人工的な遺伝子改変の可能性を評価する確率論的アプローチと SARS-CoV-2 Omicron 変異体への応用

2022年11月21日 09:04

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掛谷英樹1,a) 松本義久2 受理した。2022年6月7日，受理された．2022年9月2日概要：新たに検出されたウイルスが自然進化の産物か、遺伝子操作などの非自然的プロセスの産物かを検証するために、与えられた変異の偏りが自然に起こる確率を求める方法を提案する。この確率は、分子進化の中立説と、非同義（N）および同義（S）突然変異の二項分布に基づいて計算される。dN/dS解析を含む従来の解析では、ある塩基から別の塩基への点突然変異が同じ確率で起こると仮定しているが、提案モデルでは突然変異の偏りを考慮し、突然変異の平衡を考慮して各変異の確率を推定している。提案手法を用いて、スパイクタンパク質に29個のN変異と1個のS変異を持つSARS-CoV-2のOmicron変異株が自然進化で出現しうるかどうかを評価した。提案モデルに基づく二項検定の結果、オミクロンスパイクのN/S変異の偏りは2.0×10-3以下の確率で起こり得ることが示された。このことは、オミクロンスパイクがアーティファクトを含む非自然的なプロセスの産物である可能性が高いことを意味している。キーワード：分子進化、dN/dS、点突然変異、スパイクタンパク質、オミクロン変異体、SARS-CoV-2 1. はじめに 2019年12月に武漢でSARS-CoV-2感染が発生してから、多くの種類の変種が次々と出現している。その中でもオミクロンVOC（variant of concern）は、他のVOC株と著しく異なり、スパイクタンパク質だけで30以上の変異があるのに対し[1]、他の株はスパイク変異が10程度であるためである。系統解析の結果、オミクロンは明らかに他の先行するVOCから発生したものではないことがわかった[2]。このユニークな変異体の出現を説明するために、3つの主要な仮説がある[3], [4]。第一の仮説は、オミクロンの変種が、ウイルス監視がほとんど行われていない地域でゆっくりと進化したことを前提としている。しかし、COVID-19パンデミックが世界的に注目されていることを考えると、オミクロンは数ヶ月の間に検出されずに進化した可能性は低い。第二の仮説は、ヒト以外の宿主で進化した後、新たな大規模な変異を伴って再びヒトに流出したと仮定するものである。実際、最近のある論文では、オミクロンの変異型はマウスで進化した可能性が示唆されている[5]。しかし、SARS-CoV-2のオリジナル株はマウスに感染しないことが知られている[6]。したがって、SARS-CoV-2の初期株がヒトからマウスに感染し、再びマウスからヒトに感染したとは考えにくい1 筑波大学、茨城県つくば市、〒305-8573 2 東京工業大学、〒152-8550目黒区、日本 a) kake@iit.tsukuba.ac.jp c 2022 情報処理学会 man.SARS-CoV-2がヒトからヒトに感染し、またマウスからヒトに感染したとは考えられない。仮に中間宿主がマウス以外の動物であったとしても、潜伏期間の長い動物に適応した株は、出現初期からヒト-ヒト感染で進化した変種よりもヒトに感染しやすいとは言えない。第三の仮説は、SARS-CoV-2初期株に慢性感染した免疫不全患者でオミクロン変種が発生し、それが免疫逃避によって遠くの変種に進化したという考えである。実際、スパイクタンパク質に約10個の非同義語の変異を持つSARS-CoV-2変種が、免疫不全の患者から見つかっている[7]。しかし、この変異の数はオミクロン変異体のそれよりもずっと少ない。以上の仮説のほかに、オミクロンは実験室で人為的に遺伝子操作され、それが偶然に流出して世界的に広まったとする説もある。この主張の主な根拠は、オミクロン変種のスパイクの点変異が、1つを除いてすべて非同義変異であり、統計学的にみて極めて不自然であるということである。また、オミクロンのスパイクに比べると変異の数は著しく少ないが、上記の免疫逃避のケースを指摘して、非同義変異への偏りが自然に起こりうると主張する者もいる。免疫逃避のケースが、オミクロンの変異型に突然変異の偏りが自然に出現することを正当化できるかどうか、統計的な評価はなされていない。生物学では、事象の確率を、しっかりとした数学的計算をせずに、主観的に推定することがよくある。例えば、22IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022) Original SARS-CoV-2 virus came from natural spill-over or accidental lab-leak [8], [9], [10], [11], [12], [13] という大論争がある。