短腸症候群における脂肪吸収不良： 病態生理と管理に関する総説

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米国非経口および経腸栄養学会
臨床実践における栄養第39巻、問題S1 p. S17-S28
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短腸症候群における脂肪吸収不良： 病態生理と管理に関する総説

https://aspenjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ncp.11119

トーマス・I・ハーシュMD、サラ・Z・ワンMD、スコット・C・フリガーMD、ミケイラ・クイグリーBS、キャスリーン・M・グラPharmD、マーク・ピューダーMD、PhD、サヴァス・T・チキスMD
初版発行：2024年3月1日
https://doi.org/10.1002/ncp.11119
この原稿に関する編集長Jeanette Hasse, PhD, RD, FADA, CNSCと著者との討論をお聞きください。このポッドキャストおよび他のNCPポッドキャストは、https://nutritioncare.org/podcasts。
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要旨
脂肪吸収不良は短腸症候群（SBS）の病態生理の中心である。これは、代謝および成長要求を維持するための腸管表面積および/または機能が不十分な患者に起こる。急速な腸管通過と胆汁酸の再利用障害は、脂肪吸収不良をさらに助長する。患者の大部分は、生存のために非経口栄養（PN）を必要とするが、その結果、敗血症および肝機能障害を発症することがある。SBSの治療は進歩しているものの、脂肪吸収不良はこの脆弱な患者集団にとって依然として慢性的な問題である。SBSにおける脂肪吸収不良について、査読付き文献を評価した。SBS患者の現在の管理には、食事の考慮、PN管理、止瀉薬、グルカゴン様ペプチド2作動薬、および集学的チームが関与している。臨床試験では、膵酵素による脂肪消化を促進することで、腸の脂肪吸収を改善することに焦点が当てられている。SBSにおける脂肪吸収不良を標的とすることは、このまれな疾患における生活習慣を改善し、罹患率と死亡率を減少させるための潜在的な道筋である。

はじめに
短腸症候群（SBS）は、腸管表面積が決定的に減少した後に発症し、腸管不全（IF）に至るが、これは腸管の長さおよび/または機能が不十分で、代謝に必要な栄養素を吸収できないことを特徴とする（表1）。小児のSBSの最も一般的な病因は壊死性腸炎である。その他、中腸捻転を伴う奇形、腸無力症、胃瘻などがある。成人では、放射線照射/がん、腸間膜血管事故、炎症性腸疾患の合併症の後に腸切除を必要とし、SBSを発症することがある。米国におけるSBSの有病率は300万～400万人で、在宅非経口栄養（PN）を必要とする患者は～25,000人である1-3。

表1. 要点。
脂肪吸収には、膵酵素、胆汁酸塩、腸細胞先端膜タンパク質受容体、吸収表面積および無傷の腸管運動が必要である。
中鎖トリグリセリドはカイロミクロンを必要とせず、門脈系に直接吸収され、短腸症候群患者にとってより良いエネルギー源となりうる。
ブタを用いた外科的短腸症候群モデルは、疾患プロセスの理解と管理戦略の同定に重要な役割を果たしている。
短腸症候群患者の微量栄養素欠乏を同定し、脂肪吸収不良の後遺症を予防するために必要な場合には補充するためには、集学的治療が重要である。
経口膵酵素補充は臨床試験で検討され、短腸症候群には有効ではなかったが、現在の研究では、PN離脱のためのグルカゴン様ペプチド2作動薬や、経腸栄養で使用されるリパーゼカートリッジなどの脂肪吸収促進のための代替戦略に焦点が当てられている。
略語： PN、非経口栄養。
SBSの管理は、経口栄養、経腸栄養（EN）、およびPNの併用により、小児の正常な成長と発達を支援することに重点を置いている。SBSの治療の目的は、経腸的自律性を獲得することであり、これにより患者は、非経口的支持なしで水分および代謝の必要量を満たすことができる。経腸的自立を達成する上で重要な限界は、脂肪および脂溶性ビタミンの吸収不良であり、その結果、脂肪性下痢、電解質異常および栄養欠乏が生じる。集学的な腸管リハビリテーションプログラムにより、SBS患者のケアは著しく改善されている4。SBS患者の管理は進歩しているものの、長期にわたる経腸栄養による治療は、中心静脈ライン関連血流感染症（CLABSI）、進行性肝疾患、電解質/体液障害、腎疾患、成長不全、代謝性疾患などの合併症の重大なリスクを依然として引き起こしている5。実際、PNを受けている成人のSBS患者で、敗血症と肝機能障害がある場合、敗血症や肝疾患のない同じ集団と比較して死亡率が2～3倍増加することが示されている6。

