全身性エリテマトーデス患者におけるFMT治療後の末梢の変化の単一細胞マップ

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自己免疫ジャーナル
第135巻 2023年2月号 102989号
全身性エリテマトーデス患者におけるFMT治療後の末梢の変化の単一細胞マップ

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841122001974?via%3Dihub


著者リンクopen overlay panelMeiling Zheng a b c 1, Wenhui Zhou c 1, Cancan Huang c, Zhi Hu a b c, Bo Zhang a b, Qianjin Lu a b c, Ming Zhao a b c
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https://doi.org/10.1016/j.jaut.2022.102989
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要旨
全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己寛容の喪失と持続的な自己攻撃性、持続的な慢性炎症、自己抗体の産生、多臓器障害を特徴とし、現在までのところほとんど治癒不能である。腸内細菌叢とその代謝産物は、現在では局所的／全身的免疫反応の重要な環境的誘因として認識されており、SLEの発症と進行に関与している。糞便微生物叢移植（FMT）とは、健常人の腸内細菌叢を疾患患者の消化管に移植することにより、乱れた微生物叢を回復させることである。我々のこれまでの臨床試験から、FMTはSLEに対して安全かつ有効な治療法である可能性が示唆されている。今回、FMTがSLE患者の末梢免疫細胞に及ぼす影響を明らかにするため、臨床試験に参加したSLE患者13名のFMT治療前後のPBMC（n＝30）を採取し、シングルセルRNAシークエンシングを行った。その結果、まずSLE患者の末梢Tリンパ球がFMT治療後に減少し、NK細胞が増加していることが明らかになった。そして、サブクラスター解析の結果、FMT治療後、CD4＋T細胞全体がIL7R、CD28の遺伝子を高発現し、CD8＋T細胞はGZMH、NKG7の遺伝子を高発現することが判明した。さらに、FMT治療は、SLE患者のCD4+ T、CD8+ T、DP、NK、B細胞におけるインターフェロン関連遺伝子（IRG）の発現を減少させた。さらに重要なことに、インターフェロン関連経路は、FMT非反応群の細胞でより濃縮されており、さらにリンパ球と骨髄系細胞のインターフェロン遺伝子発現は、FMT治療の効率と負の相関があった。総合すると、我々のデータは、FMT治療後の様々な免疫表現型および関連遺伝子セットの変化を同定し、SLEにおけるFMT治療に対する反応の不均一性を示している。

はじめに
全身性エリテマトーデス（SLE）は、皮膚、腎臓、関節、脳など複数の組織や臓器への障害など、さまざまな臨床症状を呈する典型的な長期炎症性自己免疫疾患である[1]。適応免疫系と自然免疫系の複雑な相互作用により、I型インターフェロンやその他のサイトカインの過剰産生、補体の活性化、免疫複合体の沈着が起こり、最終的に炎症と組織損傷が起こる [2,3]。その上、SLEにおけるT細胞、B細胞、マクロファージ、DC、NK細胞の深刻な異常は、Th1、Th2、Th17、T制御細胞、T濾胞ヘルパー細胞などの主要なCD4+ Tヘルパー細胞サブセットの量的・機能的異常が報告されているように、疾患と絡み合っている［[4]、[5]、[6]、[7]、[8]］。SLEのCD8+細胞傷害性T細胞は細胞傷害活性が低下しており、その結果、感染率が高くなり、自己免疫が維持されている [9] 。したがって、免疫恒常性の不均衡を逆転させることがSLE治療の鍵となる。

腸内細菌叢のアンバランスとSLEの病態との間に相関関係があることを示す証拠が増えてきている。健康な対照群と比較して、SLE患者の腸内細菌叢は豊かさと多様性が低く、いくつかの属や種はループス活性と関連していることがわかった [12] 。そこで、SLE患者における腸内細菌叢の乱れに基づき、我々は活動性のSLE患者を対象に初めて糞便微生物叢移植（FMT）の探索臨床試験を実施し、FMTが腸内細菌叢とその代謝プロファイルを調節することにより、SLE患者にとって実行可能で安全かつ有効な治療法となりうることを明らかにした［13］。しかし、SLEにおける免疫細胞の割合とその機能障害に対するFMTの効果はまだ不明である。