情報公開法（FOIA）によって公開されたAnthony Fauciとのメールのやり取りから、Kristian Andersen、Edward Holmes、Mike Farzan、Robert Garryなど多くのウイルス学者が、SARS-CoV-2は自然進化の産物ではないだろうと考えていたこと、その中にはFrin切断部位の挿入に言及しているものがあったことが明らかになっている（表A-1を参照のこと）。また、2020年2月1日に行われたビデオ会議で、アンダーセンはウイルスが実験室から来たと「60〜70%」確信しており、ホームズは「このものが実験室から来たと80%確信していた」ことがジェレミー・ファラーによる著書で明らかにされている[14]。同じくFOIAを通じて公開されているフランシス・コリンズとアンソニー・ファウチへの電子メールで、ファーラーは、事故による放出と自然現象の推定比率は "70 : 30 or 60 : 40" であるというファーザンの意見を引用している。これらのウイルス学者のうち、アンダーセン、ホームズ、ギャリーは意見を翻し、SARS-CoV-2は自然流出によるものと主張する論文を共著し、2020年3月中旬には早くも発表された[8]。この論文の結論は彼らの当初の考えに反するものであったが、著者らは、どのような証拠がこの短期間に彼らの考えを変えさせたのか、ほとんど説明をしていない。SARS-CoV-2の起源に関する彼らの議論を通じて一貫していることは、彼らが到達した確率や結論について、いかなる数学的根拠も示していないことである。数学的な議論の欠如は、しばしば確たる証拠のない主観的な憶測につながる。実験室の漏洩事故は歴史的に多く、近年の遺伝子工学の普及により、より頻繁に起こっている[15], [16]．No See'm技術[17]の出現により、新たに検出されたウイルスが実験室の産物であっても、人工的な遺伝子組み換えの明確な形跡を見出すことができなくなった。2021年12月に台湾でSARS-CoV-2の実験室流出が確認されたのは、台湾では厳しい検疫政策によりウイルス感染が沈静化していたため、SARS-CoV-2を扱う実験従事者を感染源と特定することが容易であったためである[18]。もし、多くの感染者がいる都市で実験室流出が起こっていたら、事件は発見されなかっただろう。突然変異の一つ一つに形質がほとんどない精巧な遺伝子工学の時代において、遺伝子配列の統計的解析は、新しいウイルスの起源を評価する重要なツールとなり得る。しかし、厳密な数学的解析に基づいて確率を求めようとする試みはほとんどない。例外はSteven Quayによる研究で、SARS-CoV-2が実験室由来である確率を求めるためにベイズ的アプローチが適用された[19]。しかし、この研究では、多くの状況証拠に事前確率を割り当てている。すなわち、震源地近くのSARS関連ウイルスを扱うP4実験室の位置係数、血清有病率や事後多様性の欠如に対する割引係数であり、最終確率は評価のためにどの値を選ぶかによって異なる可能性があることを意味している。より確実な確率の評価方法は、遺伝情報のみに依存することである。しかし、SARS-CoV-2の場合、12塩基挿入によるfurin開裂部位の出現や、珍しいCGG-CGGコドンc 2022 情報処理学会といった単一の遺伝的特徴のみに依存しても、結論を出すには十分な頑健性はない。突然変異の種類の統計的偏りを評価するために、dN/dS（Ka/Ks）比のような累積的アプローチがとられているが[20], [21] 、特定の突然変異の偏りが出現する確率を求める信頼できる方法は開発されていない。本研究では，新たに検出されたウイルスが自然進化の産物であるか，人工的な遺伝子改変を含む非自然プロセスの産物であるかを検証するために，ある突然変異の偏りが自然に生じる確率を求める方法を提案する．得られた自然進化の上限確率が十分に小さい場合、ラボリークの可能性を真剣に考慮する必要があることを示唆する。我々は、提案した方法を用いて、SARS-CoV-2のオミクロン亜種が自然進化によって出現しうるかどうかを評価した。2. 方法ここでは、同義（S）および非同義（N）点突然変異の偏りに着目し、変種がランダム突然変異の蓄積の結果であるかどうかを評価する。ウイルスの感染性や病原性などの機能を向上させるためには、タンパク質中のアミノ酸を変化させるN変異を導入する必要がある。分子進化の中立説では，変化はランダムな遺伝的ドリフトによって与えられ，そのほとんどは生物の体力を変化させないとしている[22]．したがって、自然に進化したウイルスは、環境に対する適合性を高める変異と、サイレントミューテーションのような中立的な変異を伴うべきであるが、人為的に強化したウイルスは中立的な変異を伴う必要はない。本論文の目的は、新しく出現したウイルスが自然進化の産物である上限の確率を求めることであるから、ここで設定した大前提は、中立もしくは自然進化に有利なものである。第一に、各点突然変異の確率はN個の突然変異と等しいか有利になるように設定し、N個の突然変異の数が通常観察されるものより大きい場合でも自然起源の可能性が高くなるようにしている。第二に、NとSの突然変異の生存率に差がないと仮定する、つまりdN/dS = 1とする。自然選択によってタンパク質配列の変化が促進されると、dN/dSは1を超えてしまうことが知られており、中立仮説が予測するよりも多くのN個の突然変異が観察されることになる。
