不安障害の精密管理の改善：特定の腸内細菌叢と関連代謝産物を標的としたメンデルランダム化研究

哉百名

2024年4月10日 17:38

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原著論文
Front. 微生物学、2024年04月09日
Sec.脊椎動物の消化器系における微生物
第15巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1380912
この論文は次の研究テーマの一部です。
動物モデル、腸内細菌叢と脳疾患
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不安障害の精密管理の改善：特定の腸内細菌叢と関連代謝産物を標的としたメンデルランダム化研究

https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2024.1380912/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

Ming-Min Xu&#x;Ming-Min Xu1†Wen-Hui・Qiu&#x;Wen-Hui・Qiu1†Qing-Yu Ma,&#x;Qing-Yu Ma1,2†Zhi-Yun・YuZhi-Yun Yu1Wen-Miao YangWen-Miao Yang1Tian-Nuo HuTian-Nuo Hu1Yu Guo、
Yu Guo1,2Xiao-Yin Chen、
陳暁殷1,2（チェン・シャオイン
1中国広州市済南大学中医薬学院
2中国広州市済南大学中医薬学院中医薬処方パターン重点実験室
背景腸内細菌叢と不安障害との関連を示すエビデンスが増えつつあり、腸内細菌叢の変化は、微生物叢-腸-脳軸を介して脳機能と行動に影響を及ぼす可能性がある。しかしながら、因果関係をより高いレベルで証明する集団レベルの研究は不足している。われわれの目的は、不安障害と密接に関連する特定の腸内細菌叢と関連代謝産物を調査し、不安障害の機序に関する洞察と新規の管理観点を提供することである。

方法本研究では、公開されているゲノムワイド関連研究（GWAS）の119細菌属と表現型「すべての不安障害」の要約レベルのデータを用いて、不安障害に対する腸内細菌叢の因果関係を明らかにし、不安障害に関連する特定の細菌属を同定した。2標本の双方向メンデルランダム化（MR）計画を展開し、その後、結果の頑健性を検証するために包括的感度分析を行った。さらに、多変量MR（MVMR）解析を実施し、神経伝達物質関連代謝産物、細菌関連食事パターン、薬物使用やアルコール摂取、喫煙や身体活動などの生活習慣因子が、観察された関連に及ぼす潜在的影響を調査した。

結果双方向MR解析により、不安障害と因果関係のある3つの細菌属が同定された：Eubacterium nodatum group属とRuminococcaceae UCG011属は保護的であり、Ruminococcaceae UCG011属は不安障害のリスク上昇と関連していた。さらにMVMRは、主にトリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、グリシンおよびコルチゾールによって駆動される代謝産物依存的なメカニズムが、不安障害に対するこれらの細菌属の効果を媒介する上で重要な役割をおそらく果たしていることを示唆した。さらに、塩分、糖分、加工肉摂取などの食事パターンを修正し、喫煙状態や身体活動レベルを調整することは、不安障害を管理するために特定の腸内細菌叢を標的とする効果的なアプローチであると思われる。

結論今回の知見は、特定の腸内細菌叢と関連代謝産物を標的とすることで、不安障害に対する的確かつ効果的な管理アプローチを開発するための可能性を提供するものである。

1 はじめに
不安障害は最も有病率の高い精神疾患であり、通常成人期早期に発症する（Penninx et al.）世界保健機関（WHO）の6つの地域にわたる経済的豊かさの全領域を代表する82ヵ国から12～17歳の青年275,057人を対象とした最近の集団ベースの研究では、不安障害の12ヵ月プール有病率は9％であったと報告されている（Biswas et al. 米国ではすべての年齢層で、不安障害の生涯有病率は約34％である（Szuhany and Simon, 2022）。COVID-19のパンデミックは、多くの人が不安とストレスのレベルを高める環境を作り出し、世界的にメンタルヘルス問題をさらに悪化させ、世界中で7,620万人の不安障害の症例が追加され、パンデミック前のレベルより25.6％増加した（COVID-19 Mental Disorders Collaborators, 2021）。不安障害のある人は、心血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、その他の慢性疾患を発症する可能性が高くなる（Penninx et al.、2021；Szuhany and Simon、2022）。また、うつ病、薬物使用障害、自殺念慮、記憶障害、注意障害、意思決定障害などの認知機能障害のリスクも高い（Penninxら、2021；SzuhanyとSimon、2022）。このように、不安障害は重大な健康問題として浮上しており、世界的な疾病負担に大きく寄与している（COVID-19 Mental Disorders Collaborators, 2021）。

