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シェーグレン症候群患者におけるドライアイ疾患診断のための眼科的アプローチ

哉百名

シェーグレン症候群患者におけるドライアイ疾患診断のための眼科的アプローチ
Robinson T. Barrientos, 概念化, 方法論, ソフトウェア, 形式分析, バリデーション, 調査, 資源, データキュレーション, 執筆 - 原案, 執筆 - レビューと編集, 視覚化, 監修, プロジェクト管理, 資金獲得, Fernando Godín, 概念化, 方法論, ソフトウェア, 形式分析, バリデーション, 調査, 資源, データキュレーション, 執筆 - 原案, 執筆 - レビューと編集, 視覚化, 監修, プロジェクト管理, 資金獲得、 [...], M. -Delphi, M. -Delphi, D. -Delphi , D. -M. ...]、Maria-Adelaida Piedrahita、概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金調達

論文情報

関連データ
データの利用可能性に関する声明
要旨
ドライアイには、SSを主な原因とする房水不足性ドライアイ（ADDE）と、内因性または外因性要因による蒸発性ドライアイ（EDE）の2つの基本的な分類がある。SSは、ドライアイやドライマウスを引き起こす外分泌腺の機能障害によって定義される慢性炎症性疾患である。本稿の目的は、ドライアイに関するいくつかの科学論文を系統的かつ批判的にレビューすることであり、1979年から2020年の間に、Scopusにインデックスされている論文の検索エンジンを使用して、SS患者におけるドライアイとその異なる変異を区別するための一般的な推奨事項を提供することを目的とした。Latindex, Scielo, Clinical Trials, Medline, Embase, Cochraneにインデックスされた論文の検索エンジンを使用し、ドライアイとSSをテーマにインデックスされた雑誌に掲載された132の論文を分析し、その概念、流行、危険因子、病因、臨床症状、診断、治療を証明するものである。

キーワード：ドライアイ，シェーグレン症候群，蒸発性ドライアイ，水分欠乏性ドライアイ，質問票，シルマーIテスト，シルマーIIテスト，侵襲性涙液膜破裂時間，涙液メニスカス高さ

  1. はじめに
    シェーグレン症候群（SS）は、外分泌腺の機能障害を引き起こす慢性的な全身性自己免疫疾患である。涙腺および唾液腺の免疫介在性障害が含まれ、浸潤リンパ球によって破壊されます[1,2]。ドライアイ（DED）は、涙液膜の恒常性の喪失を特徴とする眼表面の多因子疾患であり、涙液膜の不安定性と高浸透圧化、炎症と眼表面障害、神経感覚異常が病因となる眼症状を伴っています[3,4,5,6]。症状は、かゆみや砂のようなものから、灼熱感や刺すような感覚まで、さまざまです。診断は、ドライアイの本質である房水欠乏性ドライアイ（ADDE）、または蒸発性ドライアイ（EDE）を決定することから始まります[1]。SSはADDEの区分に依存するため、ADDE症例はSS関連ドライアイである可能性を検討する必要がある。図1では、DEDの主要な病因を表しています[3,4,5,6]。


図1
図1
ドライアイの主な病因 房水分泌不足によるドライアイには、SSを伴うドライアイとSSを伴わないドライアイに大別される。ADDE: Aqueous deficient dry eye（房水分泌不全性ドライアイ）。EDE：Evaporative dry eye（蒸発性ドライアイ）。SS：Sjögren Syndrome（シェーグレン症候群）。
2017年のTFOS DEWS II報告以降、SSの追加の危険因子が特定され、年齢、女性性、健康不良、コンタクトレンズの使用、喫煙、経口ステロイドや抗うつ薬の使用、甲状腺疾患の管理不良や内科的合併症の程度が大きいこと、職業的危険因子（長時間のスクリーンタイム）、環境因子（エアコンやヒーター）などに関連づけられました［5,7］。リスクを下げる要因としては、座りがちなライフスタイルやアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用などが挙げられます[8,9]。