しかし、単一集団からの配列に適用した場合、dN/dS比は選択圧の強さに対して比較的鈍感であることも知られています[23]。実際、SARS-CoVやSARS-CoV-2の初期変異体ではdN/dSは1より小さく[24]、中立仮説はN変異や自然起源仮説に有利であることを意味している。S変異とN変異のカウントにある種の偏りが出現する確率は次のように計算される。以下の議論では，ゲノム配列は突然変異の数に比べて十分に長いと仮定する．ここで、各三重項コドンに1〜64の番号iを割り当てる。各コドンは合計9種類の点突然変異を持ち、トリプレットの各ヌクレオチドは他の3つのヌクレオチドのうちの1つに変化することができるためである。コドンiからのS点突然変異の種類をsi、コドンiからの停止コドンへの点突然変異の種類をti、着目する配列中のコドンiの数をci、プロバ23IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022) 表1 各コドンに対するS点突然変異の種類と停止コドンへの点突然変異の種類。Ds = Dt = 64 i=1 64 i=1 j∈Mi j∈Mi ここでMiはコドンiから1回の点突然変異で到達できるコドンの集合で、コドンiからコドンjへの突然変異が同義ならσij = 1、それ以外はσij = 0である。同様にコドンjが停止コドンであればτj＝1、それ以外はτj＝0である。ここで、パラメータpijはコドンiからコドンjへの点突然変異のセラビリティが高く、容易に求めることができない。パラメータsi、tiは表1に示すようにコドン表から得られる。例えば、UUAからの9つの点突然変異のうち、2種類（UUGとCUAへの突然変異）は同義であり、他の2種類（UAAとUGAへの突然変異）は停止コドンへの変異である。CGAからの9つの点突然変異のうち、4種類（CGU、CGC、CGG、AGAへの突然変異）は同義であり、停止コドンを作る点突然変異は最初のヌクレオチドがCからUに置換されたものだけである。dN/dS 解析でもそうですが、点突然変異が同じ確率でランダムに選ばれる場合（pij はすべての i と j に対して一定）、ランダムな点突然変異が同義である確率 PC s は、PC Cs s = Ca = Cs = Ct = Ca -Ct 64 i=1 64 i=1 9ci で与えられます。ci si, citi, , cXqXY = cYqYX (9) (1) (2) (3) (4) ここでCaは起こりうるすべての点突然変異の数、Csは起こりうるすべてのS点突然変異の数、Ctは配列中の停止コドンに対するすべての可能な突然変異の数である。なお、点突然変異が非同義である確率PC nは1 - PC sで与えられる。各点突然変異の確率が一様でないとき、同義突然変異の確率PD s PD Ds s = Da = Da - Dt 64 i=1 j ∈ Mi , ci pij, はPE s = (5) (6) c 2022 情報処理学会 Es = holds, ここでcXとcYはそれぞれヌクレオチドの数XとYを表している。全てのヌクレオチドを考慮すると、平衡状態において全てのXについてY cXqXY - Y cYqYX = 0 (10)が成立する。この平衡がすべてのコドンについて成立するとき、すべてのiについてj∈Mi ci pij - j ∈Miが成立する。式（11）を満たす確率分布の集合は多数存在する。式（11）を満たす最も単純な確率分布の一つは、全てのiとj∈Miについてpij＝λ／ciであり、λは正の定数（ci 0）である。ここでは、簡単のため、この近似式を用いる。上記の確率分布を式（5）〜（8）に代入すると、ci と pij の積が相殺され、近似式が導かれる。Es Ea - Et , Ea = (64 -| Z |) × 9, si, i Z 24 (12) (13) (14) c j pji = 0 (11) tainty となる。これまで着目したウイルスで観測された株の点変異の数から pij を推定する方法が考えられる。点突然変異の種類は、4つのヌクレオチドから残りの3つのヌクレオチドへの12点突然変異であり、観測データからヌクレオチドXからヌクレオチドYへの点突然変異の確率qXYを推定することができる。ここで問題となるのは、観測データのサイズが小さいと、qXYの推定が不安定になることである。この問題に対処するために、配列中の4つのヌクレオチドの分布を利用することができる。この分布は各コドンの数ciにも反映され、そのコドンに含まれるヌクレオチドの比率が高いほど大きくなる。