薬物療法や認知行動療法（CBT）を含む不安障害の第一選択療法には限界がある。薬物療法は副作用を引き起こす可能性があり、長期使用は耐性と依存をもたらす可能性がある（Penninxら、2021；SzuhanyおよびSimon、2022）。CBTは、多大な時間と労力を必要とし、実施にコストがかかり、すべての患者に適しているとは限らず、しばしば他の療法との併用が必要となる (Penninx et al., 2021; Szuhany and Simon, 2022)。不安障害は多因子性であり、心身症と遺伝的要素の両方が根本的な病因に寄与している(Penninx et al., 2021; Szuhany and Simon, 2022)。これらの障害の根底にある正確なメカニズムは複雑であり、まだ完全には解明されていない。遺伝学の進歩、特にゲノムワイド関連研究（GWAS）により、精神障害の原因についての理解が深まっている（Meier et al, 2019; Koskinen and Hovatta, 2023）。遺伝因子と環境因子の複雑な相互作用を調査することで、不安障害の原動力となっている生物学的メカニズムに関する新たな洞察を得て、より効果的で個別化された治療法の開発に役立てることができる。

腸内マイクロバイオームとは、消化管に存在する細菌、真菌、ウイルス、その他の微生物を含む、広大かつ複雑な微生物の集合体である。この微生物群集は、人体で最も広範かつ複雑な群集のひとつであり、実際、マイクロバイオームには通常、人体よりもかなり多くの細胞が含まれている（Li et al.）腸内細菌叢は、栄養素の分解、ビタミンや必須分子の合成、腸管バリアの完全性と安定性の維持など、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている（Li et al.）さらに、腸内細菌叢は免疫系、消化器系、神経系、内分泌系など様々な臓器や身体システムと相互作用し、ヒトの健康に大きな影響を与え、本質的な生理学的プロセスに影響を与えている（Li et al.）現在では、腸内細菌叢組成の変化が、代謝障害（Agusら、2021年；Fan and Pedersen、2021年）、炎症性疾患（Virtueら、2019年；Caiら、2022年）、不安障害などの精神疾患（Nikolovaら、2021年；Simpsonら、2021年）を含む様々な疾患と密接に関連していることを示す証拠が豊富に存在する。腸内細菌叢の変化が脳機能と行動に影響を及ぼす経路を示す微生物叢-腸-脳軸は、大きな注目を集めている（Cryanら、2019；Dengら、2021；Socałaら、2021）。いくつかの研究は、腸内細菌叢と不安障害との間の潜在的な関連性を同定しており、不安障害の患者は、微生物多様性の減少、細菌分類群の存在量の変化、微生物代謝機能の障害など、健常者と比較して腸内細菌叢組成に明確な変化を示すことを示している（Tranら、2019；Leeら、2021；Zhuら、2023）。さらに、腸内細菌叢と脳の間のコミュニケーションには、自律神経系とそれに対応する神経伝達物質（γ-アミノ酪酸（GABA）、ドーパミンなど）が関与している（Dan et al、 2020；Prochazkovaら、2021）、短鎖脂肪酸（SCFA）などの細菌代謝産物（De Vadderら、2014；Wangら、2020）、およびアミノ酸代謝産物（Sunら、2022；Zhangら、2023）。代謝誘導体はまた、主要な神経伝達物質を供給する上で重要な役割を果たすため、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）としても知られるセロトニンの原料であるトリプトファンなどの関連代謝物は、腸内細菌叢と不安障害を結びつける可能性がある（Dengら、2021；Tianら、2023）。一方、腸内細菌叢と不安障害との関係は、食事パターン、薬物やアルコールの使用、喫煙や身体活動などのライフスタイル要因など、いくつかの交絡因子の影響を受けうるという証拠もある（Zhuら、2020；Simpsonら、2021；Cataldiら、2022）。複雑な生物学的関係を調査する際にこれらの因子を制御することは困難であり、生物学的曝露（腸内細菌叢）と臨床的表現型または疾患転帰（不安障害）との間の決定的な関連を推論する可能性を制限する可能性がある。したがって、管理された方法論を利用し、これらの交絡変数を分離する厳密な研究が必要である。

