微生物による記憶と心の操作

2023年11月9日 15:34

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微生物による記憶と心の操作

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad368/7328978?login=false

カロリーナ・グベール, アンソニー・J・ハナン
ブレイン, awad368, https://doi.org/10.1093/brain/awad368
公開：2023年10月24日記事履歴
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問題のセクション科学的解説
この科学的解説は、Grabruckerらによる「Microbiota from Alzheimer's patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis」（アルツハイマー病患者の微生物が認知障害と海馬神経新生を誘発する）を参照したものである（https://doi.org/10.1093/brain/awad303）。

最近、腸内に生息する微生物に対する関心が急速に高まっており、特に神経変性疾患やその他の脳疾患において、脳機能を調節する潜在的な役割に注目が集まっている。これらの調節作用は、循環代謝産物、迷走神経回路、免疫系など様々な経路を介して腸内細菌叢と脳との相互作用を促進する微生物叢-腸-脳軸を介して起こる可能性がある。11の研究（378人の対照群と427人の患者を含む）のシステマティックレビューとメタアナリシスで報告されたように、アルツハイマー病患者において、対照群と比較して腸内細菌叢の著しい異常-別名、ディスバイオーシス-が認められている。 1 さらに最近、34件の症例対照研究を対象とした別の系統的レビューおよびメタアナリシスにより、これらの知見が裏付けられた。同時に、腸内細菌叢組成の変化はアルツハイマー病患者に限定されるものではなく、認知機能低下および軽度認知障害（MCI）の患者にも認められることが示された。 2 動物モデルを用いた前臨床研究では、アルツハイマー病マウスの腸内細菌叢を移植すると、認知機能障害がコントロールマウスに移行することが実証されている3。このことは、アルツハイマー病の表現型における腸内細菌叢の役割の可能性を示すいくつかの証拠を示しているが、アルツハイマー病患者（およびMCIのような前駆症状のある患者）の腸内細菌叢が、アルツハイマー病やその他の認知症において、病原性メディエーターやモジュレーターとして、原因となる役割を果たしているかどうかについては疑問が残る。Brain』誌の本号で、Grabrucker博士と共同研究者5が、この疑問に答えようとしている。

彼らはまず、アルツハイマー病患者（n=54）と認知機能健常対照者（n=41）の糞便中16S rRNA遺伝子配列決定法を用いて、以前に報告された2つの集団間の腸内細菌叢プロファイルの相違を裏付けることから始めた。この一連の実験から得られた主な知見には、患者の健康的な加齢に関連する細菌（コプロコッカス属）の相対的な存在量が低いことが含まれ、これはMMSE（Mini-Mental State Examination）のスコアが低いことと相関していた。また、患者の病的細菌（Desulfovibrio属）の相対量の増加が観察され、MMSEスコアと逆相関を示した。これらの違いは、アルツハイマー病患者の認知状態に関する腸内細菌叢のシグネチャーとなる可能性がある。

Grabruckerら5人はさらに、疾患発症における腸内細菌叢異常の原因と考えられる役割を検証することに興味を持ち、アルツハイマー病患者（または認知機能が健常な対照者）の腸内細菌叢サンプルを実験動物に移植する効果を調べた（図1）。患者からの糞便微生物叢移植（FMT）は、成体ラットの腸内細菌叢組成と腸上皮構造の変化を誘導するだけでなく、認知障害を誘導し、海馬の神経新生を低下させた。さらに、in vitro神経発生アッセイを用いて、Grabruckerら5がヒト胚性海馬前駆細胞をこの研究に含まれる患者の血清で処理したところ、この処理によって神経細胞の増殖と分化が低下し、樹状突起の形態が損なわれることがわかった。したがって、この研究により、アルツハイマー病患者の腸内細菌叢を健常ラットに移植すると、ラットの認知機能が損なわれることが実証され、その根本的なメカニズムには成体海馬の神経新生が関与している可能性が示唆された。とはいえ、さまざまな疑問が残されている。

アルツハイマー病の腸内細菌叢による認知機能への影響には、アミロイドβ（Aβ）に関連した脳内の発症プロセスが必要なのだろうか？

この疑問は、アルツハイマー病の広範な「アミロイド仮説」に関連しており、数十年にわたり研究が続けられ、最近では、比較的小さな効果量といくつかの副作用はあるものの、臨床試験で良好な結果をもたらした最初の抗Aβ治療薬（Karran and De Strooper6に総説あり）の開発につながった。Grabruckerら5がアルツハイマー病患者の腸内細菌叢を摂取したラットで観察された認知機能の低下は、脳内のアミロイドプラークの沈着とは無関係であった。投与されたラットの海馬や大脳皮質にはプラークは見られなかった（遺伝子組換えではなかったので、プラークは予想されていた）。このことは、このモデルで観察された認知症様症状には、脳内のAβ斑は必要ないことを示唆している。しかし、この非トランスジェニックラットモデルはアミロイド仮説を扱うためにデザインされたものではなく、アミロイド病態がなくてもさまざまな認知症（およびその他の関連する認知障害）が発症することが知られている。さらに、Grabruckerら5によって示された認知障害や海馬神経新生障害は、アルツハイマー病に特異的なものではなく、他の多くの認知障害の前臨床モデルでも認められている。今後の研究としては、アルツハイマー病患者および対照者の腸内細菌叢をトランスジェニックアルツハイマー病前臨床モデル（臨床的アルツハイマー病変異を発現）に移入してFMTを行い、このようなモデルにおいて認知障害の発症（および関連する細胞的・分子的相関）が促進されるかどうかを評価する必要がある。

