小児の熱性けいれんにおける腸内細菌叢の変化
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研究論文 観察研究
小児の熱性けいれんにおける腸内細菌叢の変化
Yang, Lin MDa,b; Tian, Jianmei MMb,*.
著者情報
Medicine 102(20):p e33730, May 19, 2023. | 医学 102(20):p e33730, May 19, 2023.
オープン
指標
要旨
熱性けいれん（FS）は、小児の神経系の発達とQOLに影響を及ぼす、再発性の高い神経系疾患である。しかし、熱性けいれんの発症機序は依然として不明である。本研究の目的は、健常児と熱性けいれん患者との腸内細菌叢とメタボロミクスにおける潜在的な差異を調査することである。特定の腸内細菌叢とさまざまな代謝産物との関係を調べることで、熱性けいれんの病態に光を当てたいと考えている。健常児（n=15）および熱性けいれん発作児（n=15）から糞便検体を採取し、腸内細菌叢の特徴を明らかにするために16S rDNA配列決定を行った。その後、健常児（n = 6）および熱性けいれん児（n = 6）の糞便サンプルを用いて、効果量の線形判別分析、直交部分最小二乗法判別分析、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（パスウェイエンリッチメント分析）、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomesトポロジー分析を用いてメタボロミクスの特徴を明らかにした。糞便サンプル中の代謝物の同定には液体クロマトグラフィー質量分析を用いた。発熱発作児の腸内細菌叢は、門レベルで健常児と有意に異なっていた。蓄積量の異なる10種類の代謝物（キサントシン、（S）-アブシジン酸、N-パルミトイルグリシン、（±）-2-（5-メチル-5-ビニル-テトラヒドロフラン-2-イル）プロピオンアルデヒド、（R）-3-ヒドロキシブチリルカルニチン、ラウロイルカルニチン、オレイルエタノールアミド、テトラデシルカルニチン、タウリン、lysoPC［18： 1 (9z)/0:0]が熱性けいれんマーカーの可能性があると考えられた。3つの代謝経路（タウリン代謝、グリシン、セリン、スレオニン代謝、アルギニン生合成）が熱性痙攣に必須であることが判明した。バクテロイデス類は4つの微分代謝産物と有意な相関があった。腸内細菌叢のバランスを調整することは、熱性けいれんの予防と治療に有効な方法であると考えられる。
はじめに
熱性けいれん（FS）は発熱によって引き起こされるけいれんである。小児（6ヵ月～6歳）によくみられ、世界的な有病率は約2％～14％である[1]。特にこの時期は、脳神経や運動機能の発達段階に重なる。したがって、脳低酸素症を伴うFSの反復は、小児の知能、学習/記憶、行動の発達に悪影響を及ぼす可能性がある[2,3]。
近年、神経系疾患の病因と腸内細菌叢が関連するという証拠が得られており、研究者は腸内細菌叢が脳腸軸に及ぼす影響を重要視している。 [腸内細菌叢は、脳腸軸、神経免疫系、神経内分泌系を介して脳機能を制御することにより、アルツハイマー病、自閉症、感情障害などの様々な疾患の進行に影響を及ぼす[5,6]。 メタボノミクスは、遺伝学、生物学、環境の共同作用下における内因性低分子代謝物の変化を、ハイスループット技術によって解析する。Metabonomicsは、毒性バイオマーカーを決定するための高度な分析技術を用いた非侵襲的手法であり[7]、細胞、組織、または生体流体から内因性低分子代謝物の変化を特徴付けると同時に、ハイスループットを可能にする。毒性研究、疾患予測、有効性評価に広く利用されている[8,9]。
本研究では、16S rDNAのハイスループット塩基配列決定および液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）により、FS患児の腸内細菌叢の変化を探索した。また、健常児とFS患児の腸内細菌叢とメタボノミクスの違いを解析し、いくつかの例外的な細菌叢と異なる代謝物とFSとの関係を明らかにした。これらの知見は、FSの病態に関する知見を深め、FSの予後改善に貢献するものである。
材料と方法
2.1. 研究対象およびサンプル採取
