工甘味料入り飲料、動物性タンパク質ベースの調理済み食品、風味ヨーグルト／乳製品ベースのデザート、包装された香ばしいスナック、調理済み／加熱済みミックス料理など、相互に排他的なサブグループに分類された（図1）26。多重比較を考慮するため、0.05閾値の偽発見率（FDR）法を適用した。

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図1. 大腸がん診断後の超加工食品総摂取量に占める各超加工食品サブグループの割合。

診断前のUPF摂取量は、CRC診断前に報告された最後のFFQを用いて推定し、診断後の摂取量は、積極的治療期間を避けて少なくとも6ヵ月後に収集された最初のFFQを用いて推定した。診断前の食事評価からCRC診断までの期間の中央値は2.2年（四分位範囲（IQR）：1.2-3.2年）、CRC診断から診断後の食事評価までの期間の中央値は2.4年（IQR：1.4-3.4年）であった。UPF総摂取量の変化は、診断後のUPF摂取量から診断前のUPF摂取量を引いた値で計算した。

死亡の評価
死亡は、州の記録、National Death Index、近親者、および追跡調査用のアンケートに対する郵便制度から特定した。死因は死亡診断書または研究担当医が確認した医療記録から同定した。CRCおよびCVD特異的死亡率を主要アウトカムとし、全死因死亡率を副次アウトカムとしてモデル化した。

統計
各参加者の追跡期間は、診断後FFQの返送日時点の年齢（月）から、死亡日、追跡不能、または追跡終了日（2019年12月31日）のいずれか早い時点の年齢まで算出した。CRC診断後の食事評価のタイミングの患者間のばらつきによる左切り捨てを考慮して、UPF摂取に関連する死亡率のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定するために、診断からの時間を時間尺度としたCox比例ハザードモデルを使用した27。食事データが欠落している患者を除外することから生じる潜在的な選択バイアスを軽減するために、前述したように、モデルにおいて逆確率重み付け（IPW）を適用した28。

UPFの発がん作用はカロリーを超える可能性があるため、UPF摂取量を1日当たりサービング（servings/d）として定量化し、残差法を用いて総エネルギーで調整した。UPF摂取量とCRC生存率との関連を五分位で評価した。UPF摂取量の五分位ごとの中央値を連続変数として傾向検定を行った。多変量モデルは、診断時年齢、性別（女性および男性）、がん病期（I、II、III、および特定不能）、診断暦年、腫瘍の分化度（高分化型、中分化型、低分化型、中分化型、低分化型、および特定不能）、CRCサブサイト（近位結腸、遠位結腸、直腸、および特定不能）、CRCの家族歴、診断前のUPF摂取量、および診断後の共変量であるアルコール摂取量（<0. 15、0.15-1.9、2.0-7.4、≧7.5g/d）、現在の喫煙（あり、なし）、喫煙パック年数（0、1-15、16-25、26-45、＞45）、体格指数（BMI、＜23、23-24.9、25-27.4、27.5-29.9、≧30kg/m2）、身体活動（女性： <5、5-11.4、11.5-21.9、≧22代謝等価作業（MET）時間/週；男性： <7、7-14.9、15-24.9、≧25 MET-hours/週）、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬の常用（≧2錠/週）であった。感度分析では、他の原因による死亡の競合リスクを考慮しながら各死亡エンドポイントのリスクを定量化した原因特異的死亡の部分分布HRを推定して競合リスク生存分析を行った29。

全粒穀物の食物繊維がCRCの生存に有益であることを考慮し30、感度分析において、UPF総数から全粒穀物のパンと朝食用シリアルを除外した。食事の質および他の食事因子による交絡の可能性を検討するために、2つの感度分析において、Alternative Healthy Eating Index（AHEI）で測定した食事の質、および総食物繊維、総糖、海洋性オメガ3脂肪酸、葉酸、カルシウム、ビタミンDの食事摂取量をそれぞれ追加調整した。

