敗血症における低マグネシウム血症と凝固異常の関連性：後方視的観察研究

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公開日：2022年11月24日
敗血症における低マグネシウム血症と凝固異常の関連性：後方視的観察研究
戸内 健, 片山 真秀, ...布宮 真 著者を表示する
BMC Anesthesiology 22巻 記事番号：359（2022） この記事を引用する

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1 アルトメトリック

指標詳細

概要
背景
低マグネシウム血症は、敗血症患者の死亡率上昇や敗血症性ショックなどの不良な臨床転帰と大きく関連することが報告されている。これらの転帰の基礎となるメカニズムはほとんど不明であるが、いくつかの実験データは、マグネシウムの欠乏が敗血症における凝固活性化を増強する可能性を示唆している。しかし、敗血症における血清マグネシウム値と播種性血管内凝固症候群（DIC）を含む凝固障害との関連は不明なままである。そこで、敗血症患者における血清マグネシウム値と凝固状態の関係、および低マグネシウム血症とDICの関連について検討することを目的とした。

方法
本後方視的観察研究は、2011年6月から2017年12月まで大学病院の集中治療室（ICU）において実施した。Sepsis-3の定義に合致する19歳以上の患者を対象とした。血清マグネシウム値により、低マグネシウム血症（1.6mg/dL未満）、血清マグネシウム値正常（1.6～2.4mg/dL）、高マグネシウム血症（2.4mg/dL以上）の3群に分類した。国際血栓止血学会の基準に従い，血清マグネシウム値とICU入室時のovert DICとの関連を検討した．

結果
本研究に含まれる753人の患者のうち、181人がDIC、105人が低マグネシウム血症、552人が血清マグネシウム値正常、96人が高マグネシウム血症であった。低マグネシウム血症の患者は，血清マグネシウム値が正常で高マグネシウム血症の患者と比較して，血小板数の低下，フィブリノゲン値の低下，プロトロンビン時間-国際標準化比の上昇，トロンビン-アンチトロンビン複合体の上昇，およびDICの頻発によって示される凝固状態の活性化が見られた（DIC： 41.9% vs 20.6% vs 24.0%, P < 0.001 ）．低マグネシウム血症患者の凝固状態は，血清マグネシウム値が正常で高マグネシウム血症の患者と比較して，線溶が抑制される方向に増強されていた．多変量ロジスティック回帰では，いくつかの交絡変数を調整した後，低マグネシウム血症はDICと独立して関連していた（オッズ比，1.69；95％信頼区間，1.00-2.84；P＝0.048）．

結論
低マグネシウム血症患者では，凝固状態が有意に活性化され，線溶が抑制されていた．低マグネシウム血症は敗血症患者におけるDICと独立して関連していた。したがって，低マグネシウム血症の治療は，敗血症における凝固障害の治療戦略として可能性がある．

ピアレビュー報告
背景
マグネシウムは細胞内に豊富に存在する陽イオンで、多くの酵素反応において補酵素としての役割を果たし、酸化的代謝、タンパク質および核酸合成、免疫反応などいくつかの重要な生化学的プロセスに関与しています[1]。低マグネシウム血症は、重症患者で頻繁に確認されており [2]、マグネシウム不足は、心血管機能障害、神経筋疾患、中枢神経系機能障害および電解質異常の病態生理に関与している [1, 3]。また、メタアナリシスでは、重症患者における低マグネシウム血症と死亡率の増加、人工呼吸の必要性、敗血症の発生、集中治療室（ICU）での入院期間の延長との間に有意な関連性があることが示されています[4]。

敗血症は、感染に対する宿主反応の異常によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能障害と定義されています[5]。マグネシウムは免疫調節作用を有し、感染に対する宿主反応の調節障害および敗血症の病態生理に関連していると報告されています[6, 7]。これまでの研究では、低マグネシウム血症は敗血症における乳酸アシドーシスと関連し[8]、重症患者における敗血症または敗血症性ショックの発生率の増加[9、10]、敗血症における死亡率の増加[11]と報告されています。しかし、血清マグネシウムと敗血症の病態生理との関連は、ほとんど不明なままである。

