新興真菌カンジダ・オーリスの病原性メカニズム

2023年12月22日 18:16

レビュー
新興真菌カンジダ・オーリスの病原性メカニズム

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011843

マーク・V・ホートン、アシュリー・M・ホルト、ジェニエル・E・ネット

要旨
カンジダ・アウリスは最近、緊急の公衆衛生上の脅威として浮上し、世界中の医療現場で侵襲性感染症のアウトブレイクを引き起こしている。この真菌病原体は、消毒や除菌の試みにもかかわらず、患者の皮膚上や無生物表面上に存在する。皮膚コロニー形成能と環境中での持続性が高いため、院内感染が急速に拡大する。皮膚に定着したC. aurisは、多くの場合、創傷やカテーテルなどの医療器具を経由して、血流や深部組織に侵入する。C. aurisは、バイオフィルム形成能、接着剤やプロテアーゼの産生、自然免疫応答の回避など、様々な病原性特性を有している。本総説では、C. aurisと宿主との相互作用に焦点を当て、実験室での研究と臨床での観察との接点を強調する。

引用 Horton MV, Holt AM, Nett JE (2023) 新興真菌Candida aurisの病原性メカニズム。PLoS Pathog 19(12): e1011843. doi:10.1371/journal.ppat.1011843

編集者 Salomé LeibundGut-Landmann, チューリッヒ大学, スイス

発行 2023年12月21日

資金提供本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のR01AI145939およびR21AI159583の助成を受けてJENが行った。資金提供者は、データ解析、原稿発表の決定、原稿作成には関与していない。

競合利益：著者らは、競合する利害関係は存在しないと宣言している。

公衆衛生上の脅威の範囲
2009年にこの新種が初めて報告されて以来、Candida aurisは6大陸にまたがる医療施設で治療困難な感染症の大流行を引き起こしている[1-8]。C. aurisは別々の場所で比較的独立して出現したようで、分離株は少なくとも4つの異なる地理的クレードにまとまっている [2,9,10]。C. aurisは、特に長期入院や抗生物質・抗真菌薬への曝露歴のある患者の皮膚に効果的に定着する [11-13]。このような患者の一部は、しばしば医療器具の留置、栄養チューブ、その他の外科的処置の際に、侵襲性感染を発症することがある [11-13]。C. auris分離株は、一般的なクラスの抗真菌薬に対して高率に薬剤耐性を示し、しばしば治療の選択肢を狭めている [14,15] 。死亡率は研究によって異なるが、60％という報告もある [2]。これらの要因から、米国疾病予防管理センターは薬剤耐性C. aurisを緊急の脅威として分類し、最も深刻なカテゴリーに位置づけている [16] 。

C. auris感染は流行性アウトブレイクとして集団発生する傾向があるが、全体的な症例数は近年増加し続けている。報告には、C. aurisが感染部位から分離される感染症例と、C. aurisが皮膚やその他の部位で確認され、症候性感染を生じないコロニー形成症例がある。米国では、C. aurisの皮膚コロニー形成症例は、2020年の1,310例から2021年には4,041例と約3倍に増加している[17]。また、C. aurisによる侵襲性カンジダ症やカンジダ血症の症例も多くの地域で増加している。例えば、インドでカンジダ症に罹患した重症患者を調査した報告では、C. aurisが最も一般的な菌種であり、全症例の約40％を占めていた [18] 。クウェートでの研究でも、数年前に比べてC. auris血流分離株の割合が増加していることが報告されている（13.7％）。米国では、C. aurisの侵襲性臨床感染症例数も急増し、2020年の756例から2021年には1,471例へとほぼ倍増している[17]。臨床研究では、C. aurisが皮膚に定着した後に侵襲性感染を発症する可能性についても疑問視されている。以前から皮膚にC. aurisが保菌していることが知られている患者の場合、カンジダ血症への進展率は25％未満から74.5％であった [20,21] 。これらの知見は、皮膚上でのC. aurisの増殖に対抗するためだけでなく、その後の侵襲性感染を予防するためにも、皮膚コロニー形成に関する理解を深める必要性を指摘している。

C. aurisによる皮膚コロニー形成
複数の臨床研究により、集団発生環境におけるC. auris皮膚コロニー形成の有病率が分析され、参加者の37.5％～86％にコロニー形成が認められたと報告されている [4,22-25]。C. auris皮膚常在菌感染症例は、侵襲性疾患の増加と並行して近年増加しているようである。例えば、米国で報告された皮膚コロニー形成率は、2020年と比較して2021年には200％以上増加した[17]。皮膚コロニー形成のサンプリング部位としては、腋窩や鼠径部が一般的であるが、最近の研究では、鼻腔、指先/掌、足指網、肛門周囲など、コロニー形成の多い他の部位にもサンプリング部位を拡大することの重要性が指摘されている[25]。注目すべき点として、口腔内のC. aurisのコロニー形成は、患者にはあまり指摘されていない。このことは、マウスにおける口腔内へのC. aurisの乏しいコロニー形成や、唾液中の抗菌ペプチドであるヒスタチン5に対するC. aurisの感受性に関する報告と一致している［26,27］。シングルサイト検査では、鼻腔が最も感度が高く（感度53.1％）、鼻腔と手のひらおよび指先を組み合わせた2サイト検査では最も感度が高かった（感度76.1％）[25]。患者の手のひらや指先のコロニー形成は、人から人へ、あるいは接触頻度の高い表面を介した効率的な伝播のために特に懸念される [25]。C. aurisは汚染された手袋を介して伝播することもある。実験室での研究では、ラテックス製とニトリル製の両方の手袋の指先から、また濡れたまたは乾燥した汚染手袋に触れた後の尿道カテーテルの表面から、C. aurisの生存コロニーが回収された [28]。C.オーリスが乾燥状態でも多くの生体表面で生存し続ける能力は、カテーテル、その他の医療器具、および共有の医療機器の汚染の可能性に寄与していると考えられる [23,29-31]。手指衛生は、依然としてアウトブレイクを制御するための重要な要素である。

高負荷の皮膚コロニー形成は、院内伝播および侵襲性感染症の発症に重大なリスクをもたらすため、皮膚を脱コロニー化する方法の探求に大きな関心が寄せられている。グルコン酸クロルヘキシジン（CHG）2％溶液による患者の入浴は、集中治療室を含む多くの臨床現場で、患者の皮膚を清潔にするための一般的なアプローチである。In vitroの研究では、C. auris分離株は0.02％未満のCHGで阻害されることが示されている［32,33］。しかし、このようなin vitroでの活性にもかかわらず、ルーチンのCHG入浴を実施している医療施設では、C. aurisが患者の皮膚に残留することがある [23,25,34]。その理由は多因子にわたるようである。ルーチンの入浴では、すべての結腸部位にCHGが十分に行き渡らない可能性がある。イリノイ州の熟練看護施設において、コロニー形成された患者に対するCHG入浴を調査したところ、C. aurisのコロニー形成の確率を低下させるのに十分な濃度で入浴できた皮膚部位は10％未満であり、コロニー形成の有意な低下に関連する最小濃度は625μg/mlと算出された［25］。この計算上のCHG濃度は約0.6%に相当し、in vitroでのC. aurisの増殖抑制に注目されたCHG濃度の20～39倍に相当することから、in vitroの条件と比較して皮膚上での有効性が低下していることが示唆される [25,32,33]。

C. aurisの皮膚コロニー形成の動物モデルは、皮膚の脱コロニーに対するCHG治療の限界を再現している。C. aurisのコロニー形成予防のためのマウス皮膚モデルでは、低接種量（107 CFU）曝露後のコロニー形成を、2％CHGワイプによる曝露前および継続的な治療で予防することができた。しかし、高負荷（109 CFU）に暴露されたC. aurisのコロニー形成は、治療により減少するものの、完全には防止できなかった［35］。定着したC. aurisコロニーに対する治療としてCHGを使用した場合、皮膚表面の生菌負荷は減少したが、完全には消失しなかった。さらに、CHG処理による皮膚深部サンプルの生菌数への影響は最小限であった［35］。同様の観察は、皮膚上のC. aurisに2％のCHG処理を行った場合、酵母の生菌数がわずか0.5 log減少したex vivoブタ皮膚モデルを用いて見出された［36］。CHG処理は皮膚上でのC. aurisの増殖を抑えるが、完全に除去することはできないようである。おそらくC. aurisはより深い組織や毛包に残存し、増殖の機会を与えているのであろう［35,36］。