当院でFS診断基準を満たした小児（6ヶ月～6歳）をFS群として無作為に抽出した（n=15）。中枢神経系感染症、胃腸機能障害、遺伝的代謝異常のある小児は除外した。参加した小児は、FSの既往がなく、過去2週間以内に抗生物質やプロバイオティクスを投与されていなかった。
正常対照（NC）群は、同期間に当院小児科を受診した健常児15名（6ヵ月〜6歳）で構成された。2022年6月から2022年11月までにFS群とNC群の小児から肛門ぬぐい液の糞便検体を採取し、-80℃で保存し、さらなる調査を行った。すべての健常児は健康診断に合格し、募集の2週間前から抗生物質やプロバイオティクスの服用歴はなかった。また、参加した小児は全員、保護者からインフォームド・コンセントを得た。
2.2. 16 S rDNA増幅と塩基配列決定
E.Z.N.A.土壌DNA抽出キット（プロメガ社製）を用いて糞便サンプルからDNAを抽出し、UVマイクロスペクトロフォトメーター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いてDNAの純度と完全性を評価した。細菌16S rRNA遺伝子の超可変領域（V3-V4）を、特異的プライマー（Forward: 5'-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3' Reverse: 5'-GGACTACHVGGTWTCTAAT-3')[10] を用いて、サーモサイクラー（GeneAmp 9700, Applied Biosystems）で、KAPA HiFi HotStart ReadyMix PCR kit (Roche)を用い、製造者の指示に従って増幅した。その後、生成物を電気泳動で分離し、AxyPrep DNA gel Recovery Kit（Axygen Scientific）で抽出した。Qubit蛍光光度計（ThermoFisher Scientific）を用いて定量し、Illumina MiSeq PE250プラットフォーム（Illumina）でシーケンスした。2群間の腸内細菌叢量の差は、Wilcoxon順位和検定（https://metastats.cbcb.umd.edu/）により行った。効果量（LEfSe）の線形判別分析（LDA）を用いて、2群間で最も判別性の高い分類群を同定した（LDAスコア≧3）。
2.3. メタボローム解析
既報の通り、各群（n = 6）の糞便サンプルを無作為に選択してメタボローム解析を行った[11]。簡単に説明すると、便サンプル（50 mg）を、内部標準物質として0.02 mg/mL L-2-クロロフェニルアラニンを含む400 µLのメタノール：水（4:1、v/v）溶液に溶解した。混合物を組織破砕機（Wonbio-96c、Wanbo biotechnology社製、50 Hz、6分、-10℃）で粉砕した後、超音波ホモジナイズ（40 kHz、30分、5℃）を行った。その後、サンプルを-20ºCで30分間静置し、15分間遠心分離した（13,000 g、4ºC）。上清を回収し、エレクトロスプレーイオン源と統合したUHPLC-Q Exactiveシステム（ThermoFisher Scientific社製）を用いて、マイナスイオンまたはプラスイオンモードで分析した。生データは、ベースラインフィルタリング、ピーク検出、積分、リテンションタイム補正、アライメント、および和の正規化のために、Progenesis QIソフトウェア（Waters Corporation）で分析された。その後、質量/電荷値とピーク強度を含むデータマトリックスが生成された。データは80%ルールに従って処理され、QCサンプルの相対標準偏差が30%を超える変数は除去された。正確な質量数に基づいて代謝物のマススペクトルを決定し、ヒトメタボロームデータベース（http://www.hmdb.ca/）、Metlin（https://metlin.scripps.edu/）、Majorbio Database（Majorbio Bio-Pharm Technology、https://could.majorbio.com）を使用して代謝物プロファイルを定量した。標準化されたメタボロームデータは、データ解析のためにMajorbioクラウドにアップロードされた。