我々は、敗血症における播種性血管内凝固（DIC）は、臓器不全と死亡率の上昇につながる微小血管血栓症を引き起こす敗血症の重要な合併症の1つであるため、血清マグネシウム値と病態生理の関連に焦点を当てた[12]。実験的敗血症モデルにおけるマグネシウムの欠乏は、炎症性サイトカイン [13] と敗血症の致死的メディエーターの分泌を促進する [14]。これらのサイトカインやメディエーターは、免疫反応を異常にし、組織損傷を促進し、炎症と凝固の間のクロストークを介して凝固を活性化します[15]。さらに、敗血症における抗凝固療法は、DICを発症した患者の死亡率を低下させたが、DICを発症していない患者の死亡率は低下しなかったことから、DICの治療は敗血症の治療戦略として可能性がある[16]。したがって、もしマグネシウム代謝がDICと関連しているならば、敗血症におけるマグネシウム代謝異常の治療は、DICの治療戦略として可能性があるのかもしれない。しかし、敗血症患者におけるICU入室時のマグネシウム濃度とDICの関連を報告した研究はない。

我々は、低マグネシウム血症が敗血症患者のDICと関連していると仮定した。そこで、血清マグネシウム値の違いと凝固状態の関係、および敗血症患者のICU入室時の低マグネシウム血症とDICの関連について検討することを目的とした。

研究方法
研究デザイン
本研究は、自治医科大学附属病院（栃木県）の16床のICUにおける単一施設の観察的後方視的研究であった。データは電子カルテから抽出した。2011年6月から2017年12月の間に敗血症で入院した患者のうち、19歳以上でSepsis-3の定義[5]を満たした患者を研究に含めた。ICUに再入院した患者、または血清マグネシウム濃度や顕性DIC（国際血栓止血学会［ISTH］による）［17］など、多変量ロジスティック回帰に含まれるパラメータのデータがない患者は、本研究から除外された。本研究は自治医科大学附属病院の倫理委員会の承認を得た（21-034）．本研究に参加したすべての患者には、自治医科大学附属病院のホームページで本研究の詳細とオプトアウトの機会を提供した。この方法は、自治医科大学附属病院臨床研究倫理委員会の承認を得ており、後ろ向き観察的な性格を持つため、インフォームドコンセントを必要としないものであった。

データ収集
当院では、ICU入室時の敗血症患者を対象に、臓器障害に関連するグローバルバイオマーカーと凝固バイオマーカーをルーチンに測定しています。我々は、以下の変数をレトロスペクティブに収集した。年齢、性別、肥満度、敗血症の由来、病歴（抗凝固療法、透析を伴う慢性腎臓病、糖尿病、慢性肝臓病、高血圧）、血球数、血清バイオマーカー（アルブミン、ビリルビン、クレアチニン、CRP、イオン化カルシウム、乳酸、マグネシウム）、血漿バイオマーカー（プロトロンビン時間、プロトロンビン時間-国際正規化比［PT-INR］、フィブリノゲン、FDP、フィブリン分解物［FDP］。フィブリン分解産物［FDP］，アンチトロンビン［AT］III 活性，プロテイン C［PC］活性，トロンビン-アンチトロンビン複合体［TAT］，プラスミン-α2 プラスミンインヒビター［PIC］，プラスミノーゲン活性化阻害因子 1 ［PAI-1］), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHE）IIスコア，Sequential Organ Failure Assessmentスコア，PaO2/FIO2比，敗血症性ショック，人工呼吸サポート，腎代替療法，DIC，院内死亡の有無。

血清マグネシウム濃度とDICの定義
血清マグネシウム濃度は先行研究［18,19,20］の定義に従い、低マグネシウム血症（<1.6 mg/dL）、マグネシウム正常値（1.6～2.4 mg/dL）、高マグネシウム血症（>2.4 mg/dL）の3群に分類した。DICは、ISTHのovert DIC基準に基づいて診断した[17]。ISTH overt DIC scoreは，血小板数（1点：≧5万～＜10万/μL，2点：＜5万/μL），FDP値（2点：中程度の増加［≧10～＜25μg/mL］，3点：強い増加［≧25μg/mL］），プロトロンビン時間延長（1点：≧3～＜6秒，2点：＜6秒）およびフィブリノーゲン値（1点：＜100 mg/dL）で算出した。点数の合計が4点以上の場合、overt DICと診断した。

