インスリン、腸内細菌叢、胆汁酸に及ぼすPrevotella copriの影響

2024年4月30日 18:35

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腸内微生物
第16巻 2024年 - 第1号
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研究論文
インスリン、腸内細菌叢、胆汁酸に及ぼすPrevotella copriの影響

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2340487

孔嘉泰,張乾津,胡瑞芝,楊西子,方成勲,姚麗平, すべて表示
論文 2340487｜2023年10月17日受理、2024年04月04日受理、オンライン公開：2024年04月16日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2340487
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要旨
肥満は、2型糖尿病や代謝異常などの疾患を引き起こす可能性のある小児の主要な世界的健康問題となりつつあるが、これらの疾患は腸内細菌叢と密接な関係がある。しかし、その根本的なメカニズムは依然として不明である。本研究では、プレボテラ・コプリ（P. copri）と小児の肥満との間に有意な正の相関が観察された（p = 0.003）。次に、P. copriが肥満に及ぼす影響を、糞便微生物叢移植（FMT）実験により検討した。P.copri.の移植は、高脂肪食（HFD）誘発肥満マウスの空腹時血糖値（p < 0.01）、インスリン（p < 0.01）、インターロイキン-1β（IL-1β）（p < 0.05）の血清レベルを上昇させたが、正常マウスでは上昇しなかった。腸内細菌叢の解析から、P. copriはマウスのAkkermansia属の相対的な存在量を減少させることが示された（p < 0.01）。さらに胆汁酸（BAs）を解析した結果、P. copriはHFD誘導マウスにおいて主要BAsとウルソデオキシコール酸（UDCA）を増加させた（p < 0.05）。本研究により、P. copriは小児の肥満と有意な正の相関があり、HFDを負荷した肥満マウスにおいて空腹時血糖値およびインスリン値を上昇させることが初めて明らかになった。

キーワード：肥満プレボテラ・コプリインスリン腸内細菌胆汁酸

はじめに
近年、肥満の発生率は世界的に増加している。統計データによると、世界の成人の約39％が過体重であり、約13％が肥満である。引用1 小児期の過体重と肥満は、世界的に大きな健康問題となっており、小児の肥満率は世界で6.7％にも上る。引用2 小児期の肥満は、成人期における持続的な肥満、引用3,引用4、2型糖尿病、心血管疾患、慢性腎臓病、癌の罹患率の増加、引用5、死亡率および早死率の増加など、多くの疾患の原因となる。引用6,引用7 中国では、過体重と肥満の子どもの増加傾向が他の国よりも急速に拡大している。引用8 中国の子どもと成人の過体重に関する統計によると、1985年から2014年まで、中国の小学生（7歳以上）の過体重率は2.1％から12.2％に増加し、肥満率は0.5％から7.3％に増加した。引用9 何の介入措置もない場合、過体重または肥満の発生率は2030年までに28％に増加する可能性がある。

肥満とは、体内のエネルギー摂取量と消費量のバランスが崩れた結果であり、食生活の乱れ、運動不足、心理的要因、環境などのさまざまな要因によって引き起こされる。無菌のC57BL/6Jマウスに腸内細菌叢を移植すると、体脂肪率が60％増加する。引用13 肥満の個体におけるバクテロイーダ類の相対存在量は、痩せた個体よりも低かったが、ファーミキューテス類は逆の傾向を示した。 Citation14これまでの研究で、短鎖脂肪酸（SCFAs）と胆汁酸（BAs）が糖脂質代謝に重要な役割を果たしている可能性が示唆されているCitation15,Citation16。また、食物繊維の微生物発酵によって産生されるSCFAsは、Gタンパク質共役受容体と相互作用し、脂肪細胞や末梢臓器のインスリン感受性に影響を及ぼす可能性があるCitation13。

微生物に起因する小児肥満の具体的な原因を探るため、小児の腸内細菌叢を特徴付け、さらに高脂肪食（HFD）誘発マウスモデルを用いてP. copriの肥満への影響を調べた。