人間の眼は通常、まばたき反射に応じて涙の分泌と眼表面での分配を調節する涙液膜恒常性によって、蒸発と乾燥から保護されています。DEDは、涙の量や質が低下し、この微小環境が不安定になることが特徴である。DEDの主なメカニズムは、涙液の高浸透圧化につながる水分の蒸発損失である。これらのメカニズムは、眼表面の炎症と、角膜と結膜の上皮細胞および結膜の杯細胞の両方の細胞のアポトーシスを促進すると考えられている[10]。SSの場合、その病因は完全には明らかではない。一次組織適合性複合体クラスII分子を発現する唾液腺上皮細胞の存在や、HLA-DR15やHLA-DR3などの特異的マーカーの同定は、炎症反応を引き起こす環境抗原が存在することを示唆している[11]。以下は、DEDの診断ワークアップの推奨シーケンス（表1）である。

表1
表1
DEDの診断検査の順序
1.1. 病歴聴取
ドライアイを示唆する症状について患者に問診する。例えば、目の炎症、灼熱感、刺痛、異物感、目のかすみ、まばたきによる視力低下、羞明、痛みなどである。また、膠原病、屈折矯正手術、幹細胞移植、肝炎、ビタミンA欠乏症、抗ヒスタミン薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、β遮断薬の服用歴などの危険因子について質問する必要がある [9,12] 。患者がすでにSSの診断を受けている場合、この診断が腺生検または実験室マーカーによって確認されたかどうかを知ることが重要である（表2）。

表2
表2
眼歴および病歴の直接問診。
1.2. 症状に関する質問表
DED患者の症状評価には多くの問診票があるが、TFOS DEWS IIレポートではOSDIとDEQ-5問診票を推奨している。これらの問診票は、いずれも患者が記入するものである [7,9] 。

1.3. 機能的視力(FVA)の決定
FVAは、読書や運転などの活動を行う際の患者の連続的な視力である。しかし、標準的なVA検査では正常な場合があります[13]。

1.4. 侵襲的涙液破壊時間（BUT）の測定
侵襲性涙液膜破壊時間（BUT）の測定は、完全な瞬きをしてから最初の涙液膜の破裂が現れるまでの時間として定義されます。平均値は10秒以上です[14,15,16]。

1.5. 涙液浸透圧
涙液浸透圧は、TearLab® (TearLab Corporation, San Diego, CA, USA) を用いて行った。カットオフの提案範囲は、軽度のDEDでは300～320mOsm/L、中等度のDEDでは320～340mOsm/Lであった[17,18,19,20]。この検査は、眼表面への点眼や色素の注入の前に行わなければならないため、最初に完了すべきものであり、眼間の差分値が8mOsm/L以上）を陽性の基準として、ドライアイを特定します [21,22,23].

なお、SS患者では、一般集団に比べ、マイボーム腺機能不全（MGD）の頻度が高く、臨床像の悪化に寄与している。SSの完全な診断分析は、原発性SSの分類のために2016年に提案されたヨーロッパ・アメリカ基準（ACR/EULAR）に基づいて行われます（表3）[24,25,26]。最近の基準はより洗練されたものとされ、より網羅的であった古い基準とは対照的に、生検サンプルを含む客観的な尺度が強調されています[25]。生検サンプルの調査は、SSの診断を向上させるが、リウマチ専門医との学際的なコンサルタントが必要である[27,28,29]。ドライアイ患者でSSが疑われる場合、SSの眼球外の徴候や症状に関する知識は、診断の助けとなる[30,31,32]。

表3
表3
原発性SSの分類について2016年に提案された欧米基準（ACR/EULAR）。
1.6. マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP-9)の測定
近年、技術の進歩により、臨床眼科医、その他の医療スタッフが、InflammaDry assay (Rapid Pathogen Screening, Inc., Sarasota, FL, USA) という簡単な装置で涙液中のMMP-9レベルを測定できるようになった[33, 34]。この検査は、40ng/mL以上のMMP-9レベルを測定する、迅速（10分未満）かつ非侵襲的な検査である。結果は、青とピンクの 2 本の線に依存する。検査窓の青い線だけが40ng/mL未満を示し、2本の線はこのマークより上のレベルを示す[35]。