Rパッケージ "ropls"（バージョン1.6.2）を用いて主成分分析を行い、サンプル全体の分布を決定した。直交最小部分二乗判別分析（OPLS-DA）を用いてグループ間の代謝物差を比較し、7サイクルのインタラクティブ検証を用いてモデルの安定性を評価した。OPLS-DAから生成された投影の重要度（VIP）が変動する代謝物を採用し、差分代謝物（VIP＞1かつP＜0.01）を決定した。差分代謝物は、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) mapper[12]に基づくパスウェイエンリッチメント解析により、代謝パスウェイにマッピングされた(http://www.genome.jp/kegg/)。これらの代謝物を機能または関与するパスウェイに従って分類し、scipy. stats (Python packages) (https://docs.scipy.org/doc/scipy/) を使用して、Fisher exact 検定を用いて有意に濃縮されたパスウェイを同定した。スピアマン順位係数とピアソン係数を用いて、環境因子と選択された生物種との相関を決定し、結果をRパッケージ "pheatmap "を用いてヒートマップとして可視化した。色のグラデーションはデータ値に比例している。
2.4. 統計分析
データはSPSS 27.0統計ソフトで処理した。一対比較にはStudent t検定、多重比較には分散多重分析を用いた。P < .05の値は統計的に有意とみなし、アスタリスクマークで示した（* P ≤ .05、** P ≤ .01、*** P ≤ .001）。VIP >1 の値を持つ代謝物のアノテーションは、Metlin データベースの参照 MS スペクトルを用いて検証した。
結果
3.1. 2つのコホートの臨床的特徴
除外基準によると、15人の小児がFS群とNC群にそれぞれ組み入れられた。表1に示すように、2群間に有意な性差と年齢差はなかった。
表1-患者情報
群数 年齢 性別
男性 女性
FS群 15 5.63 ± 3.57 7 8
NC群 15 5.42 ± 2.34 8 7
F 2.62 2.34 2.51
P 値 >.05 >.05 >.05
FS = 発熱発作、NC = 正常コントロール。
3.2. 群集構造解析
門レベルで解析した結果、両コホートとも腸内細菌叢はファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、プロテオバクテリア門、アクチノバクテリア門が支配的であった。しかし、その存在量は2群間で異なっていた。詳細な結果を図1に示す。健常児の腸内PathescibacteriaはFS患児より有意に多く（P = 0.02883）、Pathescibacteriaの変化がFSと関連している可能性が示唆された。
F1
図1： FS群とNC群における腸内細菌叢群集構造解析結果を示す模式図。A1：FS群、A2：NC群。FS = 発熱発作、NC = 正常コントロール。
3.3. FS群とNC群の検体のLEfSe分析
FSに関与する重要な細菌種を同定するために、LDA LEfSe分析を行った。LDAスコア図は、FS群とNC群の小児の腸内細菌叢が有意に異なることを示している（図2）。中でもバクテロイデス属の菌量がFS群で有意に増加していた。一方、健常児ではBrevundimonas_diminuta、Brevundimonas、Erysipelotrichaleが高濃度であった。これらの結果から、バクテロイデス類はFSの開始/進行に必須であり、一方、Brevundimonas_diminuta、Brevundimonas、Erysipelotrichaleは正常/健康状態の維持に重要であることが示唆された。
F2
図2.：LEfSe解析の結果は、異なるグループの小児に関連する細菌種をLADスコアで示した。A1：FS群；A2：NC群。FS = 発熱発作、LEfSe = 効果の大きさの線形判別分析、NC = 正常対照。
3.4. FS児とNC児の糞便代謝プロファイルのOPLS-DAスコア
OPLS-DA分析を用いて、分類に無関係な情報を除去し、FSとNCの子どもの糞便の全スペクトルを分析した。その結果、2群のサンプルは有意に分離できることが示された。並べ替え検定の結果、OPLS-DAモデルは、R2およびQ2の値が原点よりも小さかったことから、オーバーフィッティングには至らなかったことが示された。さらに、Q2切片は<0であり、特にエレクトロスプレーイオンポジティブ（+）モード（図3A）では、R2y = 0.366, Q2 = -0.361であった。エレクトロスプレーイオン（-）モード（図3B）では、R2は0.0895、Q2は-0.705であった。この図から、FSとNCの小児は有意な分離傾向を示していることがわかる。また、FS児の代謝スペクトルは健常児と比較して変化していることが示された。