結果
2.1. 肥満児と健常児の腸内細菌叢の違い
194名の小児の糞便サンプルを性別と肥満度（BMI）によりグループ分けし（Supplemental Table S1）、16S rDNA配列決定により解析した。図1（a）に示すように、主成分分析（PCA）、Chao1指数、Shannon指数、観察された仕様指数、Simpson指数には、肥満と正常の小児の間に有意な差はなかった（p > .05）。腸内細菌叢の構成を門レベルで解析した結果（図1（b））、ファーミキューテス（Firmicutes）とバクテロイデーテス（Bacteroidetes）の比率（F/B）は、群間で有意差はなかった（p > .05）（図1（c））。しかし、線形判別分析（LDA）に基づくと、P. copri関連OTU20は肥満群で正常群より有意に高かった（図1（d））。さらに科レベル（図1(f)）で解析すると、相対存在量の多い上位12科の細菌をランキングした結果（図1(e)）、肥満群ではPrevotellaceaeの相対存在量が正常体重群より高く（p < .01）、Porphyromonadaceae、Bifidobacteriaceae、Coriobacteriaceaeは正常体重群より有意に低かった（p < .05）。属レベルでは（図1（g））、プレボテラ（p＜0.01）は肥満群で高値であったが、パラバクテロイデス（p＜0.01）、ビフィドバクテリウム（p＜0.05）、オシロスピラ（p＜0.05）は正常群と比較して低値であった（図1（h））。

図1. 肥満児と健常児の腸内細菌叢の違い。肥満児と正常体重児の腸内細菌叢のPCA、Chao1指数、Shannon指数、観察仕様指数、Simpson指数(a)。肥満と正常体重児の腸内細菌叢の門（b）、科（e）、属（g）レベルでの構成。肥満と正常体重児における腸内細菌叢のOTUクラスタリングとLDA分析。棒グラフの長さは各OTUの影響を示す（d）。肥満児と正常体重児の腸内細菌叢におけるファーミキューテスとバクテロイデーテスの割合（c）。肥満児と正常体重児の腸内細菌叢の家族レベル（f）と属レベル（h）の違い。肥満、肥満児（n = 87）；正常体重、正常体重児（n = 107）。データは平均値±SEM。ANOSIM: R = 0.135, p = 0.049, *p < 0.05。

図2. さまざまな細菌とBMIの相関分析。P. copriはBMIと正の相関（a）、ParaacteroidesはBMIと負の相関（b）、BifidobacteriumはBMIと負の相関（c）、OscillospiraはBMIと負の相関（d）。

図2. 異なる細菌とBMIの相関分析。P. copriはBMIと正の相関（a）；ParaacteroidesはBMIと負の相関（b）；BifidobacteriumはBMIと負の相関（c）；OscillospiraはBMIと負の相関（d）。
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2.2. マウスの体重およびインスリン値に対するP. copriの影響
HFD誘発C57BL/6Jマウスモデルを用いて、肥満に対するP. copriの効果をさらに検討した(図3(a))。HFD群のマウスの成長曲線（図3(b)）、最終体重（図3(c)）および腹部脂肪率（図3(d,e)）は、CTL群よりも有意に高かった（p < .01）。空腹時血糖値およびインスリン値を測定したところ、HFD+P群はHFD群と比較してグルコース値(図3(f))およびインスリン値(図3(g))が有意に上昇した(p < .01)。それに伴い、HFD+P群はHFD群およびCTL+P群と比較して、算出されたインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA-IR）指数が高い値を示した（p < .01）（図3(h)）。さらに、HFD+P群におけるインターロイキン-1β（IL-1β）の血清レベルはHFD群よりも高かった（補足図S2）。

図 3. マウスの体重およびインスリン感受性に対するP. copriの効果。実験デザイン（a）；マウスの成長曲線（b）；最終体重（c）；腹部脂肪切片の代表画像（d）；腹部脂肪率（e）、空腹時血糖（f）、空腹時インスリン（g）およびHOMA-IR指数（h）。データは平均値±SEM（n = 10）で示す。*p < .05、**p < .01。