C. aurisは皮膚に定着する際、バイオフィルムを形成する能力を示す（図1）[37]。この形態での増殖はCHGの活性をさらに制限する可能性があり、in vitroのバイオフィルムは（浮遊性細胞と比較した場合）CHGの活性に対して約10倍の耐性を示し、2％のCHGで処理しても完全には駆除されないからである [36,38]。生体外研究では、70%のイソプロピルアルコールと、ティーツリー（Melaleuca alternifolia）オイルやレモングラス（Cymbopogon flexuosus）オイルなど、一般的に使用される局所用エッセンシャルオイルを加えることで、CHGの活性を改善できることが示唆されている［36］。皮膚コロニー形成のモルモットモデルを用いた研究でも、全身的な抗真菌療法を追加することで、皮膚コロニー形成の負担を軽減できる可能性が示唆されている [39] 。脱コロニー化の成功を示す臨床データがないことから、現在のところ、皮膚からC. aurisを根絶するためのCDC推奨の戦略はない（https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-infection-control.html）。

拡大サムネイル
図1. カンジダ・オーリスの発病機序。
C.aurisは皮膚に定着し、皮膚バリアが破壊されると侵襲性カンジダ症や血行性感染拡大につながる。他の皮膚微生物叢（例えば、マラセチア属、肺炎桿菌、ブドウ球菌）との相互作用は、皮膚上でのC. aurisの増殖に影響を及ぼす。C. aurisのバイオフィルム形成は、皮膚表面での抗菌薬治療に対する耐性を高める。C. aurisは複数の病原性因子を産生し、SAPやEVを含む周囲の微小環境に放出する。接着因子は皮膚表面への付着を促進し、細胞壁のマンナンは免疫細胞のPRRからβ-グルカンを隠蔽する。C. aurisは好中球の認識と貪食を回避する。C. aurisはマクロファージによる殺傷から逃れ、マクロファージを介した免疫の動員を阻害し、マクロファージの細胞死を誘導する。対照的に、Th17 T細胞応答はC. aurisの皮膚コロニー形成を阻害する。図はBiorenderを用いてデザインした。EVは細胞外小胞、PRRは病原体認識受容体、SAPは分泌型アスパルチルプロテアーゼ。

doi:10.1371/journal.ppat.1011843.g001

詳細 "
C. aurisの発症は、抗生物質や抗真菌薬の服用歴と相関しており、皮膚の不衛生が関与していることが示唆されている［11-13,25］。Proctor博士らは、C. aurisに感染している患者とそうでない患者の皮膚マイクロバイオームを調べた。その結果、マラセチア属が優占する皮膚マイコバイオームを有する患者は、皮膚上でC. オーリスが優占するリスクが低いことが判明した [25]。その他のマイコバイオームは、主に多様なカンジダ属に支配されており、皮膚マイコバイオームの過渡的な状態を表しているようであった。様々なカンジダ属種が優勢を共有するマイコバイオームは、30％から50％の確率でC. aurisによる単独優勢に切り替わった。これらのデータは、皮膚マイクロバイオーム内での相互作用におけるマラセチア属菌の研究の重要性を浮き彫りにした（総説は[40]）。研究グループはまた、細菌群集を調査し、C. aurisにコロニー形成された患者でより高い存在度を示す生物（Proteus mirabilis、Klebsiella pneumoniae、Providencia stuartii、緑膿菌）を同定した。一方、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus hominis）は、C. aurisに汚染されていない患者においてより豊富であった。皮膚マイクロバイオームがC. aurisにどのような影響を与えるかをさらに理解することは、C. aurisのコロニー形成を予防または排除するための戦略の特定に役立つ可能性がある。例えば、健康な皮膚微生物叢を促進するクレンジング法は、C. aurisの皮膚コロニー形成率を低下させるのに役立つ可能性がある。

接着、バイオフィルム形成、環境中での持続性
C. aurisは、医療環境における非生体表面と生活表面の両方において、過酷な条件下で生存する。C. aurisは、床、ベッドの手すり、シーツ、ドアの取っ手、酸素マスク、流し台など、病院内のさまざまな場所から分離されている[4,22]。C. aurisが様々な生体表面で増殖する適応性については、実験室での研究で報告されており、低湿度環境においてプラスチック上でC. aurisが数週間生存することが実証されている[29,30,41]。塩ストレスや浸透圧ストレスに耐えるユニークなプロフィールは、医療環境における表面での長期的な環境持続性に、さらなる役割を果たしている可能性がある [42,43]。バイオフィルムの形成が、C. aurisの環境中での持続性と殺生物剤耐性に関与している可能性が高い。臨床分離株は、プラスチック上の組織培養培地（RPMI）中でin vitroバイオフィルムを形成するが、その密度はクレードや分離株によって若干不均一であることが指摘されている［27,44-46］。合成皮膚／汗培地ではさらに高密度のバイオフィルムを形成することから、皮膚と接触する器具は特にC. aurisバイオフィルムによる汚染を受けやすい可能性が示唆される［37,47］。このような環境で形成されたC. aurisバイオフィルムは、数週間乾燥に耐えることができる［37］。Keanたちはさらに、バイオフィルムの表現型がH2O2、ポビドンヨード、CHGなどの防腐剤に対する耐性を促進し、さらに医療環境における持続性に寄与することを示した［38］。CHGで臨床的に観察されるように、皮膚コロニー形成時に形成されるバイオフィルムは、これらの治療法に対して高い耐性を示すと予想される [23,25,34]。

表面接着は、バイオフィルム形成と皮膚コロニー形成の重要な第一歩である。C. albicansや他のカンジダ属菌については、特異的な接着剤の役割がよく報告されている [48-50]。接着剤のagglutin-like sequence (ALS)ファミリーのメンバーは、カンジダ属において接着や病原性因子として機能しており、C. aurisではALSファミリータンパク質に対するホモログが同定されている [51,52]。これらの接着因子の役割は、分離株やC. aurisのライフサイクルによって異なるようである。ブラウン博士らは、3次元in vitro創傷感染モデルを用いて、バイオフィルム形成に関連する転写パターンを調べた [53]。彼らは、ALS5が凝集性／クラスター増殖の表現型を持つ分離株ではバイオフィルム形成に関連するが、この表現型を持たない分離株では関連しないことを発見し、これらの分離株ではバイオフィルム増殖時にALS5が役割を果たしていることを示唆した。本研究や他の研究でも、臨床分離株間でバイオフィルム形成に不均一性があることが指摘されており [45,54]、その要因の一つとして、クレードII株には細胞壁やALS様遺伝子がないことが考えられる [55]。この知見は、バイオフィルム形成の不均一性、クレードII分離株のアウトブレイクの欠如、マウスモデルにおけるクレードII株の皮膚コロニー形成の低さを説明する一助となるかもしれない [35,55]。Bingたちは、C. auris分離株全体でのALS4の発現が、タンパク質依存性の凝集やバイオフィルム形成の亢進と相関していることを発見した[56,57]。全ゲノム解析の結果、臨床分離株ではALS4のゲノム増幅が認められ、高いコピー数の変異が認められた。C. aurisの複製年齢もアドヘシン発現に影響し、年齢が高いC. auris細胞ではALS5の発現が増加し、細胞壁が厚くなっている [58]。

C. aurisはまた、少なくとも一つのユニークなアドヘシンを発現することが示されている。Santanaたちは、C. aurisと近縁のC. haemuloniiにのみホモログを持つ、これまで同定されていなかった接着剤Scf1を同定した[59]。この研究に含まれるC. auris分離株のうち、SCF1の転写量は分離株の接着力と正の相関があった。C.auris株のSCF1とIPF Family F/Hyphally Regulated adhesin familyの保存メンバーであるIFF4109を欠損させると、免疫不全マウス播種感染モデルにおける真菌負荷が減少し、生体外ヒト皮膚へのコロニー形成能とポリエチレン製ラット中心静脈カテーテル内腔表面上での増殖能が低下した。Scf1の相互作用は、真菌の接着で一般的に観察される疎水性相互作用とは対照的に、露出したカチオン性残基と結合していた。この新規接着因子は、C. aurisが皮膚に定着し、バイオフィルムに関連した感染症を形成し、表面上で持続する能力に寄与しているようである。

皮膚微生物叢がC. aurisの接着、バイオフィルム形成、皮膚コロニー形成にどのような影響を及ぼすかを推測することは興味深い。マラセチア属が優占する皮膚マイコバイオームを有する患者は、皮膚上でC. オーリスが優占するリスクが低いようである [25] 。同様に、Staphylococcus hominisの多さはC. aurisのコロニー形成と負の相関を示す。このような相互作用のメカニズムに関する知見は限られている。しかし、一般的なプロバイオティクス株であるサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）やイサチェンキア・オクシデンタリス（Issatchenkia occidentalis）などの真菌は、プラスチックへのC. オーリスの付着を最大60％減少させることが示されている［60］。皮膚微生物叢がC. aurisの付着特性を調節している可能性がある。