メンデルランダム化（MR）法は、曝露と疾病結果との間の因果効果および潜在的関連をモデル化し推論するための道具変数（IV）として、遺伝的道具、通常は一塩基多型（SNP）を用いる。MRは、親から子への遺伝子型の割り当てがランダムであるという事実を利用しており、遺伝的変異と結果との間の関連は、共通の交絡因子の影響を受けない。また、遺伝は不可逆的であるため、逆因果の干渉を排除することができる（Davey Smith and Hemani, 2014; Burgess et al.）さまざまな疾患における腸内細菌叢の大規模なGWASのおかげで、MRは疾患発症の研究に広く用いられている。実際、MRを用いたいくつかの研究により、腸内細菌叢がアルツハイマー病（Zengら、2023年）、大うつ病性障害（Chen M.ら、2022年）、統合失調症（Chengら、2023年）、不眠症（Liら、2023年）を含むいくつかの神経疾患と強く関連していることが立証されている。

本研究では、GWASの要約統計量を用いて、腸内細菌叢が不安障害と因果関係があるかどうかを包括的に探索するためにMR解析を行った。不安障害に関連する特定の細菌属を同定することを目的とし、その後、さまざまな神経伝達物質関連代謝産物、食事パターン、薬物およびアルコールの使用、生活習慣因子がこれらの関連に及ぼす潜在的影響を調査した。これらの関係を理解することは、不安障害を引き起こす特定のメカニズムを理解し、この一般的な症状における腸内細菌叢と関連代謝産物を標的とした持続可能で効果的な管理アプローチを開発することにつながる。

2 材料と方法
2.1 研究デザイン
研究デザインの全体的なフローチャートを図1に示す。腸内細菌叢と不安障害との潜在的関連性を明らかにし、不安障害に関連する特定の細菌分類群を属レベルで同定するために、2標本の双方向MR解析を実施した。この解析には、公開されている要約レベルのGWASデータのいくつかの方法と感度解析を組み込んだ。その後、多変量MR（MVMR）解析を行い、不安障害に関連する腸内細菌叢の直接的影響と間接的影響を区別するために、不安障害に関連する様々な一般的な神経伝達物質関連代謝産物がこれらの分類群レベルの関連に及ぼす潜在的影響を調査した。このアプローチは、不安障害のリスクに潜在的に影響しうる細菌属関連代謝産物を同定することを目的とした。さらに、MVMR解析を用いて、不安障害に対する同定された細菌属の因果効果に対する、細菌に関連する食事パターン、薬物およびアルコールの使用、ならびに生活習慣要因（喫煙および身体活動）の潜在的影響をさらに探索した。この包括的な解析を行うことで、不安障害に対する新たなメカニズム的洞察と管理の視点を提供することを目指した。

図1
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図1. 研究デザインのフローチャート。(A）2標本双方向メンデルランダム化（MR）解析、（B）多変量MR（MVMR）解析。SNPs：一塩基多型；IVs：機器変数；5-HT：ヒドロキシトリプタミン；GABA：γ-アミノ酪酸。

本研究は、Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology-Mendelian Randomization（STROBE-MR）声明（Skrivankova et al.）

2.2 倫理声明
本研究では、一般に公開されているGWASデータと、すでに倫理審査を受け、参加者の同意を得た発表済みの研究のみを使用した。そのため、追加の倫理承認は必要なかった。