F3
図3： ESI＋（A）とESI-（B）モードでのランダム並べ替えテストにおけるOPLS-DAモデルの統計的検証。ESI = エレクトロスプレーイオン、OPLS-DA = 直交部分最小二乗判別分析。
3.5. 潜在的バイオマーカーの同定
LC-MSは、体液や組織抽出物を含む様々なバイオプシーを直接分析できることと、化合物の正確な分子および構造情報を取得できることから、メタボローム研究の主流となっています。我々は、検査サンプルから121代謝物を同定し、FSマーカーとなりうる10種類の代謝物を同定した（表2）： キサントシン、(S)-アブシジン酸、N-パルミトイルグリシン、(+/-)-2-(5-メチル-5-ビニル-テトラヒドロフラン-2-イル)プロピオンアルデヒド、(R)-3-ヒドロキシブチリルカルニチン、ラウロイルカルニチン、オレイルエタノールアミド、テトラデカノイルカルニチン、タウリン、lysoPC (18:1 [9z]/0:0)。
表2-FS群の糞便サンプルで有意に変化した代謝物。
名 VIP_ PLS-DA FC (a1/a2) P値 Regulate
キサントシン 2.8041 1.5281 .003835 上昇
(S)-アブシジン酸 3.1112 1.8337 .00799 上昇
N-パルミトイルグリシン 2.7459 1.5036 .005671 上昇
(+/-)-2-(5-メチル-5-ビニル-テトラヒドロフラン-2-イル)プロピオンアルデヒド 2.6149 1.3696 .005328 Up
(R)-3-ヒドロキシブチリルカルニチン 2.5038 1.357 .009318 Up
ラウロイルカルニチン 2.5437 1.5906 .009892 Up
オレオイルエタノールアミド 1.8296 1.318 .002053 上昇
テトラデカノイルカルニチン 2.5148 1.3529 .0007826 Up
タウリン 2.2467 1.3717 .001572 上昇
LysoPC (18:1 [9z]/0:0) 3.1032 1.5757 .0008164 上昇
FS = 発熱発作、VIP = 投影の重要度変動。
3.6. FSバイオマーカーのクラスター分析
LC/MSで同定された代謝物についてクラスター分析を行い、バイオマーカー候補と熱性けいれんとの関係をさらに検討した。まず、健常児とFS児の糞便サンプルで有意差のある同定代謝物のヒートマップから、2つのコホートのクラスタリングが示された（図4）。さらに、クラスター解析と組み合わせることで、代謝マップは2つのカテゴリーに分けることができ、これらのFS児の臨床診断と一致した。これらの結果は、メタボロミクスがFS小児と非FS小児を分類することでFS診断に利用できることを示している。
F4
図4.：FSの有無にかかわらず、小児（n = 6）の糞便サンプル間で有意に異なる同定された代謝物を表すヒートマップ。グループは図の下部に示されている（A1：FSグループ、A2：正常対照グループ）。FS群と正常対照群の相関サーモグラム。FS = 発熱発作。
3.7. 代謝産物のKEGG濃縮解析
FS患児の糞便サンプルから同定された蓄積性の異なる代謝物についてKEGG濃縮解析を行った。これらの代謝物は54の代謝パスウェイに濃縮された（データは示さず）。候補パスウェイを基にKEGGトポロジー解析を行い、潜在的に重要な代謝パスウェイを抽出した。その結果をバブル図（図5）に示す。バブルの大きさはパスウェイの重要度に比例しており、インパクト値で表された。その結果、3つの重要な代謝パスウェイが明らかになった：タウリンとヒポタウリンの代謝（map00430）、グリシン、セリン、スレオニンの代謝（map00260）、アルギニンの生合成（map00220）。
F5
図5： KEGGトポロジー解析の結果はバブルグラフで表される。各バブルは1つのKEGGパスウェイを表す。X 軸はパスウェイにおける代謝物の重要性を表し、Y 軸はパスウェイの濃縮の有意性を表し、-log10（P 値）で表示した。グラフのバブルサイズはインパクト値を表し、カラースケールは濃縮の有意性を示す。KEGG = Kyoto encyclopedia of genes and genomes.