脂肪吸収不良は、SBSの病因と合併症の両方に関与する極めて重要な因子である。本総説では、SBSにおける脂肪吸収不良の関連する病態生理学、既存の前臨床動物モデル、および臨床的意義について述べる。また、脂肪吸収不良を特異的に標的とする現在進行中の臨床試験および治療開発についても概説する。

SBSにおける脂肪吸収不良の病態生理学
食餌性脂肪はトリアシルグリセロール（TAG）、リン脂質、ステロールで構成され、エネルギーの90～95％はTAGから摂取される8。TAGの構成要素は、グリセロール骨格上の3つの位置のいずれかにアセチル化された3つの脂肪酸である。TAGのバリエーションは、脂肪酸鎖の長さ、位置、二重結合の組成によって決まる。

食餌性脂肪酸の長さは炭素数24までで、炭素-炭素結合の配置は様々である。飽和脂肪酸は二重結合を持たないため、鎖の各炭素は水素原子で飽和している。不飽和脂肪酸は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を持つ。不飽和脂肪酸には、二重結合を1つ持つ一価不飽和脂肪酸と、二重結合を2つ以上持つ多価不飽和脂肪酸の2種類がある。食餌性TAGの大部分は炭素数14以上の鎖を持ち、長鎖トリグリセリド（LCT）と呼ばれる。中鎖トリグリセリド（MCT）は炭素数6～12の鎖で構成され、短鎖脂肪酸は炭素数6未満である。9 食餌性脂肪の供給源としては、パーム油、オリーブ油、大豆油などの果実や種子由来の油や動物性のものがある。

ヒトにおける脂肪の消化吸収に必要な重要な成分には、膵酵素、胆汁酸塩、腸細胞先端膜タンパク質受容体、十分な吸収表面積、無傷の腸管運動が含まれる。膵臓が機能するためには、膵リパーゼの分泌が必要である。膵リパーゼは、総食事脂肪の最大70％を加水分解し、TAGをグリセロール骨格と遊離脂肪酸（FFA）に分解する10。胆汁酸塩は肝臓でコレステロールから合成され、リン脂質やコレステロールとともに腸に分泌される。胆汁酸塩はミセルを形成し、疎水性分子が外向きの親水性殻を伴って球状に集合することで、食事脂質の消化吸収を促進する。胆汁酸塩の大部分（～95％）は回腸遠位部で再吸収され、腸肝循環を介して再利用される。

腸管表面積と運動性は脂肪吸収の基本である。十二指腸に入った脂肪小滴は、胆汁酸塩および膵リパーゼと混合し、TAGを乳化・加水分解する。乳化によって酵素がTAGと接触し、消化が行われる（図1）。膵リパーゼとTAGの最初の混合は十二指腸で起こるが、脂肪消化の大部分は空腸の上部で行われる12, 13。消化後、グリセロールとFFAはFAT/CD36などの主要な輸送タンパク質を介して腸管細胞に吸収される14, 15。FFAの大部分は粗面小胞体でTAGに再合成され、アポリポタンパク質と結合してカイロミクロンとなり、リンパ管に移行する。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図1
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パワーポイント
キャプション
すべての食事脂肪が同じ経路で消化吸収されるわけではない。コレステロールのような食餌性リン脂質やステロールは、胆汁酸と相互作用して混合ミセルを形成する。カイロミクロンとは異なり、ミセルは腸細胞ではなく腸内で形成され、関連するアポリポタンパク質は存在しない。MCTは、LCTからなるTAGとは異なる経路をたどる。カイロミクロンが必要でリンパ管に入るのではなく、MCTは腸細胞を通過し、門脈系に直接吸収される9。