図3. マウスの体重およびインスリン感受性に対するP. copriの効果。実験デザイン（a）；マウスの成長曲線（b）；最終体重（c）；腹部脂肪切片の代表画像（d）；腹部脂肪率（e）、空腹時血糖（f）、空腹時インスリン（g）およびHOMA-IR指数（h）。データは平均値±SEM（n = 10）で示す。*p＜0.05、**p＜0.01。
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2.3. マウスにおけるP. copriによる腸内細菌叢の調節
次に、腸内細菌叢に対するP. copriの影響を16S rDNA遺伝子配列決定によってさらに調べた。図4（a）に示すように、HFDは腸内細菌叢の構造に有意な影響を及ぼした（R2 = 0.242, p = 0.004）。HFD群のACE指数はCTL群より低かったが（p < .05）、シャノン指数、チャオ1指数、シンプソン指数には有意差は認められなかった（図4(b)）。腸内細菌叢を門レベルで解析した結果、P. copriはVerrucomicrobiotaの相対存在量を有意に減少させた（p < .05）（図4(c,d)）。図4（f）は、科および属レベルでP. copriによって有意に調節された微生物を示した。その中で、アッケマンソウ科は腸管内細菌の上位8位を占め（図4(e)）、CTL群におけるアッケマンソウ属の相対存在量は他の3群よりも高かった（図4(g)およびS3）。HFD群とHFD+P群の間の差は有意ではなかったが、HFD+P群におけるAkkermansia属の相対存在量は非常に低いレベルまで減少した。

図 4. P. copri移植によるマウスの腸内細菌叢の変化。PCAによるクラスター分析 (a). シャノン指数、チャオ1指数、シンプソン指数、エース指数（b）。動物門レベルの主要微生物の相対存在量に対するプレボテラの影響（c）およびVerrucomicrobiota動物門（d）。科レベルの主要微生物の相対存在量に対するP. copriの影響（e）。科レベルと属レベルで有意差のある微生物、左は科レベルで差のある微生物、右は属レベルで差のある微高度を示す（f）、Akkermansia属（g）。データは平均値±SEM（n = 6）で示す。*p < .05、**p < .01。

図4. P. copri移植によるマウスの腸内細菌叢の変化。PCAによるクラスター分析（a）。シャノン指数、チャオ1指数、シンプソン指数、エース指数（b）。動物門レベルの主要微生物の相対存在量に対するプレボテラの影響（c）およびVerrucomicrobiota動物門（d）。科レベルの主要微生物の相対存在量に対するP. copriの影響（e）。科レベルと属レベルで有意差のある微生物、左は科レベルで差のある微生物、右は属レベルで差のある微高度を示す（f）、Akkermansia属（g）。データは平均値±SEM（n = 6）で示す。*p < .05、**p < .01。
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2.4. マウスにおけるP. copriによる腸内BAsおよびSCFAの調節
メタボローム解析により、BAsおよびSCFAsに対するP. copriの影響を解析した。図5(a)に示すように、HFD+P群の一次BAs含量はCTL+P群のそれよりも有意に高かった(p < .05)(図5(b))。さらに、HFD+P群におけるウルソデオキシコール酸(UDCA)含量は他の群よりも有意に高かった(図5(c)および補足表S3)。

図5. マウスの腸内SCFAおよび胆汁酸に対するP. copriの調節。BAsの組成（a）。全BA、一次BAおよび二次BAの含有量（b）。UDCAの含有量（c）。SCFAの組成（d）。酢酸の含有量（e）。ブタン酸の含有量（f）。データは平均値±SEMで示す（n = 6）。*p < .05、**p < .01。

図5. マウスにおけるP. copriの腸内SCFAsおよび胆汁酸に対する調節。BAsの組成(a)。全BA、一次BAおよび二次BAの含有量（b）。UDCAの含有量（c）。SCFAの組成（d）。酢酸の含有量（e）。ブタン酸の含有量（f）。データは平均値±SEMで示す（n = 6）。*p < .05、**p < .01。
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糞便中のSCFAの組成を図5(d)および補足表S4に示す。HFD群およびHFD+P群の酢酸含量はCTL群のそれよりも有意に低かった（p < .05）（図5（e））。さらに、HFD群におけるブタン酸含量はCTL群よりも有意に高かった(p < .05)(図5(f))。