2.3 データソース
腸内細菌叢に関するGWAS要約データは、MiBioGenコンソーシアムによって実施された、腸内細菌叢組成に関する現在までに発表された最大の多民族ゲノムワイドメタ解析から得た。この研究では、24のコホートにわたる18,340人の全ゲノムジェノタイピングデータと、参加者の糞便マイクロバイオームの16S rRNAジェノタイピングデータを収集した。24のコホートのうち、20のコホートでは祖先が単一である個人のサンプルが含まれており、参加者の大半はヨーロッパ系であった（16のコホート、n = 13,266）（Kurilshikovら、2021年）。16S rRNA遺伝子型の3つの異なる可変領域（V1-V2、V3-V4、V4）を用いて腸内微生物種組成のプロファイリングを行い、微生物叢定量的形質座位（mbQTL）マッピングを用いて、腸内細菌叢内の細菌分類群の存在量を支配する遺伝子変異を明らかにした。注目すべきは、これらの変異が、9つの門、16の綱、20の目、35の科、そして12の未知の属を含む131の属の相対的な存在量に影響を与えていることが明らかになったことである（Kurilshikovら、2021年）。最終的に、119の属レベルの分類群がMR解析のために本研究に含まれた。

不安障害のGWAS要約レベルの統計は、FinnGenコンソーシアムのR5リリースデータから得た。FinnGenプロジェクトは、50万人以上のフィンランド人参加者における遺伝子型と表現型の関係を発見することを目的とした産学共同研究である。表現型 "すべての不安障害"（説明：今回の研究では、表現型 "すべての不安障害"（説明："不安に関連する身体症状をしばしば伴う不安な感情や恐怖を特徴とする精神疾患のカテゴリー"）とGWAS ID "finn-b-F5_ALLANXIOUS "が採用された。このGWASは、男女210,623人を対象とし、12,513人のヨーロッパ人症例と198,110人の健常対照から構成されている。可能な限り多くの不安障害を収集した結果、19の報告形質（例：不安障害およびストレス関連障害、不安障害、生涯不安障害、ICD10 F40 F41 F42：あらゆる不安障害）と11の小児形質（例：全般性不安障害、社交不安障害、不安障害とうつ病の混合障害、急性ストレス反応）が得られた。研究の詳細はhttps://r5.risteys.finngen.fi/。

また、腸内細菌叢と不安障害をつなぐ生物学的経路における神経伝達物質関連代謝産物の関与の可能性を調査することも目的とした。系統的な文献検索とメタボローム研究で一般的に測定されている血清代謝物を考慮することにより、トリプトファン（Deng et al、 2024）、チロシン（Needhamら、2022；Zhang D.ら、2022）、フェニルアラニン（Dengら、2022；Zhang D.-D.ら、2022）、グルタミン酸（Zhaoら、2020；Larouteら、2022）、グリシン（Linら、2021；Zhang D.ら、2022）などである。これらの代謝産物は腸脳軸と密接に関連することが分かっており、その調節異常が不安障害の発症に寄与している可能性がある。さらに、コルチゾールは、不安障害の潜在的なバイオマーカーまたは因子として、神経伝達物質関連代謝産物とともに調査されることが多い（Dalileら、2020；Tianら、2023）。さらに、イソバレレートなどの短鎖脂肪酸と呼ばれる重要な細菌代謝物群は、不安障害と密接に関連することが分かっており、我々の解析でも考慮した（Bayrerら、2023；Ramanら、2023）。我々は、メタボロミクスGWASサーバーから、これらの特定のヒト血中代謝産物（すなわち、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、グリシン、コルチゾール、イソバレレート）の遺伝データを抽出した1。血中代謝産物に関連する遺伝子座に関するこれまでで最も包括的な解析は、7,824人のヨーロッパ人参加者のサンプルを対象としたもので、高スループット代謝プロファイリングを用いたゲノムワイド関連スキャンにより、ヒトの遺伝子変異に関連する486代謝産物について約210万SNPを同定した（Kanehisa et al.）特に、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、グルタミン酸は、神経伝達物質、すなわち5-HT（Deng et al、 2024）、ドーパミン（Needhamら、2022；Zhang D.ら、2022）、エンドルフィン（Dengら、2022；Zhang D.-D.ら、2022）、GABA（Zhaoら、2020；Larouteら、2022）であった。グリシン自体は神経伝達物質である（Linら、2021；Zhang D.ら、2022）。ストレス反応に関与するホルモンであるコルチゾールは、神経伝達物質の活性に影響を及ぼす（Dalileら、2020；Tianら、2023）。一方、イソバレレートは短鎖脂肪酸であり、神経伝達物質の合成と放出、血液脳関門透過性、神経炎症の制御に寄与する（Bayrerら、2023；Ramanら、2023）。