SBS患者では、脂肪の消化と吸収の両方が変化している。第一に、小腸の表面積が十分でないために通過時間が短くなり、膵リパーゼと脂質小滴との相互作用が制限されるため、TAGから吸収可能なFFAへの加水分解が妨げられる。さらに、胃酸分泌過多は、腸切除後のホルモンのアンバランスの結果として起こり、上部消化管内の酸性度を上昇させ、膵酵素と胆汁酸塩を変性させる16。SBS患者の多くは、脂肪の消化吸収の主要部位である空腸表面積が減少している（図2）。より遠位では、吸収表面積の低下と胆汁酸塩の再吸収障害の両方を考慮すると、回腸の喪失も問題となり、胆汁酸欠乏につながる。胆汁酸の供給不足はミセル形成能力を低下させ、食餌性脂肪の吸収をさらに損なう（表2）。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図2
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パワーポイント
キャプション
表2. 短腸症候群における脂肪吸収不良の機序。
管理
急速な消化管通過 腸の長さの維持；運動性を維持するためのSIBO管理
腸管表面積の減少 腸管長の維持；腸管長延長の前臨床試験および経腸栄養剤と併用するリパーゼカートリッジの臨床試験。
胆汁酸のリサイクル障害 脂質乳剤および/または中鎖トリグリセリドの静脈内補給；胆汁酸の補給は推奨されない。
胆汁酸シグナル伝達障害 ファルセノイドX受容体作動薬
略語： SIBO、小腸内細菌過剰増殖。
胆汁酸はまた、ファルセノイドX受容体（FXR）を介したシグナル伝達を介して、ホルモン調節と代謝に重要な役割を持つことが判明した17-19。核内受容体であるFXRの活性化は、脂肪酸とグルコースの代謝を制御し、肝保護効果をもたらす。SBS患者における胆汁酸のリサイクル障害は、FXR経路を介したシグナル伝達を障害し、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、腸管障害関連肝疾患（IFALD）などの胆汁うっ滞性肝疾患の一因となっている20-23。

小腸内細菌過剰増殖（SIBO）は、SBSの後遺症のひとつであるが、その原因はよくわかっておらず、腸内の選択的な微生物の増殖に起因し、下痢や腹痛の症状で生活の質を損なう。患者は抗生物質を定期的（月に7～14日）または継続的に使用する必要があり、耐性菌のリスクを軽減するために異なる抗生物質を断続的にローテーションすることが多い25。プロキネティクスや漢方薬は抗生物質が効かない場合に有効である26。プロバイオティクスは、敗血症や死亡率の上昇につながるプロバイオティクス関連中心静脈カテーテル血流感染症を発症するリスクがあるため、推奨されない。SIBOを未治療のまま放置すると、腸絨毛の可逆的な喪失、表面積の減少、腸の運動障害の原因となり、これらすべてが脂肪吸収をさらに悪化させる29, 30。

最終的に、SBSにおける脂肪吸収の生理学的変化は、必須脂肪酸欠乏症（EFAD）、脂溶性ビタミン欠乏症、およびIFALDの原因となる。EFADは、食事から摂取しなければならない長鎖脂肪酸であるω-6およびω-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）35が欠乏した場合に起こる。EFAD中は、酵素活性の変化により、ω-6脂肪酸であるアラキドン酸テトラエンに対するトリエンであるω-9ミード酸の比率が増加する。

ビタミンは必須微量栄養素であり、内因性では合成できず、さまざまな生理学的プロセスと相互作用する。脂溶性ビタミンには、A、D、E、Kが含まれる（表3）。

表3. 脂溶性ビタミンの機能と欠乏症状
ビタミン 主要供給源 機能 欠乏症
ビタミンA 牛乳、チーズ バター、ホウレンソウ、ニンジン、カボチャ 上皮細胞の分化と増殖、網膜のロドプシン産生 夜盲症、眼瞼乾燥症、ビトー斑点
ビタミンD 牛乳、アーモンドミルク、豆乳、サケ、マグロ、皮膚への日光照射 骨のミネラル化のためにカルシウムとリン酸の濃度を増加させる 骨軟化症、リケッチア
ビタミンE 植物油、種子、ナッツ類、全粒穀物 抗酸化作用、活性酸素の発生抑制、過酸化脂質の抑制 運動失調、反射低下、上方視線制限、失明、記憶障害、重症例では不整脈
ビタミンK 緑黄色野菜、キャベツ、カリフラワー 凝固因子の活性化 新生児の出血性疾患、成人の易出血性・易打撲性
IFALDの病因は多因子性であり、ω-6脂肪酸およびフィトステロールを多く含み、α-トコフェロールが少ない脂質乳剤（ILE）の静脈内投与を受けている患者ではIFALDのリスクが高くなること、また、回盲弁の欠如や未熟児などの特異的な患者の特徴がある37。肝機能障害が発現し、胆汁うっ滞とトランスアミナーゼの増加をもたらし、末期肝疾患に進行して移植を必要とするか、死に至ることがある。38, 39 胆汁うっ滞性IFALDはまた、胆汁排泄の減少を伴うことがあり、脂肪吸収不良をさらに悪化させ、PN依存を継続させる。