3.8. 相関分析
腸内細菌叢と糞便中メタボロミクス蓄積量の関係を調べるために相関解析を行った。その結果（図6）、FS群で高濃度に存在するBacteroidesは、FS群で同時に発現が上昇する4つの代謝産物［(s)-Abscisic acid（P < .05）、lysoPC（P < .05）、N-palmitoylglycine（P < .05）、(R)-3-hydroxybutyrylcarnitine］と有意に相関していた（P < .05）。興味深いことに、unclassified_k_norank_d_Bacteriaは、タウリン（P < .05）、(R)-3-ヒドロキシブチリルカルニチン（P < .01）、ラウロイルカルニチン（P < .05）、キサントシン（P < .01）、テトラデカノイルカルニチン（P < .05）、およびlysoPC（P < .01）とも有意に相関していた。しかし、分類されていないk_norank_d_Bacteriaの存在量はごくわずかであった。従って、この所見は小児のFSにおけるバクテロイデスの臨床的意義を強調し、これらの代謝物の診断的価値を明らかにした。
F6
図6.：小児のFSにおける腸内細菌叢と便中代謝産物の蓄積差の相関を示すヒートマップ。右側の色の範囲はR値を表し、アスタリスクは統計的有意性を示す（* P ≤ .05、** P ≤ .01、*** P ≤ .00）。FS = 発熱発作。
4. 考察
FSは小児科で最もよくみられる救急疾患の一つである。しかし、生後6ヵ月から6歳までの小児では、低年齢、けいれんを伴う低体温、けいれん持続時間の長さ、家族歴などの要因により、発生率および再発率が高い。ほとんどの症例は予後良好であるが、20～30％の小児は初回発作後に再発する可能性がある。高リスク因子を有する小児の再発率は75％に達する。
腸内細菌叢は宿主と調和しながら共存しており、人体において重要な役割を果たす機能的臓器に相当する。しかしながら、より重要なこととして、腸内細菌叢が小児てんかん[17]、注意欠陥多動性障害[18]、自閉症スペクトラム障害[19]などの疾患[16]の発生や発症に関連するという証拠が蓄積されつつある。 [19] 特に、腸内細菌叢の構成成分が健常児と小児てんかん患者との間で有意に異なっていることに臨床家が注目しており、腸内細菌叢の重要性が示されている。さらに、腸内細菌叢の重要性は、免疫系だけでなく、脳や肺など様々な臓器の小児期の発達にも関連している[22]。したがって、小児の健康状態や疾患状態における腸内細菌叢の理解を深めることは、より良い臨床管理の鍵を握ることにつながる。
本研究では、FS患児の腸内微生物の多様性が健常児と有意に異なることが示された。この2つの群では、優勢な腸内細菌叢が共通していた： 門レベルでは、ファーミキューテス、バクテロイデーテス、プロテオバクテリア、およびアクチノバクテリアである。しかし、これらの細菌叢の存在量はグループ間で異なっていた。体内で最も複雑な微生物叢である腸内細菌叢は、約500種の細菌で構成されている。腸内細菌叢の主要な門は、ファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、放線菌門、プロテオバクテリア門で、細菌集団の大部分を占めている。腸内細菌叢は、消化管粘液バリアの完全性の保護、神経系における炎症性メディエーターの調節、身体の免疫防御の調節など、不可欠な機能を果たしている[23,24]。例えば、FS群のパテシバクテリアはNC群に比べ有意に低かった。今回の所見から、FS患児における腸内細菌叢の多様性に有意な変化があることが明らかになり、腸内細菌叢とFSの発生／重症度との相関関係が浮き彫りになった。さらに、LEfSe解析から、FS群ではバクテロイデスが重要な役割を果たしていることが示され、疾患進行における腸内細菌叢の重要性が明らかになった。我々の観察と一致するように、自閉症スペクトラム障害の小児では、アクチノバクテリアの存在量が有意に減少する一方で、バクテロイデスの存在量が劇的に増加することが報告されている[25]。注目すべきことに、バクテロイデス類は、中枢神経系の定常状態に関与するミクログリアの成熟、機能、形態と関連している。しかし、ミクログリアはストレスや病的条件下で活性化され、腫瘍壊死因子、インターロイキン-8、インターロイキン-1などの炎症因子を産生し、神経細胞の傷害につながる[26-28]。