がんの部位や病期によって関連性が異なるかどうかを評価するために、腫瘍の部位（近位結腸、遠位結腸、直腸）およびがんの病期（I期、II期、III期）に従って層別化分析を行った。また、性別およびCRC診断年の中央値（1999年）による層別化解析も行った。異質性のPは尤度比検定を用いて評価した。さらに、診断前のUPF摂取量およびUPF摂取量の変化と死亡転帰との関連を二次解析で評価した。すべての解析はSAS（バージョン9.4）で行った。統計的有意性はα=0.05レベルとした。

倫理
研究プロトコルは、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院およびハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院の施設内審査委員会（IRB）、および必要に応じて参加登録機関の審査委員会の承認を得た（IRB Protocol 10372）。IRBは、参加者のアンケートへの回答を暗黙の同意とみなすことを認めた。

資金提供者の役割
資金提供者は、研究のデザイン、データの収集、解析、解釈、原稿の執筆、および出版への投稿の決定に関与しなかった。

結果
CRC患者の特徴
I期からIII期のCRC患者2498人のうち、診断時の平均（SD）年齢は68.5（9.4）歳であった。CRC診断後の総UPF摂取量の中央値（IQR）は6.0（4.6-7.8）食/日であった。UPFの上位3大サブグループは、超加工パンおよび朝食用食品（27％）、脂肪／調味料／ソース（24％）、包装された甘いスナック／デザート（17％）であった（図1）。診断前と診断後のUPFs総摂取量には緩やかな相関があった（スピアマンの相関係数r = 0.60）（補足表S1）。化学療法のデータを提供した患者のサブセットでは、診断後のUPF摂取量は化学療法を受けた患者（n＝270）と受けなかった患者（n＝359）の間で同程度であった（中央値［IQR］：5.9［4.5-7.9］対5.8［4.4-7.8］食/日）。

診断後のUPF摂取量が多い患者は、BMIが高く、喫煙年数が多く、飲酒量が少なく、食事の質が悪く、食物繊維、カルシウム、ビタミンD、海洋性オメガ3脂肪酸の摂取量が少ない傾向があった（表1）。