1.7. 眼表面フルオレセインナトリウム染色の測定
シェーグレン国際共同臨床同盟（SICCA）レジストリの眼科検査プロトコルに従い、角膜染色スコアを決定した[36]。フルオレセインは、角膜上皮欠損のある眼表面の領域を染色し、その適用により涙液メニスカスの大きさをよりよく理解することができる。この技術は、涙液反射と粘液フィラメントの形成を避けるために、評価のために患者を位置づける前に、照明なしで行う必要がある [37]。

1.8. 眼表面の色素染色（リサミングリーンおよびローズベンガル）。
眼表面の損傷は、角膜上皮の欠損（ローズベンガル）と角膜と結膜の細胞損傷（リサミングリーン）を見ることができる特定の染色で調べることができ、両方とも別々に行う必要がある [38]。表4では、異なる着色剤の特徴を比較している[39]。

表4
表4
フルオレセイン、ローズベンガル、リサミングリーンの比較。
van Bijsterveldが最初に提案した分類システムは、現在の診断基準の基礎となっており、両眼で3つの領域、すなわち鼻と側頭球結膜、角膜を修飾する。ローズベンガル染色の強さは、それぞれの部位について0（染色なし）から3（染色が混在）までの尺度で評価される（図2）。各眼の染色値の最大値は9です。染色値が3以上の場合は異常とみなされる[8,40,41]。


図2
図2
鼻と側頭部の結膜と角膜の露出した顎間部は、0（染色なし）から3（染色が混在）までのスケールで評価される。各眼の合計スコアの最大値は9です。3点を超えると異常とみなされる ...
1.9. シルマーI-IIテストによる涙液の評価
シルマーテストは、第一涙腺と副涙腺からの基礎分泌量と反射性分泌量、および涙液膜の体積を測定します。このテストは、ミリメートル大の特殊な紙片を下まぶたの外側半分と両目の球結膜の間に置き、患者さんは5分間目を閉じたままにします。その後、短冊を取り除き、紙の濡れ具合を観察する。DEDの診断には、≦5mmから≦10mmまでの様々なカットオフ値が提案されている[7,42]。検査は、局所麻酔下でも無麻酔でも行うことができる。

1.10. 眼表面の検査の実施
MGDを発見するためには、外表面を徹底的に検査し、マイボーム腺の表出しやすさ と腺開口部の透過性を評価することが望ましい。軽度のSSの患者さんは、正常な眼科検査と涙機能の維持を示すことがあります。重症のSSは、線維化や瘢痕化をもたらす瘢痕性結膜炎を呈することがあります[1,3,5,6]。

1.11. マイボーム腺の評価(マイボメトリー)
マイボーム腺は、分泌物の量、質、および表現のしやすさについて評価する必要がある。分泌物の質を評価するために、下まぶたの中央部にある各腺を軽く押し、各腺の分泌物を0（透明または正常）、1（濁り）、2（粒状）、3（ペースト状、歯磨き粉に類似）で採点する、マイボメトリーにより測定する[43]。マイボスコアは腺の表現力を評価するもので、下まぶたまたは上まぶたの5つの腺を綿棒で押して調べます[44]。搾り出せる腺の数のスコアは、0（全ての腺）、1（3または4腺）、2（1または2腺）、3（腺なし）である[43,45,46]。

  1. DEDの治療
    TFOS DEWS IIでは、房水および蒸発性分泌の不足、ならびに全体的な重症度から、DEDの個別管理を推奨しています[3,5]。ドライアイは、特に炎症、医学的管理の困難さ、ドライマウスを伴う場合、SSの存在を示唆することがある。SSが疑われる患者は、学際的な評価とフォローアップを受ける必要があります。この疾患の診断と管理の第一歩は、全身治療のためにリウマチ専門医に紹介することである。また、口腔疾患の予防と管理のために、患者を歯科医に紹介する必要があります [47] 。DEDの治療は、教育、食事の改善、眼瞼の衛生、潤滑点眼、環境要因の改善、および非薬物療法、薬物療法による管理から始まり、徐々に進行する（表5） [48,49,50]．