前臨床動物モデル
動物モデルは、SBS患者における脂質の消化、吸収および代謝を理解する上で極めて重要な役割を果たす。初期の研究では、ラットモデルを用いて脂肪代謝における正常な生理機能を明らかにした。例えば、Rickettsらは、正常ラットにサフラワー油（多価不飽和脂肪酸）とラードベース（飽和脂肪酸）の飼料を投与し、サフラワー油を投与された被験者では、ラードを投与された被験者と比較してリパーゼ活性が80％高いことを明らかにした40。また、Vallotら41は、正常ラットを用いて、吸収経路における鎖長の影響を調べた。中鎖脂肪酸を単独で投与した場合、門脈血に移行したのに対し、LCTとともに投与した場合にはリンパ管に移行した。

広範な腸切除後のSBSの子豚モデルは、疾患の病態生理の研究や治療法の評価に用いられてきた。腸切除モデルでは、切除に対する適応反応として、絨毛の高さ、陰窩の深さ、過形成などの形態学的変化が生じ、その結果、機能的改善がもたらされる過程である腸管適応の特徴を明らかにすることができた。腸管適応はグルカゴン様ペプチド2（GLP-2）によって媒介されるが、このメカニズムはSBS患者の腸管成長とPN離脱を促進するために利用される可能性がある。試験期間中、切除された被験者は体重増加の減少を示した。しかし、切除した動物では腸管適応の組織学的徴候が認められ、その結果、吸収表面積が6週目までに18％、16週目までに33％増加した。2011年、Turnerら45は新生仔ブタで2つの異なる切除モデルを開発した。1つは空腸吻合を伴う中腸切除を伴うモデルで、もう1つは空腸吻合を伴う遠位腸切除を伴うモデルである。どちらのコホートも試験開始15日目に成長遅延と脂肪吸収障害を伴う吸収不良の徴候を示した。回腸はGLP-2を産生するホルモン細胞のリザーバーであり、このことが、適応反応が回腸を温存した被験者に限定される理由を説明している43。

研究者らは、治療薬の評価に切除モデルを用いてきた。脂肪吸収不良に関しては、最近の2つの前臨床研究で、既存の経腸栄養セットにインラインで接続する固定化リパーゼカートリッジ（Alcresta Therapeutics社、マサチューセッツ州ニュートン）が使用された。このカートリッジの使用は、前臨床のブタSBSモデルにおいて、脂肪吸収の改善とPN依存性の低下の両方に関連していた46, 47。

子ブタはまた、SBSの外科的療法の評価にも頻繁に使用される。また、バルーンや油圧制御式デバイスなど、腸長延長のために機械的な力を作用させるデバイスの評価にも子豚が用いられている。

IFALDのモデルは、毒素や肝保護療法を評価するために開発された。早産で PN 投与を開始した新生児ブタは、FXR 作動薬の影響やある種の脂質乳剤の影響 をモデル化するために用いられてきた。Burrinらは、PNを投与された新生仔ブタにおけるIFALDのモデルを確立した52。17日間にわたってPNを投与された仔ブタは、経腸栄養の仔ブタと比較して、インスリン抵抗性、肝炎、および脂肪症を発症した52。

診断と評価
脂肪吸収不良は、脂肪性下痢、体重減少、発育不全、脂溶性ビタミン欠乏、またはEFADを伴うSBS患者において臨床的に疑われる。脂肪吸収不良の診断検査は、主に膵 酵素不全の評価に関する嚢胞性線維症（CF） および慢性膵炎の文献に記載されている検査に 基づいている。スーダン染色は、脂肪吸収不良の定性検査として、安価で簡便、かつそれなりに感度の高い検査法である（表4）。スポット採取した便をスーダンレッドで染色し、顕微鏡で検査するもので、感度100％、特異度96％である。この検査では、便検体をカノール性スーダンIIIと氷酢酸と混合し、顕微鏡用スライドに塗抹する。スライドを加熱し、脂肪酸球の有無を調べる。脂肪球の数は糞便脂肪の量と相関する。スポット便脂肪定量法の代替法（酸性ステートクリット法、近赤外反射分析法）は、正確かつ迅速な脂肪含量の測定法であるが、米国ではあまり普及していない56。