表1. 超加工食品摂取量の五分位群による診断時大腸がん患者の年齢標準化特性（n = 2498）a

空細胞五分位数1 五分位数2 五分位数3 五分位数4 五分位数5
(n = 499) (n = 501) (n = 495) (n = 503) (n = 500)
男性, % 30 29 29 29 30
年齢、年 68.1 (9.3) 68.4 (10.1) 68.4 (9.7) 69.1 (8.9) 69.7 (8.9)
肥満度（kg/m2） 25.4 (4.9) 25.7 (4.3) 26.2 (4.4) 26.6 (5.2) 27.4 (4.9)
身体活動（MET-時間/週） 20.6 (27.1) 18.6 (22.7) 18.2 (23.3) 15.9 (21.1) 17.1 (23.6)
喫煙パック年数 13.8 (20.1) 14.6 (21.1) 18.1 (24.2) 16.2 (22.1) 21.1 (24.3)
現在喫煙者, % 7 6 7 6 5
アスピリンの常用, % 46 49 53 58 53
代替健康食指数 57.7 (11.2) 54.8 (11.3) 52.6 (11.3) 52.1 (10.5) 49.9 (11.2)
食品と栄養素の摂取量
総食物繊維、g/日 22.9 (7.5) 20.9 (5.8) 20.5 (6.1) 20.6 (6.1) 19.7 (6.8)
総葉酸、μg/日 685 (345) 662 (295) 639 (313) 676 (344) 652 (356)
総糖分、g/日 102 (31) 103 (27) 104 (30) 103 (31) 101 (32)
カルシウム（mg/日） 1227 (603) 1235 (562) 1155 (563) 1200 (572) 1145 (543)
ビタミンD、IU/日 608 (490) 569 (423) 551 (476) 580 (473) 522 (443)
海洋性ω-3 PUFA、mg/日 365 (369) 310 (313) 272 (287) 289 (318) 221 (224)
アルコール、g/日 10.0 (14.7) 8.7 (13.5) 6.6 (10.0) 6.8 (11.6) 4.7 (9.6)
超加工食品b 3.4 (0.8) 4.9 (0.5) 6.0 (0.5) 7.4 (0.6) 10.3 (2)
パンおよび朝食用食品b 1.1 (0.6) 1.4 (0.7) 1.7 (0.8) 2.1 (1.1) 2.4 (1.3)
脂肪/調味料/ソースb 0.8 (0.6) 1.1 (0.6) 1.4 (0.8) 1.8 (1) 2.6 (1.6)
包装された甘いスナック／デザートb 0.6 (0.5) 0.9 (0.6) 1.1 (0.8) 1.3 (1) 1.6 (1.4)
砂糖または人工甘味料入り飲料b 0.2 (0.4) 0.4 (0.5) 0.6 (0.6) 0.7 (0.9) 1.3 (1.6)
動物性タンパク質ベースの調理済み食品b 0.2 (0.2) 0.3 (0.3) 0.3 (0.3) 0.4 (0.5)
フレーバー・ヨーグルト／乳製品ベースのデザートb 0.3 (0.3) 0.3 (0.3) 0.4 (0.3) 0.3 (0.5) 0.4 (0.4)
スナック菓子b 0.2 (0.2) 0.2 (0.2) 0.3 (0.4) 0.4 (0.6) 0.5 (0.9)
調理済み／加熱済み混合料理b 0.1 (0.1) 0.2 (0.1) 0.2 (0.1) 0.1 (0.1) 0.2 (0.2)
その他の超加工食品b 0 (0.1) 0.1 (0.3) 0.2 (0.5) 0.4 (0.9) 0.9 (1.4)
がんの部位
近位結腸 43 50 43 43 45
遠位結腸 28 26 35 32 27
直腸 24 19 18 21 23
特定不能 5 4 4 4 4
癌の分化度
高分化 15 12 15 14 14
中分化型 61 59 56 61 58
低分化 10 16 13 11 14
未特定 14 13 16 14
癌の病期, % 1
I 33 31 35 34 30
II 32 32 29 32 33
III 24 26 24 21 24
特定不能 11 11 13 13 14
a
五分位数は女性と男性で別々に作成されている。平均値は連続変数について算出。年齢以外の変数はすべて年齢標準化。

b
1日当たりのエネルギー調整食。

総摂取量およびUPFサブグループの診断後摂取量と死亡率
中央値11.0年の追跡期間中、1661人の死亡が記録され、その内訳はCRCによるものが321人（19.3％）、CVDによるものが335人（20.2％）、CRC以外のがん、認知症、呼吸器疾患、その他の諸疾患によるものが1005人であった。診断後のUPF総摂取量は、年齢・性別・病期調整モデルにおいて、より高いCVD特異的死亡率と関連しており（Q5対Q1：HR＝1.80、95％CI：1.31-2.47）、この関連は多変量調整後も有意であった（HR＝1.65、95％CI：1.13-2.40）（表2）。原因特異的死亡率の競合リスク生存分析でも基本的に同じ結果が得られた（補足表S2）。BMIで調整しなかったり、食事の質および他の食事因子でさらに調整しても、推定値に本質的な変化はなかった（補足表S3）。UPF総摂取量とCVD特異的死亡率との関連は、UPF総摂取量から全粒穀物を除くとわずかに弱まった（HR＝1.46、95％CI：1.03-2.07）。UPF総摂取量はCRC特異的死亡率および全死亡率とは関連しなかった。