アルツハイマー病由来の腸内細菌叢は、記憶障害などアルツハイマー病の特定の認知的構成要素のみを誘導することができるのだろうか？

FMTレシピエントラットではうつ病様行動や不安関連行動は認められなかったが、本研究の患者（あるいは認知的に健康な対照）がアルツハイマー病と一般的に関連するこれらの精神症状を持っていたかどうかは不明である。したがって、本研究で示された知見でこの疑問に答えることはできない。アルツハイマー病やその他の認知症が複雑で異質な疾患であることを考えると、微生物叢-腸-脳軸がこれらの症状や病態の広範な側面を調節しうるかどうかを明らかにすることが重要であろう。

レシピエントとなるラットが高齢であれば、同様の効果が見られ、高齢動物へのFMTはより臨床的に適切なのだろうか？

Grabruckerと共同研究者5 は、FMTのレシピエントとして若いラットを用いた。最近の研究では、高齢マウスから若年マウスへのFMTが、神経炎症など加齢に伴う表現型を誘導できることが示された7。

今回の研究では、成人海馬の神経新生が、観察された認知効果のメディエーターである可能性を示す証拠も得られており、このプロセスにも、年齢（および種）が問題となる分子・細胞経路が関与している。成体海馬の神経新生には加齢に関連した要素があり、げっ歯類を含む様々な生物種で加齢に伴う減少が観察されることが認められているが9、ヒトに対する機能的関連性については、まだ議論の余地がある（最近、Duque et al.10に総説が掲載された）。今回の研究の文脈では、もし加齢による神経新生の低下速度がげっ歯類とヒトで同じであれば、アルツハイマー病は主に遅発性の疾患であるため、年齢を一致させたドナーとレシピエントがより適切であろう。しかし、加齢による成体海馬神経新生の低下は、ヒトよりもげっ歯類の方が顕著である（そして測定も容易である）ため、今回の研究のような概念実証研究においては、年齢を調整する（例えば、加齢したヒトのサンプルを若いラットに移植する）ことが適切である。一方、ヒトの成体海馬神経新生が（げっ歯類に比べて）低レベルである可能性を考慮すると10、おそらく年齢を合わせたアプローチ（高齢のヒトから高齢のラットにサンプルを移植）の方が、ヒトもげっ歯類も成体海馬神経新生が後期には低くなるため、より翻訳的な意義があるだろう。いずれにせよ、この研究結果やすべての異種間研究の結果を解釈する際には、種特異的要因や種間差を考慮すべきである。

性差についてはどうだろうか？

認知的に健康な対照FMTドナー（男性3人、女性1人）とは対照的に、患者FMTドナーの大部分は女性であった（女性3人、男性1人）。しかし、著者らは腸内細菌叢の構成に生物学的性別の影響を認めず、有意差は疾患状態に関連するものだけであった。とはいえ、本研究のレシピエントラットがすべて雄であったことは重要な考慮点であり、限界でもある。Grabruckerら5人は、患者からFMTを受けたラットにおいて、経時的に「獲得分類群」（腸内微生物の変調の指標）が減少することを観察しており、宿主微生物叢が元の状態に戻る傾向があることを示している。腸内細菌叢に対する性別の重要な影響は、宿主とマイクロバイオームの相互作用に関して考慮されるべきである。

これらの結果は、より大規模なアルツハイマー病患者集団に一般化できるのだろうか？

本研究では、アルツハイマー病のFMTドナー4人と健常対照ドナー4人を対象とした。各ドナーの糞便は4匹のレシピエントに移植され、1群あたりn=16匹のレシピエントラットが得られた。このような「n」の値は、技術的に難しく、資源が必要で手間のかかるこの種の前臨床研究では珍しくない。しかし、このような研究では（生物学的変数と技術的変数の両方による）不均一性があるため、偽陽性の所見が出る可能性があるため、他のグループが独立した再現研究を行うことが極めて重要である。

これらの結果は、アルツハイマー病、前駆期認知症状、その他の認知症を有するより大規模な集団に一般化されるのだろうか？

MCIおよび他の前駆症状を有するドナーのコホートにおいて、Grabruckerら5人の研究を追跡調査することが重要であろう。腸内細菌異常症がアルツハイマー病の原因因子であるならば、MCIのドナーのFMTも、関連する前臨床モデルにおける認知領域（および細胞・分子相関）に影響を及ぼすはずである。MCIとアルツハイマー病のバイオマーカーがますます有益になるにつれて、発症遅延につながる早期介入（長期間の遅延により、最終的には治癒する可能性がある）は、この分野における緊急の臨床的優先事項となるであろう。さらに、臨床的FMTドナー集団をアルツハイマー病以外の認知症にまで拡大することも、今後の研究の優先課題となるであろう。