カテーテル、皮膚破裂、およびC. auris侵入性疾患のその他の危険因子
皮膚にC. aurisが定着している患者は、皮膚バリアが破れて血流や深部組織への侵入口となると、侵襲性疾患のリスクが高まる。例えば、医療機器の埋め込み、最近の手術、完全非経口栄養（TPN）投与、カテーテル留置は、成人集団における侵襲性C. オーリス感染発症の危険因子である [11,13,61] 。同様に、C. auris血流感染症の小児患者を対象とした研究では、82％が中心静脈カテーテル留置を受けており、56％がTPNを受けていた [5] 。Garcia-Bustos氏らは、どのような皮膚結核患者が侵襲性疾患に進展する可能性があるかをよりよく理解し、潜在的に予測するために、1つの病院で発生したアウトブレイクから得られた臨床的および疫学的因子を用いてスコアリングシステムを構築した [11] 。この研究は、C. aurisカンジダ血症の最大のリスクをもたらす因子を推定するモデルを提供した。その結果、TPNが最大のリスク因子であり、最近の手術、中心静脈カテーテル留置、動脈カテーテル留置がその他の独立したカンジデミア予測因子であることが判明した。カテーテルはバイオフィルム形成の基質であると同時に、表皮表面から血流への橋渡しの役割も果たしていると考えられる（図1）。さらに、TPNの栄養成分が真菌の増殖を促進する可能性もある。他のカンジダ属菌と比較すると、C. aurisはカテーテル関連カンジダ血症を引き起こす能力が高い可能性がある。カンジダ血症の患者を調べたレトロスペクティブ分析によると、C. aurisによるカンジダ血症の患者は、他の菌種によるカンジダ血症の患者（47％）よりも、カテーテル関連血流感染症の診断を受ける可能性が高い（89％）ことが判明した［61］。

カテーテル関連感染の動物モデルは、この環境におけるC. オーリスの高負荷バイオフィルム増殖の臨床的観察を反映している（図2および表1）。Dominguezらはラットの頸静脈留置カテーテルモデルを用いて、複数のC. auris臨床分離株がカテーテル内腔表面上でバイオフィルムとして増殖することを発見した [62] 。いくつかの分離株は、in vitroよりもin vivoの方が、細胞外マトリックスの多い、さらに厚いバイオフィルムを形成するようであった。Vilaたちは、皮下カテーテル断片移植のマウスモデルで2株のC. auris臨床分離株を調べた［27］。このグループには、in vitro条件下でバイオフィルム形成能の高い分離株と、バイオフィルム形成能の低い分離株が含まれていた。驚いたことに、どちらの分離株もin vivoではカテーテル上のC. albicansを超える増殖量まで増殖した。このことは、in vitroの条件によっては、感染やコロニー形成におけるバイオフィルム形成を代表するものではない可能性を示唆している。C. aurisの分離株はバイオフィルム形成能に不均一性を示すが、プラスチック上の標準的な実験室培地で形成されたバイオフィルムは一般に、C. albicansと比較して密度が低い［27,32,41,63］。しかし、皮膚微小環境とカテーテル留置を模倣したモデル内でのバイオフィルム形成は、C. albicansと比較してC. C. aurisによるカテーテル関連バイオフィルム形成は、バイオフィルム形成時に生じる複数の抗真菌薬に対する耐性の増加により、治療をさらに複雑にする [32,62,64]。

拡大サムネイル
図2. C. aurisの皮膚コロニー形成とカテーテル関連感染モデル。
(A) ブタの皮膚表面で増殖するC. auris。Hortonら[37]から複製。(B）免疫抑制マウスC. auris皮膚コロニー形成モデルの毛包で複製されたC. auris。(C）ラットの血管カテーテルの内腔表面上でバイオフィルムとして増殖するC. auris。

doi:10.1371/journal.ppat.1011843.g002

詳細 "
拡大サムネイル
表1. in vivoおよびex vivoの皮膚およびカテーテルのコロニー形成モデル。
doi:10.1371/journal.ppat.1011843.t001

詳細 "
分泌型アスパルチルプロテアーゼ（SAP）と細胞形態
他のカンジダ属菌と同様に、C. aurisは分泌型アスパルチルプロテアーゼ（SAP）を産生し、宿主タンパク質を切断することで病原性に寄与する。SAPは接着特性を変化させ、組織浸潤を促進し、免疫応答に影響を及ぼし、補体シグナル伝達を阻害することができる［51,52,65,66］。驚くことではないが、SAP産生はC. aurisの分離株や環境条件によって異なる [43,67]。例えば、Fanたちは中国からの2つの分離株（クレードIとクレードIII）についてSAP活性を調べた［67］。クレードIII株は37℃で最もSAP活性が高く、それ以下の温度（30℃と25℃）では低かったが、クレードI株は温度範囲にわたって同程度のSAP活性を示した［67］。ガレリアおよびマウス感染モデルでは、クレードI株の方が病原性が強かった。しかし、菌株間で多くの相違点が認められたため、病原性との具体的な関連性は完全には明らかではない。クレード指定の違いに加え、クレードIII分離株は凝集表現型を示し、薬剤耐性が増加したが、クレードI株は凝集しなかった。SAP産生がC. aurisと宿主の相互作用にどのような影響を及ぼすのか、そのメカニズムはまだ不明である。著者らは、皮膚表面の温度が低いことを考慮すると、このような温度でSAP産生が減少することは、皮膚上に長期間持続する間の免疫反応を弱めるために有益である可能性があると指摘している。さらに、C. aurisは42℃という高温でもSAPを産生することが指摘されている［43］。これは観察された耐熱性と一致しており、温暖な環境条件下でのSAPの役割を示唆している [68]。

遺伝的要因に加えて、SAP産生はさらに細胞形態やバイオフィルム形成の影響を受けるようである［46,69］。C. aurisは通常、酵母の形態で増殖するが、糸状構造の報告はまれである［43］。しかし、Yueたちは、尾静脈血流感染モデルを通じてマウスにC. aurisを感染させたところ、異なる形態が得られたと報告している［69］。これらの形態には、典型的な酵母型、フィラメントコンピテント型、糸状型があった。興味深いことに、酵母-糸状体移行は遺伝性であるのに対し、糸状体コンピテント-糸状体移行は非遺伝性で温度依存性であることが示された。より低い温度（20℃と25℃）がC. aurisの糸状成長を促進するという発見は、より高い温度で菌糸成長が誘発されるC. albicansとは異なる。BALB/cマウスの全身感染モデルを用いて形態が病原性に及ぼす影響を調べたところ、糸状菌に感染したマウスの腎臓、脾臓、肝臓の生菌数は同程度であったが、脳と肺の生菌数はより多かった[69]。37℃でのSAP産生を調べたところ、糸状菌型と糸状菌型は酵母型よりも活性が高く、SAPが病原性に寄与している可能性が示唆された。これは温度依存的で、低温では酵母型が他の型よりも高い活性を示した。他の研究では、C. aurisの臨床分離株において、哺乳動物宿主を通過することとは無関係に、伸長型、凝集型、混合型の形態が存在することが示されている［70］。ネズミの研究と同様に、糸状形態を持つ分離株はガレリア・メロネラ（Galleria mellonella）感染モデルにおいてより強毒であるように見える。

C. aurisによる細胞外小胞形成
C.albicansを含む多様な真菌種は、形態変化、宿主との相互作用、薬剤耐性を調節する脂質二重層に包まれた荷物の構造体である細胞外小胞（EV）を分泌する[71,72]。C.albicansと同様に、C.aurisもまた、浮遊性およびバイオフィルムの増殖様式で小胞を産生するが、いくつかの積荷や性質は異なる [72,73]。Zamith-Mirandaたちは、C. albicansの小胞と比較しながら、C. aurisの浮遊性増殖時に産生される小胞を調べた。両菌種の小胞には、ステロール、RNA、タンパク質、脂質が含まれていたが、プロテオミクスとリピドミクスで解析された特定の内容物には大きな違いがあり、活性も異なる可能性が示唆された。機能解析の結果、C. aurisのEVは上皮細胞への真菌の接着を増強することがわかったが、C. albicansのEVは増強しなかった。試験したC. auris株のうち1株（2株）では、EV処理により複製が促進され、マウス由来マクロファージ株による貪食後の生存が確認された。2つのC. auris分離株からのEVは、C. albicansと類似したパターンでMHCIIおよびコスティミュレイトリー分子の発現を増加させることにより、マウス骨髄由来樹状細胞（BMDC）を刺激することがわかった [73]。アゾール耐性株とアゾール感受性株を比較したところ、EVの含有量と機能活性の両方に違いが見られたことから、EVは薬剤耐性の設定において変化するか、あるいは株によって大きく異なることが示唆された［73］。他の研究では、C. aurisのEVはアムホテリシンB存在下でC. aurisの生存を増強することが示されたが、C. albicansのEVは増強しなかった。