表4. 脂肪吸収不良の診断検査。
基準範囲 長所 短所
便脂肪のスーダン染色 値なし 100％ 感度；96％特異度 定量的ではない
脂肪吸収係数
生後6ヵ月までは85％以上；

生後6ヶ月以上および成人では93％以上

定量的検査 72時間の採便が必要；膵臓と非膵臓の吸収不良を区別できない。
吸収不良の病因を明らかにすることができる。
糞便エラスターゼ >200 mcg/g 便 高い感度と特異度 水分の多い便検体は低値を偽る可能性がある。
脂肪吸収不良を評価するための最も標準的な検査は、72時間の検便から得られる脂肪吸収係数であり、摂取した脂肪のうち吸収された脂肪の割合を測定する。便採取の3日前に高脂肪食を開始する方法から、食餌開始時に着色マーカーとして色素を使用し、最初に変色した便で便を採取する方法、詳細な食事記録をとり、そこから便採取期間中の脂肪摂取量を計算する方法まで、さまざまなプロトコールが用いられている57。脂肪吸収係数（パーセンテージ）は、[脂肪摂取グラム-脂肪排泄グラム]/[脂肪摂取グラム]×100として計算される。72時間採便は、その正確さにもかかわらず、サンプル冷蔵の必要性から患者および介護者にとって負担が大きく、また食事および採便プロトコールに対する患者のコンプライアンスに大きく依存する。

一晩の絶食後、患者にはペンタデカン酸またはトリヘプタデカン酸という2つの奇数炭素鎖長脂肪酸を含む標準化された食事が投与される。ペンタデカン酸は酵素による消化なしに吸収されるが、トリヘプタデカン酸はリパーゼによる加水分解を必要とする。したがって、この2つの脂肪酸の吸収の差から、脂肪吸収不良の程度に関する情報が得られる可能性がある。さらに、スダン染色や脂肪吸収係数とは異なり、吸収不良血液検査は脂肪吸収不良の病因、すなわち膵外分泌不全の有無を判別することができる。吸収不良血液検査はSBS集団ではまだ検証されていない；したがって、さらなる研究が必要である。膵機能不全の非侵襲的検査として、便中エラスターゼの測定がある。エラスターゼは、膵外分泌器から消化管に分泌される。糞便エラスターゼが低値であれば、膵外分泌不全を示す59。

脂肪吸収不良の後遺症には、脂溶性ビタミン欠乏症とEFADがある。脂溶性ビタミンは経腸的または非経口的に補充されることが多いが、腸管（特に回腸）の損失に加えて脂肪吸収不良が生じると、EFADを引き起こす可能性がある。European非経口・経腸栄養学会の腸管障害に関するガイドラインでは、ベースラインの血清ビタミン濃度を少なくとも年1回測定すべきであると勧告している60 。同様に、EFADはトリエン-テトラエン比を用いて評価すべきであり、脂質制限または脂肪吸収不良の場合、乳児および小児ではより頻繁にモニタリングすべきである。

管理
SBSおよび関連する脂肪吸収不良の患者における初期の栄養管理は、脂溶性ビタミンおよび必須脂肪酸の静脈内補充に重点が置かれる。歴史的に、リノール酸およびα-リノレン酸は、EFADを予防するために必要不可欠な食事と考えられていた。しかし、リノール酸とα-リノレン酸は最小限であるが、アラキドン酸とドコサヘキサエン酸（それぞれリノール酸とアラキドン酸の下流産物）を多く含む魚油脂肪乳剤（FOLE）をEFAD予防に使用することに成功したことで、必須脂肪酸についての理解が深まった。例えば、ω-6系脂肪酸は炎症性で、IFALDのリスクを増加させるが、胆汁うっ滞が懸念される小児には、100％FOLEを投与することで、IFALDの既往歴がある小児SBS患者の胆汁うっ滞性肝疾患を治療することができる。