表5
表5
DEDの治療スケジュール
DEDを治療するための食事の修正 [51,52] には、必須脂肪酸（すなわち、オメガ3、オメガ6/ガンマリノレン酸、またはその両方）の補給が含まれる [25]。さらに、十分な全身水分補給を確保するために水分摂取を増やし [5] 、アルコール摂取を避けることが推奨されている [53] 。

補完医療に関しては、伝統的な漢方薬や鍼灸の使用を支持する臨床試験によるいくつかの証拠がある [51,52,53] 。市販の温湿布、人工涙液、その他の眼軟膏の使用は、第一選択治療として使用できる [4]。まぶたの衛生対策としては、洗剤ベースの洗浄剤や、まぶたの縁の残留物を除去しやすくするためのマイクロブレファロン剥離処置が挙げられる。0.01%の純粋な次亜塩素酸を含む衛生生理食塩水は、バイオフィルムを減少させることが示されており、眼瞼温熱療法用の温湿布は、明ばんを軟化させて管からの出口を容易にするために一般的に使用されています。その他の選択肢としては、一定期間の局所用コルチコステロイド、局所用シクロスポリン0.05％、タクロリムス0.03％、リフィテグラスト5％などがある。ドキシサイクリン経口剤などの抗生物質も2～3ヶ月間投与することができる [51,54,55,56] 。

涙の保存または刺激に使用できるデバイスには、熱可逆性ポリマーおよびヒドロゲルデバイスのシリコーンベースの穿刺閉塞、治療用コンタクトレンズ、および鼻腔内涙刺激（例えば、TrueTear®、アラガン、プレザントン、カリフォルニア、米国）などがあります。MGDは、マイボミア腺発現、及びベクトル化熱脈動療法（すなわち、LipiFlow®、Johnson & Johnson Vision、Jacksonville、FL、USA）等のデバイス、強力パルス光（IPL、すなわち, Optima IPL M22、Lumenis、Salt Lake City、UT、USA）、光による熱と圧迫（iLux、Alcon、Fort Worth、TX、USA）、及び携帯用熱エネルギー療法（TearCare、Sight Sciences、Menlo Park、CA、USA）［4，47，57，58，59］が挙げられる。第3のケアステップには、経口分泌促進剤と自己または同種点眼薬が含まれる。一方、第4ステップには、より長期の局所コルチコステロイド、羊膜移植、外科的穿刺閉塞、およびより複雑な外科的アプローチが含まれる。

  1. 3.考察
    ドライアイという疾患は多因子性であるため、近年、世界的にドライアイと診断される傾向が強い[60]。しかし、多くの文献で収集された詭弁によると、有病率0.04％の白人集団、65歳以上の個人、女性がより有意な関連性を持つ傾向があることが示されている。この低率な結果は、患者を分類するために自己抗体を使用したことによるもので、Hochbergによると、ギリシャでは0.6％であった[43]。同様の結果が、ヨーロッパの基準を用いたスロベニア（0.6％）、デンマーク（0.6〜21.11％）、イギリス（3〜4％）でも見られたが、後者のアメリカ・ヨーロッパ間の合意を用いた基準では、有病率は0.1〜0.4％となる [14,58]．コペンハーゲン基準を用いた場合、有病率はスウェーデンで2.7％、中国で0.7％であった [14,60,61]．ラテンアメリカでは、ブラジルでは0.17％ [62]、アルゼンチンではCOPCORDの手法で0.17％ [63]、コロンビアでは0.12％であり、いずれもアメリカ-ヨーロッパ分類基準が採用されている [64]。

ラテンアメリカでは、SSの人口統計学的および特徴的な研究はほとんどないが、他の国では、その管理、診断、治療に関する重要な情報が入手可能である。2016年にコロンビアで実施された研究では、58,680例を対象に、18歳以上の有病率は0.12％であることが判明した。82％が女性で、女性：男性の比率は4.6：1、65歳から69歳の年齢層で有病率が高いことがわかりました。エクアドルでは、OviedoとMoya（2019）が、OSDI、McMonnies、DEQ5の質問票に従って27～88％の間で変化する人口におけるドライアイ疾患の有病率を報告し、中央値34歳の年齢で27～34.5％の範囲を推定した[64，65，66]。これらの知見は、適時の診察の欠如と適時の診断に至らないことによって強調される[50]。