バイオマーカー測定
グローバルマーカー（血小板数，フィブリノゲン，PT-INR，FDP）は，XE-5000血球計数装置（シスメックス，神戸）およびCS-2100i自動凝固解析装置（シスメックス，神戸）を用いて測定された．AT IIIとPC活性（Berichrom assays [Siemens Healthcare Diagnostics, Tokyo, Japan] ）、TATとPIC（TAT/PIC test F enzyme immunoassay [Sysmex, Kobe, Japan] ）、PAI-1（tPAI test [Mitsubishi Chemical Medience, Tokyo, Japan] ）は市販の測定キットで測定された．

統計解析
連続変数は、分布の種類に応じて、平均値および標準偏差、または中央値および四分位範囲として提示される。カテゴリー変数は度数およびパーセンテージで示した。連続変数の群間比較は、Mann-Whitney U 検定および Kruskal-Wallis 検定を用いて行われた。カテゴリー変数は、DIC群と非DIC群間、および血清マグネシウム値による2群間または3群間でカイ二乗検定を使用して比較した。血清マグネシウム値または血清イオン化カルシウムの分位数による3群間の多重比較の設定における有意性の判定には、Steel-Dwass検定およびボンフェローニ補正を用いたカイ二乗検定を適用した。単変量および多変量ロジスティック回帰分析を行い、完全症例解析におけるDICの独立した関連性を決定した。共線性と目的のアウトカムを経験した患者数を考慮し、性別、APACHE IIスコア、入院時の検査データ（マグネシウム値、ビリルビン、クレアチニン、CRP、イオン化カルシウム、乳酸）など先行研究でDICや敗血症性凝固障害に影響を与えると考えられている変数を多変量ロジスティック回帰モデルに含めた[21，22，23，24]。DICに対する血清マグネシウム濃度の予測妥当性を評価するため，受信者動作特性（ROC）曲線を構築し，95％信頼区間（CI）付き曲線下面積（AUC）を測定した．血清マグネシウム濃度とDICの関連性の一貫性を評価するため、敗血症の起因部位（腹部または非腹部）で分けたサブグループで感度分析を行った。すべての解析は、JMP® 13ソフトウェアプログラム（SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA）およびRパッケージ（バージョン4.0.4）を用いて行った。統計的有意性はP < 0.05とした。

結果
患者の特徴
2011年6月から2017年12月までに，自治医科大学附属病院のICUに入院した敗血症患者は計830名であった。ICUに再入院した11名の患者を調査から除外した。また、多変量ロジスティック回帰に含まれるICU入室時のデータが欠損している66名の患者を除外した。合計753人の患者がデータ解析に含まれた。ICU入室時の血清マグネシウム濃度に基づいて、105人、552人、96人の患者がそれぞれ低マグネシウム血症（Mg < 1.6 mg/dL）、正常マグネシウム値（Mg 1.6-2.4 mg/dL）、高マグネシウム血症（Mg > 2.4 mg/dL）と診断された（Fig. 1）...。表1にベースラインの特徴および低マグネシウム血症群、マグネシウム値正常群、高マグネシウム血症群の比較を示す。低マグネシウム血症患者は，正常マグネシウム血症患者に比べ，重症度（SOFAスコアおよびAPACHE IIスコア）が高く，敗血症性ショックおよびDICの頻度が高く（41.9％ vs. 20.7%; P < 0.05 ），病院死亡率が高かった（25.7％ vs. 14.1%; P < 0.05 ）．一方，低マグネシウム血症の患者は，高マグネシウム血症の患者よりも敗血症性ショックとDICの頻度が高かったが（41.9％ vs. 24.0％；P < 0.05），2 群間で重症度と入院死亡率に差はなかった．

図1
図1
研究対象者を説明するフローチャート

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表1 研究対象者の患者特性および検査パラメータ
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ISTHの基準によると、181人の患者がovert DICを発症していた。DICを発症した患者は、DICを発症していない患者と比較して、ビリルビン、クレアチニン、乳酸の値が高かった。DICのない群と比較して，DIC群は重症度が高く，APACHE IIスコアが高く（中央値：29 vs 23；P＜0.001），病院死亡率が高かった（33.7 vs 11.9；P＜0.001） （追加ファイル1）．ICU入室時の血清マグネシウム濃度の中央値は，DICのある者は1.9 mg/dL，ない者は2.0 mg/dLだった（P = 0.007）．しかし，血清マグネシウム濃度のヒストグラムでは，DICの患者はDICのない患者に比べ，低値に向かって水平分布していた（追加ファイル2）．ICU入室時の血清マグネシウム濃度のデシル（10等分した値）に応じたDICの発生頻度は、J字型の曲線を示した（Additional file 2）。