メタボロミクスは、体液を調べることによって、複数の代謝活動の動的な変化を系統的に評価する。 [29,30] この研究では、ヒトの糞便サンプルからメタボノミクスを決定するためにLC-MSを使用し、FSが糞便の代謝スペクトルを有意に変化させ、その結果、10種類の代謝物がアップレギュレートされることを発見した： キサントシン、(S)-アブシジン酸、N-パルミトイルグリシン、(+/-)-2-(5-メチル-5-ビニル-テトラヒドロフラン-2-イル)プロピオンアルデヒド、(R)-3-ヒドロキシブチリルカルニチン、ラウロイルカルニチン、オレイルエタノールアミド、テトラデシルカルニチン、タウリン、lysoPC (18:1 [9z]/0:0)。これらの代謝物の上昇はFSマーカーの可能性があると考えられた。その後、バイオインフォマティクスアプローチにより、54の代謝パスウェイで差分代謝物が濃縮されました。最終的に、KEGGトポロジー解析に基づいて3つの代謝パスウェイが際立った：タウリン代謝、グリシン、セリン、スレオニン代謝、アルギニン生合成。
注目すべきは、タウリンはグルタミン酸が介在する損傷から神経細胞を保護する必須の代謝関連分子であることである[31]。研究によると、タウリンは中枢神経系の機能を制御し、腸内微小生態系を調節する[32-34]。さらに、アルギニンは腸内細菌叢のリモデリングを誘導することが報告されており、これは脳の発達と機能に密接に関連している[35,36]。さらに、グリシン、セリン、スレオニンの代謝異常が人体のピルビン酸代謝に影響を及ぼすことが研究で示されており、これは人体の酸化ストレスと炎症状態に直接関連している。 [37]さらに、バクテロイデス類は、4つの代謝学的差異代謝物（(S)-アブシジン酸、lysoPC、N-パルミトイルグリシン、(R)-3-ヒドロキシブチリルカルニチン）と有意に関連している。未分類の_k_norank_d_Bacteriaも複数の差次代謝産物と有意な相関を示したが、腸内細菌叢に豊富に存在するため、臨床的意義は限定的であった。
本研究は、小児におけるFSのトピックに洞察を与えたが、本研究の限界を避けることはできない。本研究の最も重大な限界は、サンプルサイズが小さいことであり、より多くの集団に対する知見の一般化可能性が制限される可能性がある。私たちの知る限りでは、当地域での年間発症率は0.35％であり[38]、そのため本研究では症例数が限られている。この限界に対処するため、今後の研究ではサンプルサイズを増やし、他の地理的地区の集団から参加者を募集することを検討する予定である。そうすることで、より大規模な集団に一般化できる、より信頼性の高い知見を得ることができるであろう。
結論
本研究では、腸内微小生態学的構造とメタボノミクスにおいて、FS患者とNC群との間に有意差があることがわかった。腸内細菌叢のバランスを調整することは、FSを予防・治療する有効な方法である可能性がある。
著者貢献
データキュレーション： Lin Yang。
形式的解析： 林陽。
資金獲得： Jianmei Tian。
調査： 林陽。
プロジェクト管理： 林陽、田建梅。
リソース： 林陽。
監督： 林陽、田建梅。
検証： 林陽。
可視化： 田建梅。
原案執筆： 林陽。
執筆-校閲・編集： 林陽。
略語
FS 熱性発作 KEGG Kyoto encyclopedia of genes and genomes LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析 LDA 線形判別分析 LEfSe 効果量の線形判別分析 NC 正常対照 OPLS-DA 直交部分最小二乗判別分析 VIP 投影の変数重要度
参考文献
[1]. 神経内科サブスペシャリティグループ tSoPCMA. [熱性けいれんの診断と管理に関する専門家コンセンサス（2016年）］。Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2016;54:723-7.
引用はこちら｜Google Scholar
[2]. Elmas B, Erel O, Ersavas D, et al. Thiol/disulfide homeostasis as a novel indicator of oxidative stress in children with simple febrile seizures. Neurol Sci. 2017;38:1969-75.
引用はこちら｜Google Scholar
[3]. Lee SH, Byeon JH, Kim GH, et al. Epilepsy in children with a history of febrile seizures. Korean J Pediatr.
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キーワード
熱性けいれん；腸内細菌叢；代謝産物；メタボロミクス
著作権 © 2023 著者。Wolters Kluwer Health, Inc.発行。
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