Zarnowskiたちは、バイオフィルム増殖中に産生されるC. aurisのEVを分析し、その封入貨物を他のカンジダ属と比較した［72］。単糖分析の結果、C. albicans、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. glabrata、C. aurisから採取されたEVには、比較的類似した比率でマンナンとグルカンが存在することが明らかになった。マンナン：グルカンの比率は、C. albicansのバイオフィルムの細胞外マトリックスにおけるこれらの多糖の比率とも一致していた。プロテオーム解析の結果、EVプロテオームには高いばらつきが見られたが、すべてのEVに共通するカーゴタンパク質のセットが同定された。これらのタンパク質の遺伝子破壊は、バイオフィルムに関連した薬剤耐性に影響を与え、EVの外因性添加は、種を超えて表現型を逆転させた。このことは、C. aurisのEVが他のカンジダ属菌と協調的に作用している可能性を示唆している。その後の接着に関する研究では、種を超えたEVの競合的相互作用が同定された [76]。C.オーリスのバイオフィルムEVと宿主との相互作用についてはほとんど知られていないが、浮遊性EVの研究を考慮すると、EVは宿主への接着や免疫認識に影響を与える可能性がある。

全身性C. auris感染のモデル化
多くの研究が、マウス、ゼブラフィッシュ、G. mellonella、線虫などの様々な動物モデルを用いて、C. aurisの病原性を解析している（表2および表3）。マウスモデルは主に薬理学的に免疫抑制された動物を用いているが、補体5欠損マウスも同様に用いられている[77]。C. aurisは、マウス、ゼブラフィッシュ、ガレリアモデルにおいて、C. haemulonii、C. glabrata、C. parapsilosisなどの近縁種や非アルビカンス種と比較して、死亡率が高く、真菌負担が大きい [32,54,68,78-81]。しかし、マウスモデルとガレリアモデルの両方で、個々のC. auris分離株の死亡率には多少のばらつきがある [32,54,67,82]。C. aurisとC. albicansの比較では、研究はよりまちまちである。マウスモデルでは、一般にC. aurisの方が死亡率が低いことが観察されているが、ガレリアおよびゼブラフィッシュの研究では、C. albicansと比較して、毒性は同等か高いことが報告されている[26,32,44,54,68,78-81,83,84]。ガレリアモデルでは、凝集株と比較して凝集しない分離株で高い死亡率が観察されている [32,54]。このモデルを用いた研究では、分離株を採取した部位によって病原性にばらつきがあり、血流分離株では尿や呼吸器検体と比較して死亡率が高いことも明らかにされている [44]。C. aurisの血流感染患者は、皮膚、呼吸器、および/または尿の常在菌と同じ株を保有していることが予想されるため、この所見は、マウスで報告されているように、ヒトの血流感染時に表現型が変化または切り替わる可能性を示唆している[44,69]。

拡大サムネイル
表2. 侵入性疾患の脊椎動物モデル。
doi:10.1371/journal.ppat.1011843.t002

詳細 "
拡大サムネイル
表3. 侵入性疾患の無脊椎動物モデル。
doi:10.1371/journal.ppat.1011843.t003

詳細 "
生体外、感染時、皮膚上でのC. aurisに対する免疫応答
マウスモデル、ゼブラフィッシュモデル、初代白血球、細胞株を組み合わせて、C. aurisに対する自然免疫応答が検討されている。ヒト好中球とC. オーリスとの相互作用を調べたところ、C. アルビカンスと比較して、C. オーリスの貪食能と殺傷能が低下していることが明らかになった [85]。C.オーリスに対する好中球の貪食能の低さは、様々な株やクレード間で保存されていることが観察された [86]。C. albicansに対する反応とは異なり、C. aurisは最小限の活性酸素種（ROS）しか誘導せず、好中球細胞外トラップ（NET）の形成を誘発しなかった。他の研究で、Wangたちは同様に生体外でのC. aurisと好中球の相互作用を調べた [87]。C.albicansと比較して、マウスおよびヒト好中球に対するC.aurisの貪食能の低下が観察された。貪食能の低下は、好中球のC. オーリスを殺す能力の低下とも相関していた。また、播種性カンジダ症の免疫不全マウスモデルを用いて、腎臓と脾臓における好中球のC. オーリスへの動員力が低下していることを示し、このことは、C. アルビカンスと比較して、これらの臓器における真菌負荷が高いことと相関していた。細胞外壁のマンナン層がC. aurisの貪食能の低下に関与しているかどうかを調べるために、Hortonたちは、N-およびO-マンノシル化に必要なゴルジ関連ATPアーゼポンプと推定されるPMR1と、N-結合型マンノシルトランスフェラーゼと推定されるVAN1を破壊した変異体を作製した。C. aurisの両変異体は、細胞壁マンナン層の広範な破壊を示した。この変異体は、生体外およびゼブラフィッシュ後脳幼生注射モデルにおいて、ヒト好中球により容易に貪食され、死滅した [86]。この結果は、細胞壁外層がC. aurisを貪食反応から守っていることを示唆している。

Wangたちはさらに、主にマウス骨髄由来マクロファージ（BMDM）に焦点を当て、自然免疫応答におけるマンノシル化の役割を調べた［87］。C. aurisに対する好中球の反応がC. albicansと比較して乏しいことが観察されたことに加え、彼らはin vivoおよびex vivoの自然免疫細胞全体で炎症反応が鈍化していることも発見した。C. aurisの細胞壁はC. albicansよりも多くのマンナンを含んでおり、電子顕微鏡で観察したところ、C. aurisのマンナン線維は2倍の長さであった。C.オーリスのマンナンの役割を解析するために、PMR1（N-およびO-マンノシル化）、OCH1（N-マンノシル化）、PMT1（O-マンノシル化）など、マンノシル化に関与すると推定される遺伝子を破壊した変異体を作製した。N-またはO-マンノシル化のいずれかを破壊すると、BMDMによる炎症反応が促進され、C. aurisの免疫回避と貪食からの保護においてマンノシル化が重要な役割を果たしていることが示唆された。

C. aurisは免疫回避に複数のメカニズムを利用しているようである。マクロファージとC. aurisの相互作用を調べた最近の研究で、C. aurisは貪食後、ネズミのBMDMから逃れることができることがわかった [88]。細胞内複製後、C. aurisは本質的にマクロファージのグルコース濃度を枯渇させ、炎症マソーム反応を誘導することなく、マクロファージの死滅を引き起こすことが示された。C.アウリスに感染したBMDMは、C.アルビカンスに感染したBMDMに比べて、サイトカインIL-1βの産生が減少していた。

免疫回避の表現型を同定した研究がある一方で、C. aurisに対する炎症反応を示した研究もある [89]。Brunoたちは、C. aurisとヒト末梢血単核細胞（PBMC）との相互作用を調べ、C. albicansに暴露されたPBMCと比較して、炎症性転写反応が大きいことを報告した［89］。著者らは、マンノシル化の変化が関与している可能性があると考え、C. aurisマンナンの酸に不安定な部分に特異的なM-α-1-リン酸側鎖を同定した。その結果、C. aurisマンナンはC. albicansマンナンと比較して、組換えヒトデクチン-2およびマンノース受容体パターン認識レセプター（PRR）に対する結合親和性が低いことが判明した。マンナン結合の広範な関連性は不明である。他の研究ではこの成分は見つかっていないことから、菌株や生育条件に依存している可能性がある [86]。C.オーリスとPBMCとの相互作用を調べた他の研究で、Navarro-Ariasたちは、C.オーリスまたはC.アルビカンスのいずれかに暴露されたPBMCのサイトカイン・プロフィールと貪食率が類似していることを見出した［90］。免疫応答はC. aurisの分離株、食細胞、モデル系によって異なるようである。

C.アウリスの細胞壁の特徴を理解することは、C.アウリスに対する免疫応答の病態を解明するだけでなく、治療戦略へのヒントを与えてくれるかもしれない。例えば、Yanたちは、C. albicansには見られないC. aurisのマンナンには、末端マンナン鎖に多量のβ-1,2-結合を含む明確な構造があることに注目した[91]。この変化はIgG結合の差に関連していた。他の研究では、細胞壁成分（β-1,2-マンノトリオース、菌壁タンパク質、ホスホグリセリン酸キナーゼ1）を標的としたカンジダ特異的抗体は、播種マウスモデルにおいて保護的であった [77]。C. aurisの免疫原性細胞壁タンパク質（菌糸制御タンパク質Hyr1）を標的としたモノクローナル抗体は、バイオフィルム形成を阻止し、オプソノファゴサイトーシスを促進し、播種性感染からマウスを保護することが示された [92]。さらに、C. albicansの主要な接着因子であるAls3を標的として開発されたNDV-3Aワクチンは、マウスにおける侵襲性C. auris感染に対する免疫も誘導する。