表2. 大腸がん患者（n = 2498）における診断後の超加工食品の摂取と死亡率との関連a

空細胞超加工食品の摂取、大腸がん診断後傾向のP
五分位群1 五分位群2 五分位群3 五分位群4 五分位群5
UPF総摂取量、中央値（IQR）、1食/d 3.6 (2.9-3.9) 4.9 (4.5-5.2) 6.0 (5.6-6.3) 7.4 (6.9-7.8) 10.0 (9.0-11.2)
CRC特異的死亡率
イベント数（n = 321） 60 72 70 60 59
モデル1、HR（95％CI）b 参考 1.07（0.79, 1.44） 1.18（0.87, 1.59） 1.14（0.84, 1.55） 0.96（0.70, 1.31） 0.75
モデル2、HR（95％CI）c 参考 0.99（0.73, 1.36） 1.12（0.82, 1.53） 0.93（0.66, 1.31） 0.82（0.57, 1.18） 0.20
CVD特異的死亡率
イベント数（n = 335） 47 69 52 79 88
モデル1、HR（95％CI）b 参考 1.44（1.03, 2.00） 1.07（0.75, 1.53） 1.57（1.13, 2.19） 1.80（1.31, 2.47） 0.0002
モデル2、HR（95％CI）c 参考文献 1.47（1.05, 2.06） 1.01（0.70, 1.46） 1.60（1.13, 2.27） 1.65（1.13, 2.40） 0.01
全死因死亡率
イベント数（n = 1661） 310 329 308 358 356
モデル1、HR（95％CI）b 参考 0.98（0.85, 1.12） 0.91（0.79, 1.05） 1.03（0.89, 1.18） 1.08（0.94, 1.24） 0.14
モデル2、HR（95％CI）c 参考 0.99（0.86, 1.14） 0.87（0.75, 1.01） 0.97（0.84, 1.12） 0.95（0.81, 1.11） 0.58
a
診断後の摂取量は、積極的治療の影響を最小限にするため、診断から少なくとも6ヵ月後に評価した。

b
モデル1：ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、診断時年齢（連続）、性別、がん病期（I、II、III、および特定不能）を調整した後のCox比例ハザード回帰モデルで推定した。

c
モデル2：モデル1+は、診断前の超加工食品の摂取（連続）、診断年（連続）、腫瘍の分化度（1-3および特定不能）、部分部位（近位結腸、遠位結腸、直腸および特定不能）、診断後のアルコール摂取（<0. 15、0.15-1.9、2.0-7.4、≧7.5g/d）、現在の喫煙（ありまたはなし）、喫煙パック年数（0、1-15、16-25、26-45、＞45）、BMI（＜23、23-24.9、25-27.4、27.5-29.9、≧30kg/m2）、身体活動（女性： <5、5-11.4、11.5-21.9、≧22 MET-hours/週；男性： <7、7-14.9、15-24.9、≧25 MET-hours/週）、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬の常用（≧2錠/週）。

UPFサブグループにおいて、脂肪/調味料/ソースの摂取量が多いほどCVD特異的死亡率が高い（Q5 vs. Q1：多変量HR = 1.96、95％CI: 1.41-2.73、FDR = 0.001）（図2）。CRC特異的死亡率の増加は、風味のあるヨーグルト／乳製品ベースのデザート、特にアイスクリーム／シャーベットの摂取量が多いことと関連していた（HR＝1.86、95％CI：1.33-2.61、FDR＝0.02）。UPFサブグループと総死亡率との間に有意な関連は認められなかった。

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図2. 大腸がん（CRC）患者における診断後の超加工食品サブグループの摂取と死亡率との関連。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、診断時年齢（連続）、性、およびがん病期（I、II、III、および特定不能）、診断前の超加工食品の摂取（連続）、診断年（連続）、腫瘍の分化度（1-3および特定不能）、部分部位（近位結腸、遠位結腸、直腸、および特定不能）、診断後のアルコール摂取（<0. 15、0.15-1.9、2.0-7.4、≧7.5g/d）、現在の喫煙（ありまたはなし）、喫煙パック年数（0、1-15、16-25、26-45、＞45）、肥満度（＜23、23-24.9、25-27.4、27.5-29.9、≧30kg/m2）、身体活動（女性： <5、5-11.4、11.5-21.9、≧22代謝等価作業（MET）時間/週；男性： <7、7-14.9、15-24.9、≧25 MET-hours/週）、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬の常用（≧2錠/週）。多重比較を考慮するため、0.05の閾値による偽発見率（FDR）法を適用した。HRおよび95％CI（最高対最低の五分位群）は、実線記号がHRの点推定値、ひげが95％CIを示し、プロットされた。略号 CVD、心血管系疾患。