ヌクレオチドXからの変異が多くなり、Xの比率が十分小さくなると、平衡状態になる。まず、簡単のために2種類のヌクレオチドしかない場合を考える。そして、ciτ j pij, (8) ciσij pij, (7)IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022) Et = i ZここでZは停止コドンを含むci = 0が成り立つコドンの集合、｜Z｜はZ中の要素の数です。この式を使ってS変異とN変異間の偏りについて評価することにしましょう。3つの停止コドンを除くすべてのコドンがゲノムに含まれる場合、Ea = (64 - 3) × 9 = 549、PE s はコドン表から 134 / (549 - 23) 0.255 と算出される。3. 結果上で提案した方法を適用し、他の変異体より変異が顕著に多いSARSCoV-2のOmicron変異体において、S点変異とN点変異の偏りを評価した。表2は、武漢由来の参照ゲノム（GenBank accession no.NC 045512.2）から、2021年11月22日にボツワナ・ハーバードHIV参照研究所の研究チームによって提出されたSARS-CoV-2のOmicron株（GISAID accession.EPI ISL 6752027）までのSおよびN点変異のカウントを示したものである。ここでは、点変異のみに着目するため、挿入・欠失周辺の変異は省略している（変異の全リストは表A-2参照）。表2が示すように、スパイクタンパク質は30個の点変異を持ち、そのうち29個は非同義で1個だけが同義である。一方、スパイクゲノムよりはるかに長い残りのゲノムでは15個のN変異と8個のS変異を持つ。前節で与えた PE s = 0.255 と PE n = 1 - PE s = 0.745 を用いると、30個の点突然変異が1個以下のS突然変異を含む確率は、二項分布に基づいて p = 30C1 × (PE n ) 29 × PE s + 30C0 × (PE 30 n ) 1.6 × 10-3 (16) で与えられ、統計的有意水準1%よりずっと小さい。(なお、PE n と PE s は、平衡状態を保つ確率分布のもとで、突然変異がランダムに起こるときのN個とS個の突然変異の確率である)。また、N変異とS変異の比率は、カイ二乗検定を適用すると、スパイクと残存配列の間で有意に異なる（p 2.5 × 10-3）。表3は、SARS-CoV-2の武漢由来基準株のスパイクに含まれる各コドンの数を示したものである。ここでは、開始コドンと停止コドンは除外している。停止コドンの他に、CCGとCGAコドンはスパイクタンパク質に含まれない。2つのコドンがないことを反映してPE s PEを再計算すると、s = 127 / (531 - 22) 0.250が得られる。この値を式(16)に代入すると、p 2.0 × 10-3が得られる。表3からわかるように、ウラシル（U）とアデニン（A）はシトシン（C）とグアニン（G）よりも多く存在することがわかる。Cは脱アミノ化によって容易にUに変換されることが知られており、これがヌクレオチド数のアンバランスを引き起こしているのである。表4は、スパイクと全配列の各ヌクレオチドのカウントを表2 オミクロン変異体のS点変異とN点変異のカウント。表5 Omicron変異体のスパイクと残りの配列におけるCからUへの変異とその他の変異の数。表4 SARS-CoV-2のスパイク（開始コドンおよび停止コドンを除く）および全配列におけるヌクレオチドのカウント ti. (15) SARS-CoV-2、いずれもヌクレオチドの比率はほぼ同じである。表3のコドンの数から式（1）〜（4）を適用してオミクロンスパイクのS変異とN変異の確率を計算すると、PC sは0.232と小さくなり、二項検定ではp 3.7 × 10-3と大きくなるがそれでも統計的に有意な差があることが分かる。式（12）〜（15）で与えられる確率は、異なる種類の点突然変異の間で平衡状態が達成されることを仮定している。平衡状態にあるかどうかを確認するために、表5に示すように、CからUまでの点突然変異とそれ以外の突然変異をカウントした。この表からわかるように、CからUへの点突然変異は他の11種類の点突然変異に比べて突出して多く、このウイルスではまだ平衡が達成されていないことになる。CからUへの変異のみが起こった場合、S変異とN変異の比率は1：2（S変異の確率は1/3）、コドン中の3番目の塩基の変異は表3 SARS-CoV-2のスパイクタンパク質中のコドン数（開始コドン、停止コロンを除く） c 2022 情報処理学会誌 25IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022)はすべて同義であり、N変異への極端な偏りが生じる可能性は低くなる。表5でもう一つ目立つ点は、スパイクとそれ以外の配列で顕著な違いがあることである。