ICU入室時の血清マグネシウム濃度による凝固パラメーターの比較
マグネシウム濃度が正常な患者と高マグネシウム血症の患者を比較すると、低マグネシウム血症の患者は以下のように凝固状態がより活性化していた：血小板数の低下（中央値［104/μL］: 血小板数の低下（中央値 [104/μL]: 11.2 vs. 14.9, P < 0.05; 11.2 vs. 15.1, P < 0.05, respectively）、フィブリノゲン値の低下（中央値 [mg/dL]: 268 vs. 356, P < 0.05; 268 vs. 371, P < 0.05, respectively）、PT-INの上昇。 05、それぞれ）、PT-INRが高い（中央値：1.52 vs. 1.37, P < 0.05; 1.52 vs. 1.36, P < 0.05, それぞれ）、TATが高い（中央値 [ng/mL]: 16.1 vs. 10.0, P < 0.05; 16.1 vs. 11.1, P < 0.05、それぞれ）を多重比較で示した。線維素溶解のマーカーに差はなかった。低マグネシウム血症では凝固マーカーがより活性化されるにもかかわらず、マグネシウム値によるPICとFDPの差は認められなかった。また、低マグネシウム血症の患者は、線溶が抑制された凝固状態であった。トロンビン生成のマーカーである TAT（中央値：16.1ng/mL）が著明に上昇し、抗凝固活性のマーカーである。AT III活性（中央値：46.2％）、PC活性（中央値：42.6％）は中程度に低下し、線溶マーカーは低下した。PIC（中央値：1.4μg/mL）は軽度上昇、線溶抑制マーカー PAI-1（中央値：242ng/mL）は著明に上昇した。活性化凝固と線溶抑制の状態は、低マグネシウム血症の患者では、マグネシウム値が正常で高マグネシウム血症の患者よりも悪化していた（図2および追加ファイル3）。

図2
図2
敗血症における血清マグネシウム濃度の違い（低マグネシウム血症，正常マグネシウム濃度，高マグネシウム血症）間の凝固パラメータ。ICUに入院した敗血症患者における血清マグネシウム濃度の違い（低マグネシウム血症［Hypo］対マグネシウム濃度正常［Normal］対高マグネシウム血症［Hyper］）による凝固パラメータの違いを表す箱ひげ図。入院時血清レベル（a）血小板数（104/μL）、（b）フィブリノゲン（mg/dL）、（c）PT-INR、（d）FDP（μg/mL）、（e）AT III活性（％）、（f）PC活性（％）、（g）TAT（ng/mL）、（h）PIC（μg/mL）、（i）PAI-1（ng/mL）。箱ひげ図は中央値と第1および第3四分位を表示し、ひげは最小および最大の非外れ値観察値を示す。*P値<0.05，低マグネシウム血症との比較（Steel-Dwass test）。略語。AT III、アンチトロンビンIII、FDP、フィブリン分解産物、ICU、集中治療室、PC、プロテインC、PIC、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体、PT-INR、プロトロンビン時間国際標準化比、TAT、トロンビン-アンチトロンビン複合体、PAI-1、プラスミノーゲン活性化阻害剤-1

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3日目および5日目の血清マグネシウム濃度による凝固パラメーターの比較
3日目と5日目の血清マグネシウム濃度に基づいて，3日目の62，558，55例，5日目の30，471，41例をそれぞれ低マグネシウム血症（Mg < 1.6 mg/dL），正常マグネシウム値（Mg 1.6-2.4 mg/dL）および高マグネシウム血症（Mg > 2.4 mg/dL）に分類した．3日目の低マグネシウム血症患者は，マグネシウム正常値および高マグネシウム血症患者と比較して，血小板数低下，フィブリノゲン値低下，PT-INR上昇，TAT上昇，PIC低下という活性化凝固および線溶抑制の状態を示した（追加ファイル 4）。5日目の低マグネシウム血症患者は血小板数とフィブリノゲン値が低かったが，PT-INR，TAT，PICに有意差はなかった（Additional file 5）。3日目に低マグネシウム血症を呈した患者では，入院から3日目までのDICの頻度が高かった（3日目までにISTHのovert DIC基準を1日以上満たした）（35.5％ vs. 26.7% vs. 20.8%；P = 0.013）。 013），5日目に低マグネシウム血症を発症した患者では，入院から5日目までのDIC発症頻度（5日目までにISTHのovert DIC基準を1日以上満たす）に差はなかった（60.0％ vs. 42.0% vs. 46.3%；P = 0.14 ）．