考察
P. copriはPrevotella属の中で最も代表的で広く流行している株と考えられている。それにもかかわらず、ヒトの腸内細菌叢におけるP. コプリの特異的な機能については議論の的となっており、さらなる研究が必要である。Citation17,Citation18 いくつかの研究では、P. コプリは病原体として機能し、関節リウマチ、Citation19,Citation20 高血圧、インスリン抵抗性、耐糖能異常などの疾患の発症に影響を及ぼす可能性があると提唱されている。引用21 逆に、P.コプリの存在量の減少が、パーキンソン病や自閉症などの疾患の発症に関連する可能性を示す研究もある。引用22,引用23 さらに、P.コプリは免疫反応を高める可能性が示唆されている。

Citation30,Citation31腸内細菌叢とヒトの健康との間に関連性があることを示唆する証拠が増えてきており、最近の研究では、2型糖尿病患者の糞便微生物叢にP.コプリが増加していることが明らかになっているCitation32。引用33 BCAAの補給は、動物およびヒトにおいて、骨格筋のインスリンシグナル伝達を阻害することによってインスリン抵抗性を促進する可能性があり、引用34 高濃度のBCAAは、インスリン受容体基質1のリン酸化を介してインスリン抵抗性を引き起こすmTORC1を活性化する可能性がある。引用35 しかし、BCAA補給は、肥満マウスにおいてインスリン抵抗性を誘導することができるが、正常マウスでは誘導することができない。citation24本研究では、P. copriはHFD飼育の肥満マウスにおいて空腹時血糖値およびインスリン濃度を上昇させたが、基礎食飼育のマウスでは上昇させなかったことから、P. copriは肥満に伴う代謝異常に対して条件付きで病原性を示すことが示唆された。しかし、本研究では検出方法の制限から、P. copriの生着成功については解析できなかった。メタゲノム解析に基づく今後の研究は、P. copriと他の微生物種との相互作用を理解する上で重要な参考となるであろう。

興味深いことに、本研究においてP. copriはAkkermansiaの相対存在量に有意な変化を引き起こしたが、これはP. copriとAkkermansiaの拮抗現象を示している可能性がある。アッカーマンシアは、肥満の発症に密接に関係する数少ない優勢菌のひとつであることが証明されている。Citation37 アッカーマンシアは、グルコースおよび脂質代謝に関連する宿主のエネルギー消費を調節し、それによって肥満の発症に影響を及ぼす可能性がある。本研究では、P. copriはHFD飼育マウスと基礎食飼育マウスの両方で同時にアッカーマンシアの相対存在量を減少させたが、HFD飼育マウスでのみ空腹時血糖とインスリンを増加させた。

BAsは両親媒性のステロイド分子であり、15種類の酵素の作用により、肝中心静脈の周囲にある肝細胞でコレステロールから合成される。BAsの一部は遠位腸で再吸収を受け、その後静脈循環を介して肝臓に運ばれる。BAsの残りの部分は、腸肝循環を迂回して全身循環により末梢臓器に到達するか、あるいは糞便中に排泄される。腸に送られた胆汁酸の大部分（95％）は腸肝循環に再吸収されるが、糞便中の胆汁酸を分析することで、バイオマーカーを探索する上でいくつかの利点が得られる。引用40 胆汁酸は炎症とも相関しており、引用41 腸管ファルネソールX受容体の発現をダウンレギュレートして腸管胆汁酸結合タンパク質の発現を低下させ、BA排出トランスポータータンパク質の有機溶質サブユニット（OSTαおよびOSTβ）を減少させる可能性がある。さらに、P.コプリはUDCA濃度を増加させ、BAsの腸肝循環を促進し、HFD飼育マウスにおいて肝臓から糞便への脂質の流れを促進することにより、インスリン抵抗性と肝脂肪症を改善する可能性があるCitation44,Citation45。

この研究は、P.copriと小児の肥満との間に有意な正の相関関係があることを示した。さらに、P.copriは、腸内細菌叢と胆汁酸を調節することにより、HFD飼育の肥満マウスにおいて、炎症の増加とともに空腹時血糖値とインスリン値を上昇させた。