スパイク以外の配列ではCからUへの点突然変異が多く、スパイクではその傾向が弱くなっているが、データ数が少ないため統計的に有意な偏りはない（カイ二乗検定を適用するとp0.18）。4. 考察オミクロンスパイクにおける29個のN変異と1個のS変異の数は、ランダムなプロセスで出現する可能性は極めて低い。すべての突然変異が同じ確率で起こると仮定した場合でも、29個のN変異以上を含む30個の突然変異が起こる確率は3.7×10-3であり、平衡の仮定では2.0×10-3に下がるが、配列中のCがすでに低いにもかかわらずC→U変異に強く傾いている点突然変異の数はSARS-CoV-2の突然変異が平衡に達していないことを示すものであった。CからUへの突然変異が他の突然変異より多く起こる場合、上記の確率はさらに下がる。したがって、29のN変異が起こる中で、たった1つのS変異が出現することは極めてまれである。オミクロン変種の祖先株はSARS-CoV-2の他の変種である可能性を主張する人もいるかもしれない。
しかし、他の変種のスパイク蛋白質はオミクロン変種と同様かそれ以上に離れている（表A-3参照）。また、非同義語の変異に有利な強い選択圧が起こりうるという意見もある。例えば、N変異の生存率がS変異の生存率の1.5倍の選択圧を受けると、非同義点突然変異の確率は0.750から0.750 × 1.5 / (0.750 × 1.5 + 0.250) 0.818 に上昇する。この値を式(16)に代入すると、p 1.9 × 10-2となり、従来の有意水準である0.05を下回っている。免疫不全の患者で10個の連続したN変異（2個の欠失を含む、つまり8個のN点突然変異）が観察されたという理由で、オミクロン変異体の実験室起源を否定する人がいる。しかし、式(12)-(15)で与えられる8個の連続したN点突然変異の確率は、(0.750)8 0.100と高く、Omicronスパイクの場合の確率と比較にならない。N変異とS変異の間に29対1の偏りが自然に生じることは、我々の解析で得られた確率からすると、免疫不全患者の場合よりも、ヒトや他の動物の集団ではさらにありえないことである。機能を獲得するためにアミノ酸を別のアミノ酸に変える意図的な点変異は非同義であるため、Nmutationに強く偏ることは、Omicron変異体のスパイクタンパク質が実験室で操作され、事故により流出し、世界中に拡散した可能性が高いことを示唆している。部位特異的変異導入法を設計するためには、スパイクタンパク質の機能的なアミノ酸変化のカタログが必要であり、これは現在の技術で入手することが可能である。例えば、Starr らは受容体結合ドメインにおけるすべての可能な単一変異の影響を調査しており[25]、これはより透過性の高い粘 2022 信を実現するために非常に有益である。また、培養細胞や動物を用いた機能獲得実験により、アミノ酸の変化がタンパク質の機能に与える影響を明らかにすることができる[26]。しかし、冒頭で述べたように、No See'm技術の出現後は、遺伝子改変の足跡を見つけることができない。そこで、ウイルスの人為的な改変を検出するために、今回示したような統計解析が重要となってきた。たしかに、統計的な偏りだけでは、たとえそれが極端であっても、ラボリークの決定的な証拠にはなりえない。最終的な判断には、実験室での遺伝子改変の直接的な証明が必要である。問題は、現在の生命科学の文化に透明性がないことだ。武漢ウイルス研究所（WIV）は2019年9月にウイルスデータベースをオフラインにし、それ以降、データを共有したことはない。また、第三者による施設の全数検査も受け入れたことがない。SARS-CoV-2のオリジナルまたはオミクロン変種が、世界のいずれかの研究所における遺伝子組み換えの産物であると結論づける決定的な証拠がないことは事実である。したがって、関連する研究室は疑わしきは罰するべきである。しかし、科学捜査の場合、司法から捜査令状が発行されれば、検察は被疑者を家宅捜索することが許される。状況証拠から検察官の主張が強く裏付けられる場合に、強制捜査が認められる。生命科学の世界では、このような捜査が行われないため、科学者の事故隠しが容易になる。典型的な例は、1979年のスベルドロフスク炭疽菌漏洩事件[27]であり、この事件は実験室の漏洩事件として公式に認められるまで15年を要した。この問題を解決する一つの方法は、検出された病原体が自然発生したとは考えにくい場合、研究所を検査する権限を持った国際的な組織を設立することである。この論文で適用した方法は、自然発生の可能性を示すものであるため、強制調査の妥当性を判断するための客観的なツールとして有用であろう。オミクロンのように、自然発生の可能性が1％以下であれば、関連する研究室が病原体の発生源であるかどうかを確認するために、強制的な調査を行うことは正当化されるかもしれない。一つ考えられる懸念は、この論文で適用したテストをパスするために、研究者が人為的にS変異を加える可能性があることです。