持続性低マグネシウム血症と3日目に解消した低マグネシウム血症における凝固パラメーターの時間経過
入院日に低マグネシウム血症（Mg＜1.6mg/dL）を呈した105例中，99例を3日目の血清マグネシウム濃度により持続性低マグネシウム血症群（3日目Mg＜1.6mg/dL）（N＝35）と消失性低マグネシウム血症群（3日目Mg ≧1.6mg/dL) （N＝64）に分類し，低マグネシウム血症群では，1日目のMg濃度と3日目のマグネシウム濃度を比較し，低マ グネシウム血症群では，1日目のMg濃度と3日目Mg濃度の比較を行った．入院時から3日目までのDICの発生頻度（51.4％ vs 62.5％，P = 0.29），3日目と5日目のPAI-1を除く凝固パラメータに持続性低マグネシウム血症と解消性低マグネシウム血症の間に差はなかった（追加ファイル 6）。

3日目の低マグネシウム血症発症と非低マグネシウム血症における凝固パラメータの時間経過
ICU入室日に非低マグネシウム血症（Mg≧1.6 mg/dL）を呈した648例中，576例を3日目の血清マグネシウム濃度により低マグネシウム血症発症群（3日目Mg ＜1.6 mg/dL）（N = 27）と非低マグネシウム血症群（同Mg ≧1.6 mg/dL）（N = 549）に分類し，3日目の血清マグネシウム濃度を算出したところ，非低マグネシウム血症発症群は1日目のMg濃度（同Mg）が低いほど，また3日目には同濃度のMgが高いほど低マグネシウム血症と判定された．低マグネシウム血症発症群は，入院から3日目までのDIC発症頻度が高く（59.3％ vs 40.0％，P＝0.005），3 日目の活性化凝固および線溶抑制の状態は，非低マグネシウム血症群と比較して血小板数低下，フィブリノーゲン濃度低下，PT-INR上昇，TAT上昇およびPIC低下が見られた（追加ファイル 7）。

マグネシウム濃度とDICの関連
単変量ロジスティック回帰では、DICは低マグネシウム血症（オッズ比［OR］、2.77；95％CI、1.79-4.30；P＜0.001）および以下の因子と関連することが示唆された。APACHEスコア（OR，スコアあたり1.10；95％CI，1.08-1.13；P＜0.001），ビリルビン（OR，mg/dLあたり1.12；95％CI，1.05-1.20；P＝0.001），クレアチニン（OR，mg/dLあたり1.14；95％CI，1. 06-1.22；P＜0.001），イオン化カルシウム（OR，0.008/mmol/L；95％CI，0.001-0.046；P＜0.001），および乳酸（OR，1.38/mmol/L；95％CI，1.28-1.48；P＜0.001）であった．多変量ロジスティック回帰では、低マグネシウム血症とDICの独立した関連性が明らかになった（OR, 1.69; 95% CI, 1.00-2.84; P = 0.048）（Table 2）．

表2 播種性血管内凝固症候群のロジスティック回帰分析
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血清マグネシウム濃度のDICに対する予測的妥当性

ROC解析の結果，血清マグネシウム濃度のAUCは0.57（95％CI 0.51-0.62，感度30.4％，特異度84.6％，カットオフ値1.6mg/dL）だった（追記8）．

感度分析
多変量ロジスティック回帰では、腹部敗血症患者において低マグネシウム血症とDICの独立した関連は認められなかったが（OR, 0.88; 95% CI, 0.39-2.02; P = 0.77）、非腹部敗血症患者では低マグネシウム血症とDICに独立した関連が認められた（OR, 3.04; 95% CI, 1.46-6.32; P = 0.003) (Additional file 9, 10)．