皮膚上のC. aurisに対する免疫応答は、主に剃毛した背部または耳介に皮膚コロニーを形成したin vivoマウスモデルを用いて解析されている［35］。このモデルでコロニー形成部位を調べたところ、HuangたちはTh17 T細胞、特にCD4+ IL-17A+細胞とCD4+ IL-17F+細胞の集積を示した［35］。このCD4+ T細胞反応に加えて、IL-17AとIL-17Fを産生するCD8+ T細胞の豊富さが観察された。IL-17受容体シグナル伝達経路を破壊すると、皮膚からのC. aurisの回復が増加したことから、IL-17軸がマウスにおけるC. aurisの皮膚コロニー形成の制限に関与しているという結論に至った。これまでの研究で、口腔咽頭カンジダ症や慢性粘膜皮膚カンジダ症のような粘膜表面におけるカンジダ真菌感染の制御には、IL-17応答が重要であることが報告されている（総説は[94]）。皮膚におけるC. aurisの制御にも同様の反応が関与しているようである。

結論と今後の方向性
C. aurisは新たに出現した種であり、脱コロナイズが試みられても環境中や患者の皮膚上に存在する。カテーテル治療やその他の外科的処置を受ける入院患者は、侵襲性感染のリスクが特に高い。C. オーリスのコロニー形成と感染の症例は増加傾向にあり、皮膚や生体表面におけるC. オーリスのコロニー形成の除染と予防のための効果的なメカニズムの必要性が強調されている。侵襲性感染症に関しては、新たな治療法の開発とC. aurisに対する免疫反応の強化が、薬剤耐性分離株と闘う上で極めて重要である。C. auris感染に関与する病原性と宿主因子を解明するための現在のモデルは、C. auris病原の洞察を提供するものとして人気を博している。しかし、実験室や動物モデルで得られた知見をヒトの臨床疾患と直接関連付けることは、依然として難題である。