静脈内脂質補給の最終的な目標は、腸が適応し、経腸的自律性が達成される機会を与えることである。脂肪吸収を改善する様々な戦略を用いることで、これを促進することができる。腸へのEN供給には、腸の適応の促進、肝免疫機能の維持、腸のバリア機能の改善など、多くの利点がある68。

ENを投与する場合、脂肪の吸収は特定の腸の解剖学的構造に依存する。回腸切除を行った患者では、腸肝循環を介した胆汁酸の吸収障害により、脂肪の吸収不良が生じる。SBS患者は、脂肪吸収不良と脂肪性下痢のリスクが高く、ENを投与すると著しく悪化する可能性がある。無傷の結腸が存在すると、シュウ酸カルシウム結石の形成リスクも高まる。SBSでは、腸内で未吸収の脂肪がカルシウムと結合し、通常はカルシウムと結合して排泄されるシュウ酸塩の吸収が増加する。シュウ酸塩は吸収率が高く、腎臓でカルシウムと沈殿し、腎結石症や尿管閉塞を引き起こす。

結腸が連続している患者に比べ、空腸瘻または回腸瘻の患者は、高脂肪食（カロリーの30％～40％）に耐えられる可能性がある。結腸が連続している場合、MCTはエネルギー吸収を増加させた。しかし、MCTを主成分とする食品は不完全である。例えば、MCTを主成分とする食品は、EFADを避けるためにω-3脂肪酸とω-6脂肪酸の両方を補充する必要がある。加えて、MCTは短鎖トリグリセリドやLCTが提供する腸管栄養効果や優れた腸適応などの利点に欠ける74。

脂肪吸収不良に関連した合併症の管理には、内科的療法が有効である。止瀉薬は、生活の質を改善するための腸管コントロールに使用できるが、細菌の過剰増殖のリスクを高める可能性がある。胆汁酸補充療法およびコレスチラミンなどの結合樹脂は、理論的な利点はあるが、臨床的な有益性は実証されておらず、薬の吸収を妨げ、脂肪性下痢および分泌性下痢を悪化させる可能性がある。プロトンポンプ阻害薬またはH2ブロッカーによる治療は、成人および小児患者において切除後6～12ヵ月間は推奨され、それ以降はケースバイケースで継続してもよい。一般的な治療法としては、シプロフロキサシンやメトロニダゾールがある。

SBSに対する外科的管理も、残存腸の機能を最適化することに重点を置いた戦略である。切除に代わる方法としては、良性狭窄に対する狭窄形成術や漿膜パッチなどがある。切除が避けられない場合は、機能的な腸管長を最大にし、盲ループの形成を防ぐため、端から端までの吻合が望ましい。

治療法の開発と臨床試験
SBSの管理における進歩にもかかわらず、脂肪吸収不良を標的とした単一の治療アプローチで、PN離脱の改善と死亡率の低下を確実に証明したものはない。SBSの脂肪吸収不良に対する治療法を研究している、または現在研究している研究はほとんどない。SBS患者を対象とした活発な臨床試験の大部分は、テデュグルチドなどのGLP-2作動薬を評価するものであり、腸管適応の改善、水分要求量の減少、および一部の症例ではPN離脱が実証されている。残念なことに、患者は脂溶性ビタミン欠乏症を発症する可能性があり、腸腺腫に対する内視鏡的モニタリングが必要である81。

脂肪の吸収を改善することで、微量栄養素の欠乏およびPNの必要量が減少し、罹患率および死亡率が低下する可能性がある。脂肪吸収を改善するための酵素療法は、最近、いくつかの研究の焦点となっている。SBSと同様に、CFもまた、脂肪吸収不良を特徴とする疾患である。2020年の研究では、 CFと膵機能不全を有する小児の脂肪吸収に対す る易吸収性構造化脂質技術の影響が検討され ている。この研究では、この構造化脂質を使用することで、 3ヵ月以内に脂肪吸収、血漿脂肪酸、成長が改善することが 示された。さらに、CFと異なり、SBSにおける脂肪吸収不良の病態生理学は、急速な腸管通過と吸収表面積の減少を伴う。CFとSBSはともに脂肪吸収不良を伴うが、その機序は異なるため、異なる治療アプローチが必要となる可能性がある。