UPF総摂取量と死亡率との関連については、腫瘍の部位や病期による有意な異質性は検出されなかった（異質性のP＞0.05）（補足表S4およびS5）。また、性別（補足表S6）およびCRC診断年（補足表S7）によっても関連は一貫していた（異質性のP＞0.05）。

診断後のUPF総摂取量の変化と死亡率
診断後にUPF摂取量が診断前より中央値で2.7サービング/日減少した患者は、CVD特異的死亡率が低かった（Q1 vs. Q3：多変量HR = 0.65、95％CI：0.45-0.92）（補足表S8）。UPF摂取量の増加と死亡率との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。診断前のUPF総摂取量は、どの死亡転帰とも関連していなかった（補足表S9）。

考察
本研究は、CRC生存者における診断後のUPF摂取量と死亡率との関連を調べた最初の研究の一つである。摂取量が少ない場合（中央値：3.6サービング/日）と比較して、診断後のUPF摂取量が多い場合（中央値：10サービング/日）は、潜在的交絡因子を調整すると、CVD死亡率の65％高リスクと関連していたが、CRC特異的死亡率および全死因死亡率は関連していなかった。UPFサブグループのうち、脂肪/調味料/ソースはCVD特異的死亡率の上昇と、アイスクリーム/シャーベットはCRC特異的死亡率の上昇と関連していた。

CVDはCRC患者の主要な死因の一つであり、おそらく共通の危険因子と治療に関連した心毒性が原因であろう。米国で1975年から2016年の間に診断された約84万人のCRC患者を分析したところ、CVDはがん以外の原因で最も多く、CRC患者の全死亡の20.3％を占めていた31。メタ分析のデータから、代謝異常（肥満、糖尿病、高血圧、高脂血症など）と生活習慣（食事、喫煙、飲酒、身体活動など）がCVDとCRCの共通の危険因子であることが示されている32。先行研究では、化学療法やその他のCRC治療が心毒性を誘発し、CVDリスクの上昇につながることが示されている33。したがって、CVDの予防はCRC患者のフォローアップケアにおける重要な目標となるべきであり、心臓腫瘍学のコミュニティが一丸となって取り組む価値がある34。

UPF摂取とCVD死亡率との間に観察された関連が、CRC患者に特異的なものかどうかは不明である。一般人口を対象とした研究では、相反する結果が報告されている。フラミンガム・オフスプリング研究（Framingham Offspring Study）では、3000人のCVD非発症者を対象に、UPFの1日摂取量が増えるごとにCVD死亡リスクが9％上昇した35。したがって、一般集団における既存の知見を調整するためには、さらなる調査が必要である。

先行研究では、UPFの高摂取がCRCリスクを増加させる可能性が示唆されている8,26が、英国のバイオバンク研究では、UPFの摂取とがんでない人のCRC特異的死亡率との間に関連はないことが示されている37。これは我々の結果と一致しており、CRC患者ではUPFは腫瘍の再発や転移よりもむしろ、CVD特異的死亡率に影響を及ぼす全身経路に作用する可能性があることを示している。UPFの摂取量を減らすことで、CRC患者における心代謝性疾患の負担を軽減し、CVDによる早死を予防できるかどうかを調べるために、今後の臨床試験が必要である。