シングルセルRNAシーケンス（scRNA-seq）は、健常人[14]や疾患[15]における細胞の種類や状態を精巧に解析する方法を提供する新たなハイスループットシーケンスであり、ループスを含む自己免疫関連疾患の研究に広く応用されている[16,17]。ループスのシングルセルシーケンスでは、SLE患者の末梢血単核細胞（PBMC）の細胞組成が注意深く解剖され、疾患発症におけるインターフェロン関連遺伝子の重要な役割が広く示されている［[18]、[19]、[20]］。そこで、免疫細胞に対するFMTのメカニズムを探るため、FMT治療前後の13人の活動性SLE患者のPBMCを異なる時点でペアリングして収集し、scRNA-seqを行った。この研究により、FMT治療前後のSLE患者の末梢血における免疫系の詳細な変化が示され、SLEにおけるFMTの有効性を示すいくつかの証拠が得られた。

セクションの抜粋
患者集団とFMT反応性評価
本研究は単群パイロット臨床試験（ChiCTR2000036352）であり、臨床試験の詳細は先に報告されている[13]。すなわち、SLEと診断され、SLEDAI-2K（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000）スコアが6以上の18～65歳の患者を対象とした。SLE患者の平均年齢は36.5±11.7歳で、男性2名、女性11名であった。標準的な

FMT臨床試験と試験デザイン
SLEにおけるFMT治療の機序を探るため、最近報告されたSLE患者を対象としたFMTの単群臨床試験に基づいて本試験を実施した。この臨床試験については、以前の報告[13]に詳述されている。簡単には、標準的な背景療法に加え、FMTカプセル30カプセルを週1回、3週間連続（0、1、2）投与した。13人のSLE患者のPBMCを、初回時点と0週目を含む2つのフォローアップ時点で採取した。

考察
近年、メタゲノムシークエンシングや16sRNAシークエンシング技術の応用により、SLEにおける腸内細菌叢の多様性が健常者と比較して低下していることが複数の報告で指摘されている [12, [33], [40], [41], [42]。宿主と腸内細菌叢は共進化して相互関係を形成しており、腸内細菌叢と宿主免疫は複雑かつダイナミックで、状況に依存した形で相互作用している。腸内細菌叢を再構築することで、免疫系の発達が正常化し、免疫系が改善する。

著者貢献
MLZとMZはデータ処理、解析、原稿執筆を行った。WZとZHはシーケンスライブラリーの構築と生データ処理を行った。QL、WZ、CH、ZH、BZはSLE患者のサンプル収集と臨床情報の取り扱いを行った。MZとQLは本研究のコンセプト立案と監督を行い、原稿を修正した。著者全員が原稿を確認し、承認した。

利害関係
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすような金銭的利害関係や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞
本研究は、中国医学科学院非営利中央研究所基金（2022-RC310-04、2021-RC320-001、2020-RC320-003）、CAMS医療科学革新基金（CIFMS）（No.2021-I2M-1-059）、中国国家自然科学基金（No.82030097およびNo.81830097）、中国国家自然科学基金特別プログラム（No.32141004）の支援を受けた。

参考文献 (49)
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全身性エリテマトーデス治療における糞便微生物叢移植の安全性と有効性：エクスプローラー試験
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全身性エリテマトーデスにおけるT細胞の異常：病態と治療戦略における新たな知見
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J. Autoimmun.
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引用文献 (4)
全身性エリテマトーデスにおける微生物叢の影響と治療効果
2024, 微生物研究
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腸内細菌異常症は血液脳関門透過性と免疫恒常性を変化させることで、抗NMDA受容体脳炎様表現型への感受性を悪化させる
2024, 脳・行動・免疫
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腸内生態系と免疫寛容
2023, 自己免疫ジャーナル
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全身性エリテマトーデスの治療における糞便微生物叢移植： 探索的臨床試験から得られた知見
2023, Journal of Autoimmunity
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1
これらの著者は本研究に等しく貢献している。

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