さらに、広範な文献検索に基づいて、腸内細菌叢と不安障害の両方に有意な影響を及ぼす可能性のある食事やライフスタイルなどの潜在的交絡因子を同定した（Zhuら、2020；Simpsonら、2021；Cataldiら、2022）。これらの因子には、食事パターン（食品に添加される塩分、加工肉の摂取、穀物に添加される砂糖の摂取など）、薬物やアルコールの使用、喫煙状況や身体活動などのライフスタイル因子が含まれる。そこで、これらの因子が腸内細菌叢と不安障害の因果関係にどのような影響を及ぼす可能性があるのかを探るために、さらに解析を行った。食事パターンと薬物またはアルコール使用（1回以上）のGWAS要約統計量は、UK Biobankのリリースデータから得た。喫煙や身体活動などのライフスタイル因子は、European Bioinformatics Instituteのリリースデータから入手した。腸内細菌叢と不安障害に関連する神経伝達物質関連代謝物、食事パターン、薬物またはアルコールの使用、生活習慣因子の選択源の概要を補足表S1に示す。

2.4 IVsの選択
(i)相関性-遺伝的変異体と曝露との関係が強固であること、(ii)独立性-遺伝的変異体が曝露と転帰に影響する交絡因子から独立していること、(iii)除外性-遺伝的変異体が他の潜在的経路ではなく曝露を通じて転帰のリスクに影響すること（Davey Smith and Hemani, 2014; Burgess et al.）

GWAS統計からIVとして適切なSNPを確実に選択するために、一連の品質管理ステップを適用した。(1)利用可能な遺伝機器の数を増やすために、先行研究（Ni et al., 2021; Li et al、 (2) SNPs間の連鎖不平衡（LD）の影響を避けるために、1,000 Genomes Projectのヨーロッパサンプルデータを参照パネルとして使用し、10,000 kbのクランピングウィンドウサイズ内のSNPsをR2 < 0.001の閾値の下で刈り込んだ。 LDを緩和するために、R2 < 0.001の閾値の下で10,000kbのクランピングウィンドウ内のSNPを刈り込み、各IVの独立性を確保した、 A/TまたはG/C対立遺伝子を持つもの）、およびあいまいなSNPや重複SNPは、正確なデータセットマッチングのために曝露SNPとアウトカムSNPを調和させた後に除去された。(4) 陽性の結果が得られた残りのSNPは、PhenoScanner2を用いて検索し、潜在的な交絡因子があるかどうかを判定した。(5) 弱器械バイアスの程度を評価するために、IVのF統計量を計算した。この統計的指標は、IVと曝露の間の関連性の強さを示す。具体的には、F-statisticが10以上であれば、弱い装置バイアスの説得力のある証拠はないことを示す。F統計量が10未満のIVは除外しましたが、これは弱いIVであることを示唆しています。F値の計算式は以下の通りです： F=[(n-k-1)/k]×[R2/(1-R2)]、ここでR2はIVによって説明されるエクスポージャーの分散の割合、nはサンプルサイズ、kはIVの数です（Burgess and Thompson, 2011）。

2.5 統計的手法
2.5.1 2標本および双方向MR分析
MR分析においてバランスのとれた多面性を許容する最も効率的な因果関係推定法である逆分散加重平均法（IVW法）が、結果に対する暴露の因果効果を推定するための主要な分析法として使用された。IVW法は、すべてのSNPが有効な道具であると仮定し、道具変数の効果推定値の逆分散加重平均を計算することによって、全体的な効果を推定する。水平プレイオトロピーバイアスが存在しない場合、IVW法は統計的に強力になります（Burgess et al.） IVW法に加えて、4つの追加MR法［MR-Egger回帰法、重み付き中央値推定法（WME）、重み付きモデル、単純モデル］が、因果関連を評価するための補完分析として機能しました。MR-Egger回帰法は、水平プレイオトロピーの存在下でも不偏推定値を提供する（Burgess and Thompson, 2017）。WME法は無効なIVの影響を調整できる。無効なIVが半分まで存在すると仮定すると、WME法はロバストな推定値をもたらす（Bowden et al.）類似した個々のSNPの因果効果推定値の最大数が効率的なSNPからのものである場合、SNPが無効であっても重み付けモデルは一貫していた(Burgess et al., 2013)。単純モードは、因果推定の経験密度関数の重みなしモードであった（Burgess et al.）