予後との関連はUPFのサブグループ間で異なることが分かったが、これはおそらくこれらの食品カテゴリー間で生物学的効果に不均一性があるためであろう。食品添加物に関する先行研究では、油脂／調味料／ソースやアイスクリームに多く含まれる人工甘味料や乳化剤がCVDリスクを高め、CRCの進行を促進する可能性が示されている。大規模コホート研究では、人工甘味料の摂取量が1単位（mg/dのlog10スケール）増加すると、CVDリスクが9％上昇することがわかった38。試験的介入を行ったメタボロミクス解析では、砂糖の代用品として一般的に使用されているエリスリトールが、血栓症を促進することもあり、CVD発症と強く関連していることが示唆された39。人工甘味料は腸内細菌叢を変化させ、動脈硬化、高血圧、心不全、肥満、2型糖尿病のリスクを高める可能性がある40。アイスクリームやシャーベットに含まれる安定剤や増粘剤、特にキサンタンガムやカラギーナンは、腸内細菌叢の異常を促進し、細菌叢由来の炎症性分子の発現を増加させる可能性がある41,42。

がんサバイバーシップにおける食事の役割を強調する証拠は増えつつあるが、がん罹患後の最適な食事の定義は未解決のままである。われわれの研究は、栄養プロフィールにとどまらず、食品加工の影響を検討する必要性を示している。ある程度の進展は見られるものの、UPFに関する理解は不完全であり、UPFの健康への影響とメカニズムを完全に把握するためにはさらなる研究が必要である。UPFとがんの関係を明らかにすることは、リスクのある集団や一般集団に対する効果的な介入の指針となるであろう。医療提供者または地域ベースのプログラムが関与する将来の栄養教育およびエビデンスに基づく革新（例えば、Food-is-Medicine介入）は、がん生存者の栄養に関する理解を深め、患者および介護者に合わせた栄養アドバイスを提供することができる。UPFをターゲットとした食品表示政策も優先される可能性がある。UPFは、消費者行動を再構築し、業界の改良を促すことにより、摂取量を減らし、食品の質を改善し、疾病および経済的負担を軽減する費用効果の高い戦略である43,44。

この研究の長所は、前向き計画、診断前後の詳細な食事と生活習慣のデータ収集、CRCと死亡に関する標準化された医療記録のレビュー、および長期追跡調査である。UPF摂取と並行して収集された詳細な共変量により、交絡を厳密にコントロールすることができた。

いくつかの限界は注目に値する。第一に、詳細な治療データが得られないことが多い。しかし、標準化された補助療法は病期と相関があるため、病期を調整することによって治療による交絡の可能性を最小化することができた。さらに、参加者は医療従事者であったため、治療法の相違は最小であったと思われる。第2に、癌の再発に関するデータは入手できなかった。しかしながら、転移性CRCの生存期間中央値は約10-12ヵ月であることから、CRC特異的死亡率はがん特異的転帰の妥当な代用となるはずである。第3に、UPFの分類はFFQデータに依存しており、UPFの全領域をカバーしたり、処理のレベルに関する情報を提供するものではなかった。しかしながら、プロスペクティブデザインを考慮すると、誤分類は非差別的であった可能性が高く、関連推定値がヌル側に偏ったであろう。第4に、生存バイアスの可能性を認識すべきである。これに対処するため、我々は逆確率重み付けを適用した。逆確率重み付けとは、研究に組み入れられる可能性に基づいて参加者に異なる重みを割り当てる統計的手法であり、これにより研究に組み入れられる潜在的な確率の差を考慮することになる。最後に、観察研究であるため、残留交絡を除外することができず、因果推論に限界がある。

結論として、本結果は、CRC診断後のUPF総摂取量が多いほどCVD特異的死亡リスクが上昇することを示している。予後との関連はUPFのサブグループ間で大きく異なっていたが、これはおそらくこれらの食品カテゴリー間で生物学的効果に不均一性があるためであろう。