材料と方法
4.1. 小児の研究対象
中国湖南省長沙市から6～15歳の小児194名を抽出し、糞便サンプルを採取した。肥満は、Obesity Working Group China（WGOC）が推奨する中国の2～18歳の小児および青少年における過体重および肥満のBMIカットオフ値を用いて判定した。実験対象者は、1ヵ月以内に抗生物質、薬剤、腸内細菌叢を調整する可能性のある健康食品を摂取しないこととした。本研究は、湖南小児病院の医療倫理委員会によって承認された（許可番号：HCHLL-2018-30）。保護者全員がインフォームドコンセントを行い、同意書に署名した。

4.2. 16S rDNA遺伝子配列決定による腸内細菌叢の特性化
Citation46 E.Z.N. A ®soil DNA kit（Omega Bio tek, Norcross, GA, U.S.）の説明書に従い、糞便微生物叢の全DNA、およびDNA抽出品質を1％アガロースゲル電気泳動で検出した。DNAの濃度と純度の測定にはNanoDrop2000を用いた。16S rDNA遺伝子のV3-V4領域のPCR増幅は、338F（5'- ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3'）と806R（5'- GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3'）を用いて行った。同一サンプルのPCR産物を混合し、AxyPrep DNA Gel Extraction Kit (Axygen Biosciences, Union City, CA, USA)を用いてPCR産物を回収し、回収産物の精製には2%アガロースゲルを用い、検出には2%アガロースゲル電気泳動を用い、回収産物の検出と定量にはQuantum ™ Fluorometer (Promega, USA)を用いた。データベースの構築にはNEXTFLEX Rapid DNA Seq Kitを用いた。シーケンシングはMiSeq PE300プラットフォーム（Illumina）で行った。

オリジナルのシーケンス配列の品質管理にはFastpソフトウェアを使用し、スプライシングにはFlashソフトウェアを使用した。Uparseソフトウェアを用いて、類似度閾値97%に基づいて配列のOTUクラスタリングを行い、キメラを除去した。Silva 16S rDNAデータベース(v138)に基づき、RDP分類器を用いてOTU代表配列を種分類学的にアノテーションし、信頼閾値を0.7に設定し、種分類学的アノテーション結果を得た。

4.3. 材料と試薬
P. copri（DSM 18,205）はATCCから購入した。培地はビタミンKと塩化ヘムを添加した岐阜嫌気培地（GAM）を使用した。P. copri種はグラム陰性嫌気性細菌であり、37℃の嫌気条件下で増殖する必要がある。この時、培養瓶の菌液を50mlの遠沈管に注ぎ、3000rpmで10分間遠心分離した後、上清を流し、試験管内の沈殿物に通常の生理食塩水を加えて菌液を調製した。

4.4. 実験デザインとマウスの飼料
40匹の雄マウス（C57BL/6J、6週齢）を、飼料と水に自由にアクセスできる自動給餌キャビネット（24℃、12：12時間の明暗サイクル）で飼育した。マウスおよび滅菌済みポプラ製寝具は、湖南隷景大実験動物有限公司（Hunan Slake Jingda Laboratory Animal Co. (Ltd.（中国湖南省長沙市）から購入した。マウスを4つの処置に無作為に割り付け、各処置を10回反復し、各反復に1匹ずつ、基礎飼料（対照群、CTL）、高脂肪飼料（HFD）、基礎飼料とP. copri（CTL＋P）、または高脂肪飼料とP. copri（HFD＋P）を与えた。マウスのシングルケージ飼育。試験期間は12週間。CTL+P群およびHFD+P群のマウスには毎日200μLの菌液（5×108 CFU/ml）を経口投与し、その他のマウスには代わりに200μLの生理食塩水を経口投与した。動物プロトコールは湖南農業大学動物飼育使用委員会（許可番号2021-055）のガイドラインに従って実施した。

4.5. 血清中の脂質、インターロイキンおよびインスリンの分析
静脈血を採取し、3000rpm で 10 分間遠心分離し、血清は検査まで-80℃で保存した。グルコース、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）レベルは、それぞれのアッセイキット（南京建成生物工学研究所、南京、中国）を用いて測定した、一方、インスリン、インターロイキン（IL）-10、IL-6、IL-1β、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）のレベルは、それぞれのELISAキット（南京建成生物工学研究所、南京、中国）を用いて検出した。

