概日時計は長期の栄養ストレス下でも体力を維持することができる

概日時計は長期の栄養ストレス下でも体力を維持することができる

https://www.news-medical.net/news/20230110/Circadian-clock-can-preserve-fitness-even-under-long-term-nutritional-stress.aspx

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レビュー：Emily Henderson, B.Sc.1/10 2023
分子時計が機能している細胞は、グルコース供給の変化に適応する能力が高く、長期の飢餓状態からより早く回復できることが、本日eLife誌に発表された研究により明らかになった。

この発見は、夜勤や時差ぼけなど体の概日リズムの変化が、なぜ糖尿病などの代謝性疾患のリスクを高めるのかを説明する一助となるものです。

概日時計は代謝と密接に関係しており、一方では、時計が多くの代謝経路をリズミカルに調節し、他方では、栄養素や代謝の合図が時計の機能に影響を及ぼします。これは、時計のプラス成分が他の成分を活性化し、その成分が元の活性化成分をマイナスにフィードバックするという、きめ細かいフィードバックループによって実現されている。

グルコースは非常に多くのシグナル伝達経路に影響を及ぼすため、グルコース欠乏は概日時計のフィードバックループに影響を与え、一定のリズムを維持する能力を妨げると考えられている。私たちは、慢性的なグルコース欠乏が分子時計にどのような影響を与えるのか、また、飢餓への適応において時計がどのような役割を果たすのかを探りたかったのです" と述べている。

Anita Szöke、筆頭著者、ゼンメルワイス大学生理学科博士課程、ハンガリー、ブダペスト

研究チームはまず、菌類Neurospora crassaをモデルとして、40時間のグルコース飢餓が、2つのサブユニットWC-1および2からなるWhite Collar Complex（WCC）と周波数（FRQ）という時計の中核をなす成分にどのような影響を及ぼすかを調べた。その結果、WC1, 2は飢餓前の約15%, 20%まで徐々に減少したが、FRQはリン酸基が多く付加され変化した（過リン酸化と呼ばれる過程）ことを発見した。通常、過リン酸化はFRQがWCCの活性を抑制するのを妨げるため、著者らは、活性が高くなることでWCCの分解が促進されるのではないかと推測した。WCCの下流作用を調べたところ、飢餓状態の細胞とグルコースで増殖中の細胞との間には、ほとんど差がなかった。このことから、グルコース飢餓の間も概日時計はしっかりと機能し、細胞遺伝子のリズミカルな発現を駆動していることが示唆された。

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グルコース欠乏への適応における分子時計の重要性をさらに調べるため、研究チームはWCCのWC-1ドメインを欠いたニューロスポーラ株を用いた。そして、グルコース飢餓後の遺伝子発現レベルを、分子時計を持つニューロスポーラと比較した。その結果、長期のグルコース飢餓はコーディング遺伝子の20%以上に影響を与え、9,758個のコーディング遺伝子のうち1,377個（13%）が、分子時計の有無によって系統特異的に変化することが判明した。このことは、時計が、ブドウ糖の不足に細胞が反応するための重要な装置であることを示唆している。

次に研究チームは、時計が機能していることが、グルコース飢餓後の細胞の回復に重要であるかどうかを調べた。その結果、FRQやWCCの機能を欠くNeurospora細胞は、ブドウ糖を添加すると正常な細胞よりも著しく成長が遅くなることがわかり、時計が機能することが細胞の再生を支えていることが示唆された。さらに、ノイロスポラで使われているブドウ糖輸送系を調べたところ、時計が機能していない細胞は、より多くの栄養素を細胞内に取り込むために重要なブドウ糖輸送体の生産量を増やすことができないことが判明した。

「分子時計が機能している菌種と機能していない菌種の回復行動に顕著な違いが見られたことから、細胞内で概日時計が機能していると、変化する栄養素への適応がより効率的になることが示唆されました」と、筆頭著者のKrisztina Káldi（センメルヴェイス大学准教授）は結論づけています。"これは、時計成分が、細胞内のエネルギー状態のバランスに大きな影響を与えることを示唆しており、代謝と健康を制御する上での時計の重要性を強調しています。"

ソースはこちら
eLife

ジャーナルの参照
Szőke, A., et al. (2023) Adaptation to glucose starvation is associated with molecular reorganization of the circadian clock in Neurospora crassa. eLife. doi.org/10.7554/eLife.79765.