考察
本研究では，血清マグネシウム値の比較により，低マグネシウム血症は，血小板数および血漿フィブリノーゲン値の低下，PT-INR，TATおよびPAI-1値の上昇に反映されるように，凝固活性および線溶抑制状態に有意に関連していることが示された。低マグネシウム血症は，いくつかの交絡因子で補正した後，顕性DICと定義される凝固異常と独立して関連していることを示した．また、以前の研究[11]で示されたように、敗血症において低マグネシウム血症の患者は、マグネシウム値が正常な患者よりも重症度と院内死亡率が高いことを見いだした。

血清マグネシウムとDICの関連を評価するために、血清マグネシウムのどのような種類の変数が望ましいかを評価した。DICのヒストグラムは，非DICのヒストグラムと比較して，両ヒストグラムのピークを含む重なりは比較的大きかったものの，低値に向かって水平に分布していた．また、血清マグネシウム濃度の10進法によるDICの頻度は、J字型の曲線を示した（Additional file 2）。このように、血清マグネシウム濃度はDICと非線形な関係にあるため、連続変数ではなく、カテゴリー変数として関連性を評価することが望ましいと判断された。連続変数としての血清マグネシウム濃度はDICのバイオマーカーとしての予測力が低いが、カテゴリー変数としての低マグネシウム血症はDICと関連することが示された。

本研究では、低マグネシウム血症が敗血症の凝固障害を増強するかどうかに注目した。しかし，低マグネシウム血症が敗血症による凝固障害と関連するかどうかは不明である。我々は，低マグネシウム血症がどのような凝固障害を引き起こすかを明らかにするために，DICの観点から低マグネシウム血症患者の凝固プロファイルを検討した。その結果，DIC患者の凝固プロファイルはsuppressed-fibrinolytic-type DICであり（図1，追加ファイル1），これは，著しいTAT上昇，軽度PIC上昇，軽度FDP上昇，著しい総PAI-1上昇が示すように敗血症によるDICに典型的であることが示された［25, 26］．低マグネシウム血症の患者は、マグネシウム値が正常な患者や高マグネシウム血症の患者よりも凝固状態が活性化しており、APACHE IIスコア（重症度の影響）、血清乳酸値（微小循環の影響）［27］、ビリルビン値（肝炎・凝固過程の影響）［28］などのいくつかの交絡因子で補正してもDICと有意に関連しました。したがって、低マグネシウム血症は、敗血症に典型的なタイプのDICと関連しており、敗血症による凝固障害を悪化させた可能性がある。

血清マグネシウム濃度と凝固障害との関連についての先行研究はないが、低マグネシウム血症が敗血症の損傷関連分子パターンであり致死的メディエーターであるHMGB1（high-mobility group box 1）［29］や炎症性サイトカイン［13］と関連するという我々の仮説は、生物学的にはもっともらしいと言えるかもしれない。また、実験的研究により、マグネシウム不足はin vitroでリポ多糖活性化マクロファージからのHMGB1タンパク質の分泌を促進すること [14]、硫酸マグネシウムは盲腸結紮・穿刺ラットモデルの血清HMGB1レベルを下げること [30] 、全身循環中のHMGB1はラットのDIC発症を促すこと [31] などが示されています。また、エンドトキシンショックモデルラットでのマグネシウム欠乏は、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1-βなどの炎症性サイトカインの分泌を促進し[5]、様々な臓器の障害を激化させる[9, 11]。これらのサイトカインは、炎症と凝固のクロストークを介して凝固を活性化する[15]。

また、3日目、5日目の低マグネシウム血症が凝固パラメーターと関連するかどうかを検討した。ICU入室時および3日目の低マグネシウム血症は、凝固活性化および線溶抑制状態に関連していた。入院から3日目までの凝固パラメーターの時間経過は，血清マグネシウムの状態によって異なり，ICU入院時に低マグネシウム血症を発症した患者では，低マグネシウム血症が消失したか持続しているかにかかわらず，血清マグネシウム濃度と凝固パラメーターには関連がなかった．しかし、3日目に新たに発症した低マグネシウム血症は、活性化された凝固と抑制された線溶の状態に関連していた。したがって，DICに対するマグネシウム投与や抗凝固療法が結果に及ぼす影響については検討しなかったが，特にICU入室から3日目までの低マグネシウム血症に対するマグネシウム補給や低マグネシウム血症予防は，敗血症におけるDICの治療戦略として可能性があるかもしれない．