SSでは、65歳以上の最大30％、特に更年期および閉経後の女性において、ドライアイと口渇が報告されている [67]。眼症状には、充血、結膜の角化、点状または糸状角膜炎、そして場合によっては眼瞼への浸潤が含まれる [68]。眼球レベルでは、涙の分泌量、安定性、浸透圧の客観的評価、瞼縁と眼球表面の評価が検査の中心となる [69]。一般に眼科治療では、涙液量の増加と摩擦の軽減のために人工涙液を第一選択とし、副腎皮質ホルモン外用薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、自己血清、さらに実験研究では細胞を用いた新しい治療法（間葉系幹細胞または多能性幹細胞（MSC））が提案されている[68]。[68] 、腺外症状を治療するための全身治療に加えて、細胞による新たな治療法も提案されている。

シェーグレン症候群の患者におけるいくつかの徴候と症状の関係は、DEDに関連する「異質性」の一例を示すものである [26,70,71] 。一般に、水分不足と過度の蒸発という2つの可能性のある病因と関連している。

Begleyら[45]、Scheinら[19]、Hayら[63]、Nicholsら[32]、Linら[72]など、いくつかの研究ではアンケートや臨床検査から評価したドライアイ患者の症状と兆候に強い関連性や相関性はないと報告されているものの [66] 、ほとんどの研究では、ドライアイに関連した症状や徴候があると報告されている [66]．[72]、それらのほとんどは、臨床診断と患者の症状の間に高い相関があることを含め、これらのパラメータの間に弱いまたは中程度の関連を発見し、症状が臨床検査の結果よりもドライアイの診断に大きな影響を与えることを示唆している[53]。

その他、Schirmer、BUT、フルオレセイン染色、フルオレセイン清澄試験、角膜感覚など様々な臨床検査により、マイボーム腺疾患や涙液欠乏症によるドライアイ患者の刺激性の兆候と症状の関連や相関を報告する研究が多い（Afonsoら [31], 1999; Macri & Pflugfelder, Pflugfelderら [39] ）[16,64,73,74]. 涙液浸透圧については、健常者では眼間や同一眼内で経時的に非常に近い一致を示すものの、ドライアイの被験者では変動が大きくなっています（Sullivanら[75] 2014）。これは、罹患者の涙液膜が不安定であるためと考えられ、DEDの診断的な特徴として用いることができる[32,63,76]。これらの結果は、疾患全体をよりよく捉え、症状のみに依存することを抑制する、徴候のコンセンサスの臨床的有用性を提唱するものである[77]。この所見は、Scheinら[19]の報告とは異なる。彼らは、カットオフ値を5とした平均スコアに基づく分析でも、カットオフ値を7とした分析でも、より頻繁な症状の存在と低いSchirmer結果の間に関連を見いだせなかった[77]。症状のある被験者の検出におけるその感度と特異度は低かった [72,78,79]。

アンケート調査は、ドライアイの病因を評価する上で一定の価値がある [78,79] 。しかし、感度や特異度の値が高ければコストがかからないため、単独ではSSの診断を確定するには不十分である[13,80]。涙液メニスカス高さやBUTなどの涙液機能検査は、SSの鑑別診断に役割を果たすが、最も重要な点は、上述したSchirmer I-IIテストの成績を伴うADDEとEDEとの差である。涙液機能指数は、SSの診断に有用であることが報告されている[81,82,83,84]。また、結膜の染色が病気の初期に見られることがあるため、珠間裂のvital rose bengalまたはlissamine green染色は、SSの診断に役立つ非侵襲的な方法である[85,86]。

今後の研究課題として、SS診断およびDED検査のための非侵襲的診断ツールは、測定値の信頼性と再現性から、すべての眼科医および検眼士の科学界で導入されるべきである。非侵襲的な涙液分解時間の測定は、フルオレセインで測定したものよりも解釈がより明確であり（FBUTは実際の涙液分解現象ではなく、涙液膜の局所的な薄層化に関連するかもしれないから）、患者の不快感との相関がより強い可能性が示されている。さらに、非侵襲的な技術は、技師や看護師など、より幅広い医療従事者が容易に使用できるため、DEDの診断をより迅速かつ広範囲に利用できるようになる [87,88,89,90]。