その場合、変異の数は非常に多くなり、その偏りを検出するために、その数の変異が自然に出現しうるかどうかをテストすることになります。今回使用した配列データでも、スパイク蛋白質では点変異の割合が異常に多いことが観察されます。もし、研究者が残りの配列に変異を追加して、変異の比率を釣り合わせたとしたら、変異の数は進化時計と矛盾することになる。このように、ゲノム配列が人為的に改変された可能性を検出するために、様々な統計的アプローチが可能である。JureidiniとMcHenryは、エビデンスに基づく医療が、企業の利益、規制の失敗、学問の商業化によって腐敗していると警告しているが[28]、これは生命科学一般に言えることである。SARS-CoV-2問題については、2020年2月に発表された、科学的根拠を示さずにラボリーク説を陰謀説として非難する手紙[29]は、WIVと長く協力していた研究者が、既存の利益相反を宣言せずに画策したことが判明している[30]。次のパンデミックを防ぐためには、ウイルスの起源とその変異を解明する必要があり[31]、それは透明で客観的、かつデータ駆動型の調査によってのみ達成可能である[32]。この論文で示された確率論的評価は、このような調査を支援するための前提条件であり、不可欠なツールである。5. 結論従来の遺伝学的解析では、あるヌクレオチドから別のヌクレオチドへの点突然変異が同じ確率で起こると仮定しているのに対し、著者らが提案するある偏りの突然変異が自然に起こる確率を求める方法では、突然変異の平衡を考慮してそれぞれの突然変異の確率を推計している。提案手法を用いて、スパイクタンパク質に29の非同義変異と1つの同義変異を持つSARS-CoV-2のOmicron変異株が自然進化によって出現しうるかどうかを評価した。その結果、Omicronスパイクの変異の偏りは2.0×10-3以下の確率で起こりうることがわかり、Omicron変異株は遺伝子操作などの非自然的な過程の産物である可能性が高いことがわかった。オミクロンのように、自然発生する可能性が1％以下であれば、関連研究室が病原体の発生源であるかどうかを強制的に調査することは正当化される可能性がある。謝辞原稿に対してコメントと示唆をいただいた田内宏教授（茨城大学、日本）、荒川博博士（IFOM、イタリア）に感謝する。競合する利害関係著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言している。参考文献 [1] Callaway, E.: Heavily mutated Omicron variant puts scientists on alert, Nature, Vol.600, No.7887, p.21, DOI: 10.1038/d41586-02103552-w (2021年). 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10.1007/bf01732067 (1980). [また、このような研究成果をもとに、「遺伝子組換え技術」の開発、「遺伝子組換え技術の開発」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「遺伝子組換え技術の応用」、「生物組換え技術応用」、「生物組換え技術応用」、「生物組換え技術応用」、「生物組換え技術応用」。[22] 木村光太郎：分子レベルの進化速度, Nature, No.217, Vol.5129, pp.624-626, DOI: 10.1038/217624a0 (1968). [また、このような場合にも、「己惚れ」ではなく、「己の欲望」であることが重要である。[24] Zhan, S.H., Deverman, B.E. and Chan, Y.A.: SARS-CoV-2 is well adapted for humans, What does this mean for re-emergence?"，bioRxiv 2020, DOI: 10.1101/2020.05.01.073262 (2020). 25] Starr, T.N., Greaney, A.J., Hilton, S.K., et al.[26]（英語）。SARS-CoV-2受容体結合ドメインの深い変異スキャンにより、フォールディングとACE2結合に関する制約が明らかになった、Cell 2020, Vol.182, No.5, pp.1295-1310, DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.012 (2020年). [26] Menachery, V.D., Yount, B.L., Jr., Debbink, K., et al.・・・。