いくつかの未解決の疑問が残っている：

カンジダ・オーリスはどのようにして皮膚の微小環境で効果的に増殖するのか？
ヒトの免疫系はC. aurisをどのように認識するのか、またどのようにして認識を高めることができるのか。
C.アウリスの分離株特異的変異は、C.アウリスの感染とコロニー形成をどのように変化させるのか？
病原性に寄与するC. aurisの生物学的因子にはどのような関連があるのか？抗真菌剤耐性との関連は？
参考文献
1.Magobo RE、Corcoran C、Seetharam S、Govender NP. カンジダ・オーリス関連カンジダ血症、南アフリカ。Emerg Infect Dis. 2014;20(7):1250-1251. doi: 10.3201/eid2007.131765.
2.Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, Farooqi J, Chowdhary A, Govender NP, et al. 全ゲノムシークエンシングと疫学的解析により確認された3大陸における多剤耐性カンジダ・オーリスの同時出現。Clin Infect Dis. 2017;64(2):134-140. Epub 2016/12/19. doi: 10.1093/cid/ciw691 pmid:27988485.
3.Calvo B, Melo ASA, Perozo-Mena A, Hernandez M, Francisco EC, Hagen F, et al. アメリカにおけるカンジダ・オーリスの最初の報告： 18例のカンジダ血症の臨床的および微生物学的側面。J Infect. 2016;73(4):369-374.doi:10.1016/j.jinf.2016.07.008.pmid:27452195.
4.Escandón P, Chow NA, Caceres DH, Gade L, Berkow EL, Armstrong P, et al. Molecular Epidemiology of Candida auris in Colombia Reveals a Highly Related, Countrywide Colonization With Regional Patterns in Amphotericin B Resistance. Clin Infect Dis. 2018;68:15-21. doi: 10.1093/cid/ciy411. pmid:29788045
5.Berrio I, Caceres DH, Coronell RW, Salcedo S, Mora L, Marin A, et al. コロンビアの小児におけるカンジダ・オーリスの血流感染： 34例の臨床的特徴と転帰。2021;10(2):151-154. Epub 2020/05/07. doi: 10.1093/jpids/piaa038 pmid:32373928.
6.Lane CR, Seemann T, Worth LJ, Easton M, Pitchers W, Wong J, et al. オーストラリアにおけるカンジダ・オーリスの侵入（2018年）。Emerg Infect Dis. 2020;26(6):1326–1328. Epub 2020/03/28. doi: 10.3201/eid2606.190936 pmid:32213261.
7.Emara M, Ahmad S, Khan Z, Joseph L, Al-Obaid I, Purohit P, et al. クウェートにおけるカンジダ・オーリス・カンジデミア（2014年）。Emerg Infect Dis. 2015;21(6):1091-1092. doi: 10.3201/eid2106.150270.
8.佐藤和彦、牧村圭一、蓮見勇夫、西山雄一、内田和也、山口博之. 外耳道から分離された新規子のう菌Candida auris sp nov. Microbiol Immunol. 2009;53(1):41-44. doi: 10.1111/j.1348-0421.2008.00083.x. pmid:19161556.
9.Chow NA, de Groot T, Badali H, Abastabar M, Chiller TM, Meis JF. カンジダ・オーリスの第5クレードの可能性、イラン、2018年。Emerg Infect Dis. 2019;25(9):1780–1781. Epub 2019/07/17. doi: 10.3201/eid2509.190686 pmid:31310230.
10.Spruijtenburg B, Badali H, Abastabar M, Mirhendi H, Khodavaisy S, Sharifisooraki J, et al. 全ゲノム配列決定による第5のカンジダ・オーリス・クレードの確認。Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):2405–2411. Epub 2022/09/27. doi: 10.1080/22221751.2022.2125349 pmid:36154919.
11.Garcia-Bustos V, Salavert M, Ruiz-Gaitan AC, Cabanero-Navalon MD, Sigona-Giangreco IA, Peman J. A clinical predictive model of candidaemia by Candida auris in previously colonized critically ill patients. Clin Microbiol Infect. 2020. Epub 2020/02/18. doi: 10.1016/j.cmi.2020.02.001 pmid:32061792.
12.Sayeed MA, Farooqi J, Jabeen K, Awan S, Mahmood SF. カンジダ・オーリスの臨床スペクトラムと転帰に影響する因子：パキスタンの単一施設研究。BMC Infect Dis. 2019;19(384). Epub 2019/05/08. doi: 10.1186/s12879-019-3999-y pmid:31060514.
13.Rudramurthy SM, Chakrabarti A, Paul RA, Sood P, Kaur H, Capoor MR, et al. インドICUにおけるカンジダ・オーリス・カンジダ血症：リスク因子の解析。J Antimicrob Chemother. 2017;72(6):1794-1801. doi: 10.1093/jac/dkx034. pmid:28333181.
14.Chowdhary A, Prakash A, Sharma C, Kordalewska M, Kumar A, Sarma S, et al. インドにおけるカンジダ・オーリス350株（2009-17年）の抗真菌薬感受性パターンに関する多施設共同研究：アゾールおよびエキノカンジン耐性におけるERG11およびFKS1遺伝子の役割。J Antimicrob Chemother. 2018;73:891-899. Epub 2018/01/13. doi: 10.1093/jac/dkx480 pmid:29325167.
15.Ostrowsky B, Greenko J, Adams E, Quinn M, O'Brien B, Chaturvedi V, et al. Candida auris isolates resistant to three classes of antifungal medications-New York, 2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(1):6-9. doi: 10.15585/mmwr.mm6901a2. pmid:31917780 Journal Editors form for disclosure of potential conflicts of interest. 潜在的な利益相反は開示されなかった
16.医療施設における抗菌薬耐性真菌蔓延の脅威の増大. https://www.cdc.gov/media/releases/2023/p0320-cauris.html#:~:text=CDC has deemed C.,infections with high death rates.
17.Lyman M, Forsberg K, Sexton DJ, Chow NA, Lockhart SR, Jackson BR, et al. Worsening Spread of Candida auris in the United States, 2019 to 2021. Ann Intern Med. 2023;176(4):489-495. Epub 2023/03/21. doi: 10.7326/M22-3469 pmid:36940442.
18.Shastri PS、Shankarnarayan SA、Oberoi J、Rudramurthy SM、Wattal C、Chakrabarti A. 集中治療室におけるカンジダ・オーリス・カンジダ血症-疫学、危険因子、転帰を評価するための前向き観察研究。J Crit Care. 2020;57:42-48. Epub 2020/02/18. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.01.004 pmid:32062286.
19.Ahmad S, Khan Z, Al-Sweih N, Alfouzan W, Joseph L. Candida auris in various hospitals across Kuwait and their susceptibility and molecular basis of resistance to antifungal drugs. Mycoses. 2020;63(1):104-112. Epub 2019/10/17. doi: 10.1111/myc.13022 pmid:31618799.
20.Mulet Bayona JV, Tormo Palop N, Salvador Garcia C, Herrero Rodriguez P, Abril Lopez de Medrano V, Ferrer Gomez C, et al. Characteristics and Management of Candidaemia Episodes in an Established Candida auris Outbreak. 抗生物質（バーゼル）。2020;9(9). Epub 2020/09/03. doi: 10.3390/antibiotics9090558 pmid:32872580.
21.Briano F, Magnasco L, Sepulcri C, Dettori S, Dentone C, Mikulska M, et al. 重症の大腸菌感染患者におけるカンジダ・オーリス・カンジダ血症：累積発生率と危険因子。Infect Dis Ther. 2022;11(3):1149–1160. Epub 2022/04/12. doi: 10.1007/s40121-022-00625-9 pmid:35404010.
22.Yadav A, Singh A, Wang Y, Haren MHV, Singh A, de Groot T, et al. インド、デリーの胸部病院に入院した慢性呼吸器疾患患者におけるカンジダ・オーリスのコロニー形成と伝播動態：全ゲノム配列決定とマイクロサテライト型別による比較分析。J Fungi (Basel). 2021;7(2). Epub 2021/02/04. doi: 10.3390/jof7020081 pmid:33530297.
23.Schelenz S, Hagen F, Rhodes JL, Abdolrasouli A, Chowdhary A, Hall A, et al.欧州の病院における世界的に流行しているカンジダ・オーリスの初の院内集団発生。Antimicrob Resist. Infect Control. 2016;5(35). doi: 10.1186/s13756-016-0132-5 pmid:27777756.
24.Eyre DW, Sheppard AE, Madder H, Moir I, Moroney R, Quan TP, et al. A Candida auris outbreak and its control in an intensive care setting. N Engl J Med. 2018;379(14):1322-1331. doi: 10.1056/NEJMoa1714373 pmid:30281988.
25.Proctor DM, Dangana T, Sexton DJ, Fukuda C, Yelin RD, Stanley M, et al. Integrated genomic, epidemiologic investigation of Candida auris skin colonization in a skilled nursing facility. Nat Med. 2021;27(8):1401–1409. Epub 2021/06/23. doi: 10.1038/s41591-021-01383-w pmid:34155414.
26.Pathirana RU, Friedman J, Norris HL, Salvatori O, McCall AD, Kay J, et al. Fluconazole耐性Candida aurisは、唾液ヒスタチン5による殺菌と宿主の内在性防御に感受性がある。Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(2). doi: 10.1128/AAC.01872-17 pmid:29158282.
27.Vila T, Montelongo-Jauregui D, Ahmed H, Puthran T, Sultan AS, Jabra-Rizk MA. 臨床的に関連性の高いマウス感染モデルを用いた、カンジダ・オーリスの表現型とカンジダ・アルビカンスの病態の比較評価。2020;5(4). Epub 2020/08/08. doi: 10.1128/mSphere.00760-20 pmid:32759340.
28.Jabeen K, Mal PB, Tharwani A, Hashmi M, Farooqi J. ラテックス手袋およびニトリル手袋に付着したカンジダ・オーリスの持続性と滅菌尿道カテーテルへの伝播double dagger. Med Mycol. 2020;58(1):128-132. Epub 2019/04/30. doi: 10.1093/mmy/myz033 pmid:31032857.
29.Welsh RM, Bentz ML, Shams A, Houston H, Lyons A, Rose LJ, et al. Plastic health care surface上での新興多剤耐性病原性酵母Candida aurisの生存、持続、および分離。J Clin Microbiol. 2017;55 (10):2996-3005. doi: 10.1128/JCM.00921-17. pmid:28747370.
30.Furin WA、Tran LH、Chan MY、Lyons AK、Noble-Wang J、Rose LJ. 医療施設表面からのカンジダ・オーリスのサンプリング効率：培養法と非培養法による検出法。Infect Control Hosp Epidemiol. 2022;43(10):1492–1494. Epub 2021/06/23. doi: 10.1017/ice.2021.220 pmid:34154680.
31.Karmarkar EN, O'Donnell K, Prestel C, Forsberg K, Gade L, Jain S, et al. Postacute Care Settings-Orange County, California, 2019. Ann Intern Med. 2021;174(11):1554–1562. Epub 2021/09/07. doi: 10.7326/M21-2013 pmid:34487450.
32.Sherry L, Ramage G, Kean R, Borman A, Johnson EM, Richardson MD, et al. Biofilm-forming capability of highly virulent, multidrug-resistant Candida auris. Emerg Infect Dis. 2017;23(2):328-331.doi:10.3201/eid2302.161320.pmid:28098553.