興味深いことに，腹部敗血症患者におけるICU入室時の低マグネシウム血症はDICと関連しなかった．腹部敗血症の患者は，非腹部敗血症の患者と比較して，重症度（APACHE II スコア（中央値：22 vs 26，P＜0.001））， 病院死亡率が低く（11.9 vs 22.9，P＜0.001）， 感染源管理のための緊急手術の頻度が高い（74.9 vs 22.6，P＜0.001） ことが示された．腹部敗血症と非腹部敗血症のDICとの関連性の違いには，重症度や感染源対策が関与している可能性がある．今後、サイトカインやメディエーターの測定を含めたマグネシウムと凝固の関連について前向き研究を行い、仮説をさらに確認することを検討している。

マグネシウムの欠乏は、低カルシウム血症などの電解質異常との関連が指摘されています[1, 3]。イオン化カルシウム（第IV因子）は、凝固因子の側鎖を血小板膜のリン脂質に固定し、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換に重要な役割を果たす[32]。イオン化カルシウムの減少は、敗血症でよくみられます[33]。敗血症が副甲状腺ホルモンの分泌障害を引き起こすか、副甲状腺ホルモンに対する臓器抵抗性を増大させるか、または血液から組織への流入を促進するという仮説がある [33,34,35]．しかし、低カルシウム血症が凝固機能を障害するのか、敗血症による凝固障害が血清カルシウムの消費の結果として低カルシウム血症を引き起こすのかは不明である [32] 。マグネシウム-カルシウム相互作用の正確なメカニズムは不明であるが、一般に低マグネシウム血症は副甲状腺ホルモンの分泌を損なうか、副甲状腺ホルモンに対する抵抗を増加させ、低カルシウム血症を引き起こす [36]．さらに、血清イオン化カルシウムと凝固の関連性を調査した。我々の研究では、低マグネシウム血症の患者はイオン化カルシウム濃度が低く（表1）、574人（76.2％）の患者は低カルシウム血症（正常範囲：1.12〜1.32mmol/L）とイオン化カルシウム濃度の低さが、凝固機能異常と関連している傾向があった（追加ファイル11）。したがって、マグネシウムの凝固障害に対する効果は、炎症を介するだけでなく、カルシウムを部分的に介する可能性がある。さらに、以前の研究では、血清亜鉛レベルが敗血症による凝固障害と関連していることが報告されている[37]。マグネシウムと亜鉛は、深いクロストークを持っているかもしれない。マグネシウムとカルシウムの相互作用、マグネシウムと微量元素の相互作用に注目し、マグネシウムの凝固機能に対するメカニズムを明らかにするために、さらなる研究が必要である。

本研究にはいくつかの限界があった。第一に、本研究は単一施設の観察的、後向き研究であるため、選択バイアスやデータの欠損による未測定の交絡因子が存在する可能性があることである。第二に、ICU滞在中のマグネシウム投与、およびICU入室前のベースラインのマグネシウムプロファイル、例えばマグネシウム不足または過剰、あるいはマグネシウム状態に影響を与える他の要因、例えば薬剤（利尿剤、抗生物質、化学療法、プロトンポンプ阻害剤、下剤など）、合併症（消化器障害、栄養障害）、マグネシウム補給などについては情報を得られなかった[3]。第三に、マグネシウム欠乏と凝固障害との関連は見られず、低マグネシウム血症と凝固障害との関連のみが見出されたことである。血清イオン化マグネシウム（血漿中のマグネシウムの生理的活性形態）の低レベルによって定義される低マグネシウム血症は、細胞内のマグネシウムが主に生化学的および生理学的プロセスの補因子として機能するため、必ずしもマグネシウム欠乏と一致しない［38、39］。最後に、我々の仮説の根拠となった炎症と凝固のクロストークを介した凝固の活性化は証明されなかった。

結論
我々の知る限り、本研究は敗血症における血清マグネシウム濃度と凝固障害との関連性を記述した最初の研究である。本研究では、低マグネシウム血症の患者は、敗血症による線溶抑制型DICなど凝固状態が有意に活性化されていることを明らかにした。低マグネシウム血症は、炎症と凝固のクロストークにより、炎症を促進し、凝固障害を増強する可能性がある。したがって、低マグネシウム血症の治療は、敗血症の凝固障害の治療戦略として可能性がある。血清マグネシウムと凝固の関係のメカニズムや、低マグネシウム血症の治療が凝固障害を改善するかどうかを明らかにするために、さらなる研究が必要である。