主に経腸栄養の腸管機能不全患者を対象とした第 2相臨床試験85 において、経口投与による膵酵素補充の効果が評価された（表 5）。主要アウトカムは72時間にわたる脂肪吸収係数であった。この試験の結論は、経口膵酵素補充療法は効果がなく、SBSには推奨されないというものであった。サンプル数が少ないため、さらなる研究が必要であるが、急速な通過と腸の長さの減少は、経口膵酵素補充療法の重大な限界である。

表5. 短腸症候群における脂肪吸収不良に対する進行中および終了した臨床試験。
研究者 研究機関数 開始年 主要転帰 研究デザイン 介入 結果
Puder et al Boston Children's Hospital 05635747 2022 PN カロリーのベースラインからの変化 前向き探索研究 固定化リパーゼカートリッジ 申請中
Puder et al Boston Children's Hospital 03530852 2018 PN カロリーのベースラインからの変化 前向き探索研究 固定化リパーゼカートリッジ 保留中
Zemel et al Children's Hospital of Philadelphia 03097029 2016 脂肪吸収係数の変化 前向き探索研究 Pancrealipase 有益性なし
略語 PN、非経口栄養。
SBSにおける脂肪吸収を改善する別の戦略として、経腸栄養セットにインラインで接続する固定化リパーゼカートリッジ（RELiZORB、Alcresta Therapeutics；マサチューセッツ州ニュートン）を用いる方法がある。これにより、SBS患者特有の脂肪吸収に影響を及ぼす速度制限段階（すなわち、腸管通過の速さと腸管表面積の減少）をバイパスすることができると考えられる。ブタのSBSモデルを用いた前臨床試験では、リパーゼカートリッジが脂肪および脂溶性ビタミンの吸収を改善し、PN依存性を低下させることが示された。

考察
脂肪吸収不良は、成人および小児のSBS患者や腸管機能不全の患者に頻繁にみられ、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性がある。空腸を含む腸管欠損は脂肪吸収の主要部位を欠き、回腸欠損は脂肪および脂溶性ビタミンの吸収に必要な胆汁酸の欠乏をもたらす。脂肪吸収不良の後遺症として、ビタミンA、D、E、Kの欠乏があり、夜盲症、運動失調、血液凝固障害、骨粗鬆症のリスクが高まる。食餌性脂肪が十分でないと、小児は発育不全や成長発育障害を起こす。成人患者は、代謝異常、骨軟化症、骨粗鬆症を発症する可能性がある。PNによる脂肪の補給はしばしば必要であり、それぞれCLABSIやIFALDといった中心静脈留置カテーテルやILEに関連するリスクを伴う。食事療法、GLP-2作動薬、および腸管リハビリテーションプログラムによる外科的治療は、正常な代謝を維持し、吸収を改善するように設計されており、患者に経腸的自律性を達成するチャンスを提供する。脂肪の吸収を促進するために必要な酵素を経腸的に補給することは、SBSの病態生理に起因する制限、すなわち腸管表面積の減少、腸管運動の障害、胆汁酸の欠乏のために困難である。リパーゼカートリッジを用いた現在進行中の臨床試験は、消化前処方に関連する安定性の問題を回避し、経腸的脂肪吸収に影響する限界に対処する可能性がある。結局のところ、脂肪吸収不良はSBSの病態生理における重要な要素であり、現在進行中の活発な研究分野である。

著者の貢献
Thomas I. Hirsch、Sarah Z. Wang、Scott C. Fligor、Mikayla Quigleyはデータキュレーションに貢献した。Thomas I. Hirsch、Mark Puder、Savas T. Tsikisは資金獲得に貢献した。Gura、Mark Puder、Savas T. Tsikisが監修に貢献し、Thomas I. Hirsch、Sarah Z. Wang、Scott C. Fligor、Kathleen M. Gura、Mikayla Quigley、Savas T. Tsikisが原案の執筆に貢献し、Thomas I. Hirsch、Sarah Z. Wang、Scott C. Fligor、Mikayla Quigley、Kathleen M. Gura、Savas T. Tsikis、Mark Puderが査読と編集に貢献した。最終原稿は全著者が査読し承認した。

利益相反声明
Puder博士とGura博士はAlcresta Therapeutics社から研究支援と顧問報酬を受けている。Tsikis博士はAlcresta Therapeutics社から給与支援を受けている。Puder博士とGura博士は、Omegavenの商業的使用に関する特許ライセンスを有しています。

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