もうひとつの興味深い将来の研究方針は、さまざまな眼疾患の病因と管理における眼表面微生物叢の評価である。最近、健康な眼に共存する細菌群集の異なるプロフィールを層別化する目的で、大規模な多施設研究が眼球群集状態タイプ（ECST）の概念を提唱した。その結果、健康な細菌集団の中に9つの異なるECSTが考えられることが確認された[91]。しかしながら、SSの病因における眼表面および口腔内の微生物叢の中心的な役割は、これらの患者において微生物叢の変化が識別されているものの、完全に理解されていない [92]。細菌模倣は、マイクロバイオームが病気の受容に関与するシステムの1つとして提案されている。さらに、SSにおけるマイクロバイオータのディスバイオーシスは、多様性の低下がより高い疾患活動性につながる可能性を示唆している [92] 。他の研究では、系統的多様性が高いほど異なる転帰を示すことが明らかにされている [93] 。したがって、常在菌はSSの病因に基本的な役割を果たす可能性がある[94]。口腔、胃、および皮膚常在微生物から得られたペプチドは、Ro60受容免疫系微生物を始動させることによって、不感症反応を促すかもしれない[94]。同様に、SSでは腸内常在菌の変化がドライアイの悪化を引き起こしたようである。マイクロバイオームの健康状態が改善されれば、病状が改善される可能性がある[93,95]。それにもかかわらず、この病態の管理および診断の両方におけるマイクロバイオータの正確な役割は、より多くの患者を対象とした多施設共同研究において引き続き研究されるべきである。

  1. 4.結論
    ドライアイ、特にADDEを思わせる患者の不平不満や臨床的発見は、常にSSの可能性があると考えるべきであり、それらは簡単な追加検査が必要である。新しい血清学的指標検査が利用しやすく、判断を先延ばしにすると極端な結果になる可能性があることから、検査には口腔乾燥の副作用の対応と血清学的評価についての質問を含める必要がある。SSに関連するドライアイは、ADDEに限らず、MGDやEDEの併発も頻繁に見られる。

SSの眼症状には、しばしば口腔内症状や全身症状、特定の上腕骨プロファイルが伴います。これらの全身症状を伴う重症のドライアイであれば、診断が明確になり、全身治療から眼科治療への転換が指示されます。

SSには根治的な治療法がないため、患者の包括的な治療が不可欠である。眼科医や検眼医による教育と情報提供、警戒、そしてリウマチ専門医との連携による積極的な取り組みが基本的な役割を果たし、SSの早期発見を促すとともに、眼症状や全身症状の管理および適時の介入を可能にしている。