4.6. メタボロミクス
クロマトグラフィー条件：試料2マイクロリットルをHSS T3カラム（100 mm×2.1 mm i.d.、1.8 μm）で分離し、質量分析で検出した。移動相は、水:アセトニトリル(95:5, v/v)中の0.1%ギ酸(溶媒A)とアセトニトリル:イソプロパノール:水(47.5:47.5:5, v/v)中の0.1%ギ酸(溶媒B)から構成された。溶媒勾配は以下の条件に従って変化させた：0～0.1分、0%B～5%B；0.1～2分、5%B～25%B；2～9分、25%B～100%B；9～13分、100%B～100%B；13～13.1分、100%B～0%B；および13.1～16分、0%B～0%B。サンプル注入量は2 µLで、流速は0.4 mL/minに設定した。カラム温度は40℃に維持した。分析期間中、すべてのサンプルは4℃で保存した。

MS条件：質量分析データは、ポジティブまたはネガティブイオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン化（ESI）源を備えたThermo UHPLC-Q Exactive質量分析計を使用して収集した。最適条件は、ヒーター温度400℃、キャピラリー温度320℃、シースガス流量40arb、Auxガス流量10arb、イオンスプレーボルテージフローティング（ISVF）-2800V（ネガティブモード）、3500V（ポジティブモード）、MS/MSの規格化コリジョンエネルギー20-40-60Vローリングとした。フルMS分解能は70,000、MS/MS分解能は17,500であった。データ取得はデータ依存取得（DDA）モードで行った。検出は70-1050 m/zの質量範囲で行われた。

コンピュータ操作の完了後、LC-MS 生データをメタボロミクス処理ソフトウェア Progenesis QI (Waters Corporation, Milford, USA) にインポートして解析した。LC MS 分析には UHPLC-Q Exactive システム（Thermo Fisher Scientific）を使用した。

4.7. 統計分析
結果は平均値±SEMで表した。群間の有意差は、t検定または一元配置分散分析（ANOVA）を用い、フィッシャーの最小有意差（LSD）およびダンカンの多重範囲検定（SPSS25、IBM Corp.）腸内細菌叢とBMIの相関は、ピアソンの相関分析を用いて求めた。p＜0.05は統計的有意性を、p＜0.01は極めて有意であることを示す。

著者の貢献
Jiatai Gong、Shusong Wu、Lijun Pengが本研究の主要研究者である。Qianjin Zhang、Ruizhi Hu、Xizi Yang、Chengkun Fangが動物実験に参加した。Long Wang、Mingkun Shi、Liping Yao、Jing Lvが試料分析と統計データ解析に参加した。Hognfu Zhang、De-Xing Hou、Yulong Yin、Jianhua Heが原稿を改訂した。Shusong WuとLijun Pengがcorresponding authorとして研究を計画し、原稿を執筆した。

掲載許可
本論文の掲載許可は実験参加者全員から得ており、同意書のコピーはどの段階でも閲覧可能である。

倫理承認および参加同意
動物実験は湖南農業大学動物飼育使用委員会（許可番号2021-055）のガイドラインに従って実施した。小児の研究は、湖南小児病院の医療倫理委員会の承認を得た（許可番号HCHLL-2018-30）。すべての小児保護者がインフォームドコンセントを行い、同意書に署名した。

補足資料
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謝辞
微生物の塩基配列決定にご協力いただいた明治バイオテクノロジー様、P. copriをご提供いただいたZhang Yulong氏に感謝する。

情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。

データ利用声明
本研究で得られたデータセットはNCBIリポジトリ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA992675/）で入手可能である。[PRJNA992675]。

本研究で作成されたデータセットはNCBIリポジトリ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/?term=PRJNA992648.[PRJNA992648]）で入手可能である。

本研究の結論を裏付けるデータセットは、論文およびその追加ファイルに含まれている。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2340487 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（32102578、U22A20515）、中国国家重点研究開発計画（2023YFD1302300、2023YFD1301200）、長沙自然科学基金（kq2208092）、湖南省衛生委員会（C202306017634）の支援を受けた。
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