A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence, Nature Medicine, Vol.21, No.12, pp.1508-1513, DOI: 10.1038/nm.3985 (2015). [27] Meselson, M., Guillemin, J. and Hugh-Jones, M.: The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979, Science, Vol.266, No.5188, pp.1202-1208, DOI: 10.1126/science.7973702 (1994)．[28] Jureidini, J. and McHenry, L.B.: The illusion of evidence based medicine, BMJ 2022, Vol.376, o702, DOI: 10.1136/bmj.o702 (2022年). [29] カリシャー、C.、キャロル、D.、コルウェル、R.、その他: COVID-19と戦う中国の科学者、公衆衛生専門家、医療専門家を支持する声明、Lancet 2020, Vol.395, No.10226, pp.E42-E43, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30418-9 (2020).を参照。[30] 補遺。Competing interests and the origins of SARS-CoV2, Lancet 2021, Vol.397, No.10293, pp.2449-2450, DOI: 10.1016/ S0140-6736(21)01377-5 (2021)。[31] Relman, D.A.: To stop the next pandemic, we need to unravel the origins of COVID-19, PNAS 2020, Vol.117, No.47, pp.29246-29248, DOI: 10.1073/pnas.2021133117 (2020).を参照。[32] Bloom, J.D., Chan, Y.A., Baric, R.S., et al.（以下、Bloom）。COVID-19の起源を探る、Science, Vol.372, No.6543, p.694, DOI: 10.1126/science.abj0016 (2021). [33] available from https://www.documentcloud.org/documents/ 20793561-leopold-nih-foia-anthony-fauci-emails (accessed 2022-0323). [34] https://republicans-oversight.house.gov/wp-content/ uploads/2022/01/Letter-Re.-Feb-1-Emails-011122.pdf (accessed 2022-03-23) から入手可能。[35] available from https://covariants.org/ (accessed 2022-07-24).IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022) Appendix Table A-1 SARS-CoV2 の起源に関するウイルス学者の初期コメント [33], [34]．表A-3 主要な変異体のスパイクタンパク質のアミノ酸変化のリスト（"x "は欠失を意味する）[35]。表A-2 Omicron変異体の変異一覧（データベース準拠のためUの代わりにTを使用） c 2022 情報処理学会 28IPSJ Transactions on Bioinformatics Vol.15 22-29 (Nov. 2022) 掛谷英樹 1970年生まれ。1993年東京大学理学部生物化学科卒業。1998年東京大学大学院工学系研究科先端融合領域研究室修了、博士（工学）取得。1996年から1998年まで日本学術振興会特別研究員、1998年から2001年まで通信総合研究所（現情報通信研究機構）研究員。2001年からは筑波大学の教員となり、現在は准教授として勤務している。研究テーマは、バイオインフォマティクス、医療診断のための人工知能、医療のための3D可視化、拡張／仮想現実一般。松本義久（まつもとよしひさ） 1970年生まれ。1993年東京大学理学部生物学科卒業、1998年同大学院理学系研究科博士課程修了、博士(理学)。1996年から1998年まで日本学術振興会特別研究員、1998年から2006年まで東京大学助教授、2006年から東京工業大学助教授、2022年4月から東京工業大学創造科学技術研究所教授を経て、現在、東京工業大学大学院生命理工学研究科教授。主な研究分野は、DNA損傷の認識・修復の分子生物学とその医学・放射線防護への応用である。(文責：加藤祐樹）

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