33.Abdolrasouli A, Armstrong-James D, Ryan L, Schelenz S. In vitro efficacy of disinfectants utilised for skin decolonisation and environmental decontamination during a hospital outbreak with Candida auris. Mycoses. 2017;60:758-763. Epub 2017/09/06. doi: 10.1111/myc.12699 pmid:28872735.
34.Biswal M, Rudramurthy SM, Jain N, Shamanth AS, Sharma D, Jain K, et al. Candida auris感染の可能性のあるアウトブレイクの制御：複数の介入から学んだ教訓。J Hosp Infect. 2017;97:363-370. Epub 2017/09/25. doi: 10.1016/j.jhin.2017.09.009 pmid:28939316.
35.Huang X, Hurabielle C, Drummond RA, Bouladoux N, Desai JV, Sim CK, et al. 真菌病原体Candida aurisによるコロニー形成のマウスモデルで、皮膚トロピズム、宿主リスク因子、治療戦略を探る。Cell Host Microbe. doi: 10.1016/j.chom.2020.12.002 pmid:33385336.
36.Johnson CJ, Eix EF, Lam BC, Wartman KM, Meudt JJ, Shanmuganayagam D, et al. Augmenting the Activity of Chlorhexidine for Decolonization of Candida auris from Porcine skin. J Fungi (Basel). 2021;7(10). doi: 10.3390/jof7100804 pmid:34682225.
37.Horton MV, Johnson CJ, Kernien JF, Patel TD, Lam BC, Cheong JZA, et al. Candida ais forms high-burden biofilms in skin niche conditions and on porcine skin. doi: 10.1128/mSphere.00910-19 pmid:31969479.
38.Kean R, McKloud E, Townsend EM, Sherry L, Delaney C, Jones BL, et al. The comparative efficacy of antiseptics against Candida auris biofilms. Int J Antimicrob Agents. 2018;52(5):673-677. Epub 2018/05/19. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.05.007 pmid:29775686.
39.Ghannoum M, Isham N, Angulo D, Borroto-Esoda K, Barat S, Long L. Efficacy of Ibrexafungerp (SCY-078) against Candida auris in an In Vivo Guinea Pig Cutaneous Infection Model. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(10). Epub 2020/07/29. doi: 10.1128/AAC.00854-20 pmid:32718958.
40.Ruchti F, LeibundGut-Landmann S. New insights into immunity to skin fungi shape our understanding of health and disease. Parasite Immunol. 2023;45(2):e12948. Epub 2022/09/02. doi: 10.1111/pim.12948 pmid:36047038.
41.Horton MV, Johnson CJ, Kernien JF, Patel TD, Lam BC, Cheong JZA, et al. Candida auris Forms High-Burden Biofilms in Skin Niche Conditions and on Porcine Skin. 2020;5(1). Epub 2020/01/24. doi: 10.1128/mSphere.00910-19 pmid:31969479.
42.Day AM, McNiff MM, da Silva DA, Gow NAR, Quinn J. Hog1 regulates stress tolerance and virulence in the emerging fungal pathogen Candida auris. 2018;3(5). doi: 10.1128/mSphere.00506-18 pmid:30355673.
43.Wang X, Bing J, Zheng Q, Zhang F, Liu J, Yue H, et al. The first isolate of Candida auris in China: clinical and biological aspects. Emerg Microbes Infect. 2018;7(1):93. doi: 10.1038/s41426-018-0095-0. pmid:29777096.
44.Hernando-Ortiz A, Mateo E, Perez-Rodriguez A, de Groot PWJ, Quindos G, Eraso E. Virulence of Candida auris from different clinical origins in Caenorhabditis elegans and Galleria mellonella host models. Virulence. 2021;12(1):1063–1075. Epub 2021/04/13. doi: 10.1080/21505594.2021.1908765 pmid:33843456.
45.Singh R, Kaur M, Chakrabarti A, Shankarnarayan SA, Rudramurthy SM. カンジダ・オーリスによるバイオフィルム形成（Colonising sites and candidemia cases. Mycoses. 2019;62(8):706-709. doi: 10.1111/myc.12947 pmid:31132181.
46.Brown JL, Delaney C, Short B, Butcher MC, McKloud E, Williams C, et al. Candida auris Phenotypic Heterogeneity Determines Pathogenicity In Vitro. 2020;5(3). Epub 2020/06/26. doi: 10.1128/mSphere.00371-20 pmid:32581078.
47.Eix EF, Johnson CJ, Wartman KM, Kernien JF, Meudt JJ, Shanmuganayagam D, et al. Ex Vivo Human and Porcine Skin Effectively Model Candida auris Colonization, Differentiating Robust and Poor Fungal Colonizers. J Infect Dis. 2022;225(10):1791-1795. doi: 10.1093/infdis/jiac094.
48.Timmermans B, De Las Penas A, Castano I, Van Dijck P. Candida glabrataにおける接着剤。J Fungi (Basel). 2018;4(2). Epub 2018/05/23. doi: 10.3390/jof4020060 pmid:29783771.
49.Sundstrom P. Adhesion in Candida spp. Cell Microbiol 2002;4(8):461-469. Epub 2002/08/14. doi: 10.1046/j.1462-5822.2002.00206.x pmid:12174081.
50.Nobile CJ, Mitchell AP. カンジダ・アルビカンスのバイオフィルム形成の遺伝学とゲノミクス。Cell Microbiol. 2006;8(9):1382-1391. Epub 2006/07/20. doi: 10.1111/j.1462-5822.2006.00761.x pmid:16848788.
51.Chatterjee S, Alampalli SV, Nageshan RK, Chettiar ST, Joshi S, Tatu US. 一般的に誤診される多剤耐性病原体Candida aurisのドラフトゲノム。BMC Genomics. 2015;16(1):686. Epub 2015/09/09. doi: 10.1186/s12864-015-1863-z pmid:26346253.
52.Watkins RR, Gowen R, Lionakis MS, Ghannoum M. Update on the Pathogenesis, Virulence, and Treatment of Candida auris. Pathog Immun. 2022;7(2):46-65. Epub 2022/11/05. doi: 10.20411/pai.v7i2.535 pmid:36329818.
53.Kean R, Delaney C, Sherry L, Borman A, Johnson EM, Richardson MD, et al. Transcriptome assembly and profiling of Candida auris reveals novel insights into biofilm-mediated resistance. 2018;3(4). doi: 10.1128/mSphere.00334-18 pmid:29997121.
54.Borman AM, Szekely A, Johnson EM. 新興病原体Candida aurisと他の主要病原性Candida種の英国分離株の比較病原性。2016;1(4). doi: 10.1128/mSphere.00189-16 pmid:27547827.
55.Munoz JF, Welsh RM, Shea T, Batra D, Gade L, Howard D, et al. Candida aurisにおけるクレード特異的染色体再配列とサブテロメリックアドヘシン消失。Genetics. 2021;218(1). Epub 2021/03/27. doi: 10.1093/genetics/iyab029 pmid:33769478.
56.Bing J, Guan Z, Zheng T, Zhang Z, Fan S, Ennis CL, et al. ALS4のゲノム増幅により付着性とバイオフィルム形成が亢進したCandida aurisの臨床分離株。PLoS Pathog. 2023;19(3):e1011239. Epub 2023/03/14. doi: 10.1371/journal.ppat.1011239 pmid:36913408以下の競合利益： CJNは、バイオフィルム感染症の治療薬および診断薬を開発するバイオシネシス社の共同設立者である。その他の著者は利益相反がないことを表明している。
57.サンタナDJ、オメーラTR. 形態形成の順方向および逆方向遺伝学的解析により、フィラメントコンピテントなCandida auris株を同定した。Nat Commun. 2021;12(1):7197. Epub 2021/12/12. doi: 10.1038/s41467-021-27545-5 pmid:34893621.
58.Bhattacharya S、Holowka T、Orner EP、Fries BC。世代が進んだCandida auris細胞におけるフルコナゾール耐性の増加に関連する遺伝子重複。Sci Rep. Epub 2019/03/27. doi: 10.1038/s41598-019-41513-6 pmid:30911079.
59.Santana DJ, Anku JAE, Zhao G, Zarnowski R, Johnson CJ, Hautau H, et al. A Candida auris-specific adhesin, Scf1, governs surface association, colonization, and virulence. Science. 2023;381(6665):1461–1467. Epub 2023/09/28. doi: 10.1126/science.adf8972 pmid:37769084.
60.Kunyeit L, Kurrey NK, Anu-Appaiah KA, Rao RP. Probiotic Yeasts Inhibit Virulence of Non-albicans Candida Species. MBio. 2019;10(5). Epub 2019/10/17. doi: 10.1128/mBio.02307-19 pmid:31615960.
61.Sayeed MA, Farooqi J, Jabeen K, Mahmood SF. カンジダ・オーリス・カンジデミアと非カンジダ・オーリス・カンジデミアのリスク因子および転帰の比較：パキスタンのレトロスペクティブ研究。Med Mycol. 2019. doi: 10.1093/mmy/myz112.
62.Dominguez E. G. Z R, Choy H. L., Zhao M., Sanchez H., Nett Jeniel E., Andes D. R. Candida属バイオフィルムマトリックスマンナン-グルカン複合体の構造、機能、遺伝的制御における保存と分岐。MSphere. 2019;4(1). doi: 10.1128/mSphereDirect.00680-18.
63.Larkin E, Hager C, Chandra J, Mukherjee PK, Retuerto M, Salem I, et al. The emerging pathogen Candida auris: Growth phenotype, virulence factors, activity of antifungals, and effect of SCY-078, a novel glucan synthesis inhibitor on growth morphology and biofilm formation. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(5). doi: 10.1128/AAC.02396-16 pmid:28223375.
64.Romera D, Aguilera-Correa JJ, Gadea I, Vinuela-Sandoval L, Garcia-Rodriguez J, Esteban J. Candida auris: a comparison between planktonic and biofilm susceptibility to antifungal drugs. J Med Microbiol. 2019;68(9):1353-1358. doi: 10.1099/jmm.0.001036 pmid:31271350.
65.Rapala-Kozik M, Bochenska O, Zajac D, Karkowska-Kuleta J, Gogol M, Zawrotniak M, et al. Candida属病原性酵母の細胞外プロテイナーゼ。Mol Oral Microbiol. 2018;33(2):113-124. Epub 2017/11/16. doi: 10.1111/omi.12206 pmid:29139623.