図1
アルツハイマー病患者および対照群からげっ歯類への糞便微生物叢移植の結果を示す模式図。Grabruckerら5は、患者（女性3名、男性1名）または認知的に健康な年齢をマッチさせた対照群（男性3名、女性1名）の糞便微生物叢を若い雄ラットに移植した。その結果、対照群と比較して患者群で観察された腸内細菌叢組成の変化（病原菌であるDesulfovibrioの相対的存在量の増加を含む）を、患者群からの腸内細菌叢を受け取ったラットに移植することに成功したと報告している。このことは、認知能力の低下と成体海馬の神経新生の減少を伴っていた。Grabruckerら5も、in vitro神経発生アッセイを用いて、ヒト胚性海馬前駆細胞を患者由来の血清で処理し、その結果、これらの細胞におけるin vitroでの神経発生が減少したことを明らかにした。アルツハイマー病患者で観察された全身および腸の炎症は、レシピエントラットでは認められなかった。患者からの糞便微生物叢移植を受けたラットでは腸上皮構造の変化が観察されたが、ドナーでは腸上皮構造は評価されなかった。患者からの糞便微生物叢移植を受けたラットでは、不安関連行動や抑うつ様行動は変化せず、神経炎症も変化しなかった。アミロイドβ（Aβ）プラークの形成は、レシピエントラットでは認められなかった（ただし、この動物は野生型でヒトアルツハイマー病遺伝子変異を発現していなかったため、予想外であった）。↑ = 増加; ↓ = 減少; X = なし; ? = 評価なし。BioRender.comで作成。
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アルツハイマー病患者および対照群からネズミへの糞便微生物叢移植の結果を示す模式図。Grabruckerら5は、患者（女性3名、男性1名）または認知的に健康な年齢をマッチさせた対照群（男性3名、女性1名）から若い雄ラットへの糞便微生物叢移植を行った。その結果、対照群と比較して患者群で観察された腸内細菌叢組成の変化（病原菌であるDesulfovibrioの相対的存在量の増加を含む）を、患者群からの腸内細菌叢を受け取ったラットに移植することに成功したと報告している。このことは、認知能力の低下と成体海馬の神経新生の減少を伴っていた。Grabruckerら5も、in vitro神経発生アッセイを用いて、ヒト胚性海馬前駆細胞を患者由来の血清で処理し、その結果、これらの細胞におけるin vitroでの神経発生が減少したことを明らかにした。アルツハイマー病患者で観察された全身および腸の炎症は、レシピエントラットでは認められなかった。患者からの糞便微生物叢移植を受けたラットでは腸上皮構造の変化が観察されたが、ドナーでは腸上皮構造は評価されなかった。患者からの糞便微生物叢移植を受けたラットでは、不安関連行動や抑うつ様行動は変化せず、神経炎症も変化しなかった。アミロイドβ（Aβ）プラークの形成は、レシピエントラットでは認められなかった（ただし、この動物は野生型でヒトアルツハイマー病遺伝子変異を発現していなかったため、予想外であった）。↑ = 増加; ↓ = 減少; X = なし; ? = 評価なし。BioRender.comで作成。

上記の注意点はともかく、Grabruckerら5は、アルツハイマー病の表現型に関連する腸内細菌叢の変化を示すこれまでの知見を裏付け、認知における腸内細菌叢の因果的役割について新たな証拠を提供することに成功した。これは重要な新しい研究結果であり、アルツハイマー病や関連する認知症の発症を遅らせたり、進行を遅らせたりするための新しいアプローチに役立つかもしれない。また、他の神経変性疾患や認知障害にも関連するかもしれない。さらに、この種の研究は、このような臨床症状が純粋な「脳の障害」ではなく、むしろ「脳と身体の障害」であり、このような複雑な脳と身体の双方向の相互作用を理解することが、このような壊滅的な疾患を予防・治療する新たなアプローチにつながるかもしれないという証拠を提供し続けている。

資金調達
C.G.は遺伝性疾患財団（HDF）フェローである。A.J.H.は、National Health and Medical Research (NHMRC) Ideas Grant、EU Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (EU-JPND) Grant、ERA-NET NEURON Joint Transnational Call Grant、Flicker of Hope Foundation、DHB Foundation (Equity Trustees)の支援を受けている。

競合利益
著者らは、競合する利益はないと報告している。

参考文献
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© The Author(s) 2023. Brain Guarantorsに代わってOxford University Pressが発行。無断複写・転載を禁じます。許可については、電子メール：journals.permissions@oup.com
本論文は、オックスフォード大学出版局、標準ジャーナル出版モデル（https://academic.oup.com/pages/standard-publication-reuse-rights）の条件の下で出版・配布されている。

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