データおよび資料の利用可能性
本研究で作成・解析されたデータセットは、患者に関する守秘義務から一般には公開されていませんが、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能です。

略語
AT:
アンチトロンビン

APACHE:
急性生理学的慢性健康評価（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

BMI
ボディマス指数

CRP
C反応性タンパク質

DIC
汎発性血管内凝固症候群（Disseminated Intravascular Coagulation)

FDP
フィブリン分解産物

HMGB1:
高移動度グループボックス1

ICU：集中治療室
集中治療室

ISTH：国際血栓止血学会
国際血栓止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis)

PAI-1:
プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1

PC：プロテインC
プロテインC

PIC:
プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体

PT-INR:
プロトロンビン時間国際標準化比

TAT
トロンビン-アンチトロンビン複合体

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謝辞
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資金提供
本研究では資金提供を受けていない。

著者情報
著者名および所属
自治医科大学麻酔科学・集中治療医学講座集中治療部門 〒329-0498 栃木県下野市薬師寺3311-1

戸内 健、片山真修、小山勘助、佐多奈穂、冨岡義博、今長谷 久、二宮 伸

寄稿
片山は、論文の構想、データ解析、原稿作成、原稿の修正に責任を負った。KT、SK、YTはデータを取得した。SKとKKはデータを解釈し、原稿を作成した。NSとHIは原稿を検討した。SNは本研究を監督し、原稿を修正した。最終原稿は全著者が読み、承認した。

連絡先
外内謙に連絡する。

倫理に関する宣言
倫理的承認と参加への同意
自治医科大学附属病院臨床研究倫理委員会は、本研究を承認し（承認番号：21-034）、本研究が後ろ向き観察研究であることを理由に、インフォームドコンセントの必要性を免除した。本研究に参加したすべての患者には、自治医科大学附属病院のホームページで本研究の詳細とオプトアウトの機会が提供された。すべての方法は、関連するガイドラインや規則に従って実施された。

論文発表の同意
該当なし。

競合する利益
著者らは、競合する利害関係を有しないことを宣言する。

追加情報
出版社からのコメント
Springer Natureは、出版された地図や機関所属の管轄権主張に関して中立的な立場をとっています。

補足情報
追加ファイル1:
DICの状態別にみた研究対象者の患者特性および検査パラメータ

追加ファイル2:
DICの状態別にみた血清イオン化カルシウム濃度のヒストグラム。

追加ファイル3:
血清マグネシウム濃度別の凝固パラメータ。

追加ファイル4:
敗血症3日目の血清マグネシウム濃度の違い（低マグネシウム血症、正常マグネシウム濃度、高マグネシウム血症）間の凝固パラメータ。

追加ファイル5:
敗血症発症5日目の血清マグネシウム濃度（低マグネシウム血症、正常マグネシウム濃度、高マグネシウム血症）の違いによる凝固能の変化。

追加ファイル6:
3日目の低マグネシウム血症が持続する場合と低マグネシウム血症が消失する場合の凝固パラメータの時間経過を示す。

追加ファイル7:
3日目の低マグネシウム血症発症と非低マグネシウム血症における凝固パラメータの時間経過を示す。

追加ファイル8:
DICに対する血清マグネシウム濃度のReceiver Operating Characteristic Curves。

追加ファイル9:
腹部敗血症患者における播種性血管内凝固症候群のロジスティック回帰分析。

追加ファイル10:
非腹部敗血症患者における播種性血管内凝固症候群のロジスティック回帰分析。

追加ファイル11:
血清電離カルシウムの4分位に応じた凝固パラメータ。

権利と許可
この記事は、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可するクリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスの下に提供されています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの献呈放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジットラインに特に記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用されます。

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この記事の引用
Tonai, K., Katayama, S., Koyama, K. et al., Association between hypomagnesemia and coagulopathy in sepsis: a retrospective observational study. BMC Anesthesiol 22, 359 (2022). https://doi.org/10.1186/s12871-022-01903-2

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受付終了
2022年5月2日

受理済
2022年11月11日

公開日
2022年11月24日

DOI
https://doi.org/10.1186/s12871-022-01903-2