66.Silva NC, Nery JM, Dias AL. Candida spp.のアスパラギン酸プロテイナーゼ：病原性と抗真菌剤耐性における役割。Mycoses. 2014;57(1):1-11. Epub 2013/06/06. doi: 10.1111/myc.12095 pmid:23735296.
67.Fan S, Zhan P, Bing J, Jiang N, Huang Y, Chen D, et al. 中国・北京から分離されたカンジダ・オーリスの薬剤耐性株と薬剤感受性株の生物学的およびゲノム学的比較。Virulence 2021;12(1):1388–1399. Epub 2021/06/02. doi: 10.1080/21505594.2021.1928410 pmid:34060424.
68.Ben-Ami R, Berman J, Novikov A, Bash E, Shachor-Meyouhas Y, Zakin S, et al. Emerg Infect Dis. 2017;23(1). doi: 10.3201/eid2302.161486 pmid:28098529.
69.Yue H, Bing J, Zheng Q, Zhang Y, Hu T, Du H, et al. Candida auris, an emerging fungal pathogen of humans: passage through mammalian body induces a heritable phenotypic switch. Emerg Microbes Infect. 2018;7(1):188. doi: 10.1038/s41426-018-0187-x. pmid:30482894
70.Fan S, Yue H, Zheng Q, Bing J, Tian S, Chen J, et al. Filamentous growth is a general feature of Candida auris clinical isolates. Med Mycol. 2021;59(7):734-740. Epub 2021/01/24. doi: 10.1093/mmy/myaa116 pmid:33485272.
71.Honorato L, de Araujo JFD, Ellis CC, Piffer AC, Pereira Y, Frases S, et al. Extracellular Vesicles Regulate Biofilm Formation and Yeast-to-Hypha Differentiation in Candida albicans. MBio. 2022;13(3):e0030122. Epub 2022/04/15. doi: 10.1128/mbio.00301-22 pmid:35420476.
72.Zarnowski R, Sanchez H, Jaromin A, Zarnowska UJ, Nett JE, Mitchell AP, et al. 共通の小胞プロテオームが真菌のバイオフィルム形成を促進する。Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(38):e2211424119. Epub 2022/09/13. doi: 10.1073/pnas.2211424119 pmid:36095193.
73.Zamith-Miranda D, Heyman HM, Couvillion SP, Cordero RJB, Rodrigues ML, Nimrichter L, et al. Candida albicans and Candida auris由来細胞外小胞の比較分子生物学的および免疫調節学的解析。2021;6(4):e0082221. Epub 2021/08/25. doi: 10.1128/mSystems.00822-21 pmid:34427507.
74.Chan W, Chow FW, Tsang CC, Liu X, Yao W, Chan TT, et al. Induction of amphotericin B resistance in susceptible Candida auris by extracellular vesicles. Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):1900–1909. Epub 2022/07/06. doi: 10.1080/22221751.2022.2098058 pmid:35786393.
75.Mitchell KF, Zarnowski R, Sanchez H, Edward JA, Reinicke EL, Nett JE, et al. バイオフィルムマトリックスの組み立てと機能におけるコミュニティ参加。Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(13):4092-4097. doi: 10.1073/pnas.1421437112. pmid:25770218.
76.Zarnowski R, Massey J, Mitchell AP, Andes D. Extracellular Vesicles Contribute to Mixed-Fungal Species Competition during Biofilm Initiation. MBio. doi: 10.1128/mbio.02988-22 pmid:36377868.
77.Rosario-Colon J, Eberle K, Adams A, Courville E, Xin H. Candida Cell-Surface-Specific Monoclonal Antibodies Protect Mice against Candida auris Invasive Infection. Int J Mol Sci. Epub 2021/07/03. doi: 10.3390/ijms22116162 pmid:34200478.
78.Fakhim H, Vaezi A, Dannaoui E, Chowdhary A, Nasiry D, Faeli L, et al. マウスモデルにおけるCandida aurisとCandida haemulonii, Candida glabrata, Candida albicansとの病原性の比較。Mycoses. 2018;61(6):377-382. doi: 10.1111/myc.12754 pmid:29460345.
79.Pharkjaksu S, Boonmee N, Mitrpant C, Ngamskulrungroj P. Immunopathogenesis of Emerging Candida auris and Candida haemulonii Strains. J Fungi (Basel). 2021;7(9). Epub 2021/09/29. doi: 10.3390/jof7090725 pmid:34575763.
80.Munoz JE, Ramirez LM, Dias LDS, Rivas LA, Ramos LS, Santos ALS, et al. Murine and Galleria mellonella実験モデルにおけるCandida aurisのコロンビア株およびCandida haemulonii種複合体のブラジル株の病原性レベル。J Fungi (Basel). 2020;6(3). Epub 2020/07/16. doi: 10.3390/jof6030104 pmid:32664191.
81.Garcia-Bustos V, Ruiz-Sauri A, Ruiz-Gaitan A, Sigona-Giangreco IA, Cabanero-Navalon MD, Sabalza-Baztan O, et al. Galleria mellonella感染モデルにおけるCandida aurisの分化病原性の特徴. Microbiol Spectr. Epub 2021/06/10. doi: 10.1128/Spectrum.00013-21 pmid:34106570.
82.Forgacs L, Borman AM, Prepost E, Toth Z, Kardos G, Kovacs R, et al. 好中球減少血流感染マウスモデルにおける4つのカンジダ・オーリスクレードのin vivo病原性の比較。Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):1160-1169.doi:10.1080/22221751.2020.1771218.pmid:32486923.
カンジダ・オーリスのコロンビア菌株のガレリア・メロネラ無脊椎動物モデルにおける病原性評価。J Fungi (Basel). 2021;7(6). Epub 2021/06/03. doi: 10.3390/jof7060401 pmid:34063862.
84.Romera D, Aguilera-Correa JJ, Garcia-Coca M, Mahillo-Fernandez I, Vinuela-Sandoval L, Garcia-Rodriguez J, et al. Candida auris株の病原性を調べるシステムとしてのガレリア・メロネラ感染モデル。Pathog Dis. 2020;78(9). Epub 2020/10/25. doi: 10.1093/femspd/ftaa067 pmid:33098293.
85.Johnson CJ, Davis JM, Huttenlocher A, Kernien JF, Nett JE. 新興真菌病原体Candida aurisは好中球の攻撃を回避する。MBio. 2018;9(4):e01403-e01418. doi: 10.1128/mBio.01403-18. pmid:30131360.
86.Horton MV, Johnson CJ, Zarnowski R, Andes BD, Schoen TJ, Kernien JF, et al. Candida auris細胞壁マンノシル化は、Candida albicansおよびCandida glabrataとは異なる経路を通じて好中球の回避に寄与する。2021;6(3):e0040621. doi: 10.1128/mSphere.00406-21 pmid:34160238.
87.Wang Y, Zou Y, Chen X, Li H, Yin Z, Zhang B, et al. 真菌病原体Candida aurisに対する自然免疫応答。Nat Commun. 2022;13(1):3553. doi: 10.1038/s41467-022-31201-x. pmid:35729111
88.Weerasinghe H, Simm C, Djajawi TM, Tedja I, Lo TL, Simpson DS, et al. Candida aurisは、NLRP3インフラムソーム反応の強固な活性化を回避しながら、代謝戦略を用いてマクロファージを脱出・死滅させる。Cell Rep. 2023;42(5):112522. Epub 2023/05/19. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112522 pmid:37204928.
89.Bruno M, Kersten S, Bain JM, Jaeger M, Rosati D, Kruppa MD, et al. 新興真菌病原体Candida aurisに対する宿主免疫応答に関する転写および機能的洞察。Nat Microbiol. 2020;5(12):1516–1531. Epub 2020/08/26. doi: 10.1038/s41564-020-0780-3 pmid:32839538.
90.Navarro-Arias MJ, Hernandez-Chavez MJ, Garcia-Carnero LC, Amezcua-Hernandez DG, Lozoya-Perez NE, Estrada-Mata E, et al. ヒト自然免疫細胞によるCandida tropicalis, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida aurisの認識の違い。Infect Drug Resist. 2019;12:783-794. Epub 2019/05/02. doi: 10.2147/IDR.S197531 pmid:31040708.
91.Yan L, Xia K, Yu Y, Miliakos A, Chaturvedi S, Zhang F, et al. IgGに選択的に結合する酵母病原体Candida aurisのユニークな細胞表面マンナン。ACS Infect Dis. 2020;6(5):1018-1031. Epub 2020/04/03. doi: 10.1021/acsinfecdis.9b00450 pmid:32233507.
92.Singh S, Barbarino A, Youssef EG, Coleman D, Gebremariam T, Ibrahim AS. 多剤耐性カンジダ・オーリスによる全身性カンジダ症に対する抗Hyr1pモノクローナル抗体の保護効果。J Fungi (Basel). 2023;9(1). Epub 2023/01/22. doi: 10.3390/jof9010103 pmid:36675924.
93.Singh S, Uppuluri P, Mamouei Z, Alqarihi A, Elhassan H, French S, et al. NDV-3Aワクチンは多剤耐性カンジダ・オーリス感染からマウスを守る。PLoS Pathog. 2019;15(8):e1007460. doi: 10.1371/journal.ppat.1007460 pmid:31381597.
94.Mengesha BG, Conti HR. 粘膜カンジダ感染防御におけるIL-17の役割。J Fungi (Basel). 2017;3(4). Epub 2018/01/27. doi: 10.3390/jof3040052 pmid:29371568.
95.Xin H, Mohiuddin F, Tran J, Adams A, Eberle K. Experimental Mouse Models of Disseminated Candida auris Infection. 2019;4(5). Epub 2019/09/06. doi: 10.1128/mSphere.00339-19 pmid:31484737.
96.Horton MV, Johnson CJ, Zarnowski R, Andes BD, Schoen TJ, Kernien JF, et al. Candida auris細胞壁マンノシル化は、Candida albicansおよびCandida glabrataとは異なる経路で好中球の回避に寄与する。2021;6(3):e0040621. Epub 2021/06/24. doi: 10.1128/mSphere.00406-21 pmid:34160238.
97.Garcia-Bustos V, Peman J, Ruiz-Gaitan A, Cabanero-Navalon MD, Cabanilles-Boronat A, Fernandez-Calduch M, et al. Candida auris感染時の宿主-病原体相互作用：Galleria mellonellaにおける真菌の挙動と免疫反応。Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):136-146. Epub 2021/12/11. doi: 10.1080/22221751.2021.2017756 pmid:34890523.
図を見る（5）
読者コメントを見る
著者について
ビューメトリクス
メディア掲載を見る
記事をダウンロード(pdf)
引用のダウンロード
この記事をメールで送る
PLOSジャーナル
PLOSブログ
トップに戻る
トップに戻る
PLOS
PLOSについて
フルサイト
フィードバック
連絡先
プライバシーポリシー
利用規約
メディアお問い合わせ
PLOSは非営利の501(c)(3)法人（#C2354500）で、米国カリフォルニア州サンフランシスコを拠点としています。

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？