寄与者
研究のコンセプトおよびデザイン： DH、MD、MS、FFZ。方法論： DH、MD、LW、KW、ZF、FFZ、MS。データの取得、管理、解析、検証、可視化、解釈： DH、MD。データの取得と管理： NK、SRL、EMS、QS。データの解釈：データの解釈：DH、MD、ATC、FBH、JAM、DM、SO、QS、JBW、FFZ、MS。原稿作成： MD、DH、MS。重要な知的内容のための原稿の批判的修正：全著者。資金獲得： MS、ATC、MD、DH。事務的、技術的、物質的支援および試験監督： MS、FFZ。DH、MD、MSは基礎データへのアクセスと検証を行った。MSとFFZは原稿提出の決定に責任を持ち、本研究の全データにアクセスし、データの完全性に責任を持った。すべての著者が最終版の原稿を読み、承認した。

データ共有声明
参加者の守秘義務とプライバシーへの配慮から、データは合理的な書面による要求があれば入手可能である。標準的なアクセス制御手順に従い、NHS/HPFSリソースの利用申請は、科学的目的、提案された方法論に対するデータの適合性の評価、および提案された利用が倫理・ガバナンスフレームワークのガイドラインおよび参加者から提供された同意に適合していることの検証のため、外部協力者委員会によって審査される。NHS/HPFSデータの利用を希望する研究者は、提案するプロジェクトの簡単な説明を提出してください（詳細はhttps://www.nurseshealthstudy.org/researchers（連絡先Eメール：nhsaccess@channing.harvard.edu）およびhttps://sites.sph.harvard.edu/hpfs/for-collaborators/）。

利益申告
NKはPan American Health OrganizationおよびResolve to Save Livesのコンサルタントを務める。JMはメルク社の科学諮問委員会のコンサルタントを務める。DMは、米国国立衛生研究所、ゲイツ財団、カイザー恒久基金、全米チェーンドラッグストア協会財団、ロックフェラー財団からの研究資金、Acasti Pharma社からのコンサルティング料、ベレン・セラピューティクス社、ブライトシード社、カリブレート社、エリシウムヘルス社、フィルトリシン社、ヒューマンコ社、インスタカートヘルス社、ジャニュアリー社、シーズンヘルス社、バリデーション研究所、パーフェクトデイ社、タイニーオーガニクス社など、健康のためのイノベーションに注力する新興企業の科学諮問委員会への参加、UpToDate社からの章使用料を報告している。上記はすべて提出された研究以外のものである。提出された研究に影響を与えたと思われるその他の関係や活動はない。

謝辞
貴重な貢献をしてくださったNurses' Health StudyおよびHealth Professionals Follow-up Studyの参加者およびスタッフ、ならびに協力してくださった以下の州がん登録に感謝する：アラバマ州、アリゾナ州、アーカンソー州、カリフォルニア州、コロラド州、コネチカット州、デラウェア州、フロリダ州、ジョージア州、アイダホ州、イリノイ州、インディアナ州、アイオワ州、ケンタッキー州、ルイジアナ州、メイン州、メリーランド州、マサチューセッツ州、ミシガン州、ネブラスカ州、ニューハンプシャー州、ニュージャージー州、ニューヨーク州、ノースカロライナ州、ノースダコタ州、オハイオ州、オクラホマ州、オレゴン州、ペンシルバニア州、ロードアイランド州、サウスカロライナ州、テネシー州、テキサス州、バージニア州、ワシントン州、ワイオミング州。本研究は、米国癌協会からの助成金MRSG-17-220-01-NEC（MS）、米国国立衛生研究所からの助成金UM1 CA186107、P01 CA87969、U01 CA176726、U01 CA167552、U01 CA261961、R01 CA263776（MS）、R35 CA253185、1F99CA274714（MD）、江蘇省自然科学基金会傑出青年基金からの助成金BK20230005（DH）の支援を受けた。内容は著者らの責任によるものであり、必ずしもNational Institutes of Healthの公式見解を示すものではない。

付録AS 補足データ
ダウンロードワード文書ダウンロード (82KB)
補足図S1および表S1-S9。

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