資金提供について
本研究は、外部からの資金援助を受けていない。

執筆協力
構想、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S.、J.-M.S.-G.、E.M.-T、A.-L.G、M.Z.、P．C.M.とM.-A.P.、方法論、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S、J.-M.S-G.、 E.M.-T.、A.-L.G.,M.Z.,P.L.J.., C.M.とM.-A.P.、ソフトウェア、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S、J.-M.S.-G、 E.M-T、 A.-L.G.,M.Z.,P.L.J.., C.M.とM.-A.P.、検証、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S、J.-M.S-G.、E.M-T、A.-L.G.、M.Z、P.L.J．C.M.およびM.-A.P.；形式分析、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S、J.-M.S-G.、E.M-T、 A.-L.G、 M.Z.．P.L.J., C.M. and M.-A.P.；調査、R.T.B., F.G., C.R.-D.-L., M.S., J.-M.S.-G., E.M.-T., A.-L.G, M.Z.、P.L.J.、C.M.、M.-A.P.、リソース、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L、M.S、J.-M.-S.-G.、 E.M.-T. 、A.-L.G。M.Z., P.L.J., C.M. and M.-A.P.；データキュレーション、R.T.B., F.G., C.R.-D.-L., M.S., J.-M.S.-G., E.M.-T, A.-L.G., M.Z., P.L.J., C.M. and M.-A.P.、執筆-原案作成、R.T.B., F.G., C.R.-D.-L., M.S., J.-M.S.-G. , E.M.T., A.-L.G. , M.Z., P.L.J. , C.M. and M.-A.P. 、 執筆-レビューと編集、 R.T.B., 執筆-レビューと編集、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S.、J.-M.S.-G.、E.M-T.、 A.-L.G., M.Z.,P.L.J.,C.M. and M.-A.P. 、可視化、 R.T.B.、F.G.,C.R.-D.-L.,M.S.,J.-M.S.-G., E.M- T.,A.-L.G., M.Z.,P.L.J.,C.M. and M.-A.P..、指導、監督、M.M....-B. A.P.、監督：R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S.、J.-M.S.-G.、E.M.-T.、 A.-L.G.、M.Z., P.L.J., C.M. and M.-L.P.、 監督：R.T.B., F.G., C.-D.-L. A.P.、プロジェクト管理、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S.、J.-M.S-G.、E.M-T.、A.-L.G.、M.Z、P.L.J, C.M.およびM.-A.P.；資金獲得、R.T.B.、F.G.、C.R.-D.-L.、M.S、J.-M.S-G、E.M-T、 A.-L.G. 、M.Z., P.L.J. , C.M. およびM-A-P。 すべての著者が原稿に目を通して合意しており、出版版として発表した。

施設審査委員会声明
該当なし

インフォームドコンセント
該当なし

データの利用可能性に関する声明
該当事項はありません。

利益相反
著者らは利益相反を宣言していない．

脚注
出版社からのコメント：MDPIは、出版された地図や機関名における管轄権の主張に関して中立的な立場をとっています。

記事情報
ライフ（バーゼル）. 2022 Nov; 12(11): 1899.
オンライン公開 2022 Nov 15. doi: 10.3390/life12111899
PMCID: PMC9692499
PMID: 36431034
ロビンソン・T．Barrientos, Conceptualization, Methodology, Software, Formal analysis, Validation, Investigation, Resouces, Data curation, Writing - original draft, Writing - review and editing, visualization, supervision, Project administration, Funding acquisition,1 Fernando Godín, Conceptualization, Methodology, Software, Formal analysis, Validation, Investigation, Resouces, Data curation, Writing - original draft, Writing - review and editing, visualization, supervision, Project administration, Funding acquisition,2 Carlos Rocha-De-Lossada.All Rights Reserved,詳細はこちら。概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得、3,4,5,6 Matias Soifer、概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得7 José-María Sánchez-González, 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金調達、8、* Esteban Moreno-Toral, 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金調達、9 Ana-Luisa González, 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得、10 Mike Zein、概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得、11 Pablo Larco, Jr. , 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金調達、11 Carolina Mercado、概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、資源、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - 検証、視覚化、監督、プロジェクト管理、資金調達。Maria-Adelaida Piedrahita, 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、検証、調査、リソース、データキュレーション、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集、視覚化、監督、プロジェクト管理、資金調達12。
大石昭夫 学術編集委員
1ケベド660003、エクアドル、Instituto de la Visión、眼科部門
2エルボスケ大学眼科、研究・眼科健康グループ、ボゴタ、110111、コロンビア
3D眼科、Qvision、VITHAS Almería Hospital、04120 Almeria、スペイン
4マラガ大学病院眼科、18014グラナダ、スペイン
5セビリア大学眼科外科、41012セビリア、スペイン
6マラガ市立病院眼科、29016マラガ、スペイン
7米国国立衛生研究所国立眼科研究所眼科部門（米国メリーランド州ベセスダ、20892
8セビリア大学物性物理学科、光学領域、41012セビリア、スペイン
9セビリア大学薬学部、41012セビリア、スペイン
10リマ・ラ・ルス病院眼科、研究部、ペルー、15046
11マイアミ大学医学部バスコム・パルマー眼科研究所眼科部門、マイアミ、フロリダ州33136、米国
12CES大学医学部眼科学教室、メデジン、050021、コロンビア
*Correspondence: se.su@08zehcnasj
Received 2022 Oct 21; Accepted 2022 Nov 14.
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