結果の信頼性を確保し、逆因果からの干渉を排除するために、逆MR分析も行った。この解析では、不安障害を "曝露 "とみなし、不安障害と因果関係のある細菌属を "結果 "として同定した。方法と設定は順方向MRで用いたものと同じであった。

次に、一連の感度分析を行い、因果関係の一貫性を検討した。まず、コクランのQ統計量を用いて異質性を評価し、p値が0.05未満であればSNPの効果推定値に有意な異質性があるとみなした。次に、MR-Egger切片検定とMendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier（MR-PRESSO）検定を採用し、水平的多面性を検出した（Verbanck et al.） MR-Egger切片検定は、MR-Egger切片項をゼロの値と比較し、ゼロからのかなりの乖離は、実質的な水平pleiotropyの存在を示唆する。MR-PRESSOでは、各SNPの残差和を評価して水平pleiotropyの大きさを評価し、水平pleiotropyを調整した後に主解析手法であるIVWの結果を得ることができます。MR-PRESSOグローバル検定はIVの全体的な水平方向のpleiotropyを評価し、MR-PRESSO異常値検定は全体的な水平方向のpleiotropyの存在につながる異常なSNPを評価します。MR-Egger intercept検定とMR-PRESSO global検定は、pleiotropic pathwayによる潜在的な交絡効果を同定するのに役立ちました。これらの検定のp値が0.05以上であれば、水平的多面性は除外された（Verbanck et al.）さらに、潜在的な異常が全体的な因果効果に与える影響を評価するために、個々のSNPを段階的に除外するleave-one-out感度分析を行った。

2.5.2 MVMR分析
MVMRはMRを拡張したもので、SNPが暴露-結果間の関連性の交絡変数にリンクしておらず、結果に直接的な影響を与えないことを条件に、SNPを複数の暴露に関連させることができる(Davey Smith and Hemani, 2014; Burgess et al., 2015)。我々の解析では、関連する神経伝達物質関連代謝物、食事パターン、薬物・アルコール摂取、生活習慣因子を別々に説明した。MVMR-IVWおよびMVMR-Eggerを含むMVMR分析を用いて、不安障害に対する同定された細菌属の独立かつ直接的な因果効果を推定した（Davey Smith and Hemani, 2014; Burgess et al.）これにより、腸内細菌叢と不安障害に密接に関連する神経伝達物質関連代謝産物に関連する潜在的な代謝経路を探索することができた。また、不安障害に対する同定された細菌属の因果効果に対する、関連する食事パターン、薬物およびアルコール摂取、ならびに生活習慣因子の潜在的影響についても検討した。不均一性はコクランのQ統計量を用いて評価した。これらの分析に採用されたパラメータ設定は、単変量MR分析で使用されたものと同じであり、すべての分析にわたって一貫性と信頼性を確保するために選択された。

すべての統計解析は、RStudioバージョン4.3.1を用いて行った。因果効果の推定には "TwoSampleMR "パッケージを利用し、水平プレイオトロピーと外れ値の検出は "MR-PRESSO "パッケージ（Hemani et al.） MVMR解析は、"MVMR "および "Mendelian Randomization "パッケージを用いて実施した。有意性のカットオフはp＜0.05とし、得られたMR推定値はオッズ比（OR）として、対応する95％信頼区間（CI）とともに示した。

3 結果
3.1 不安障害（アウトカム）に対する腸内細菌叢（曝露）の2標本MR
最初に、GWAS統計から未知の細菌属を除外した後、119の細菌属について1,579のSNPがIVとして選択された（補足表S2に示す）。次に、これらのIVを前方MR解析に用いて、不安障害に対する細菌属の潜在的な因果効果を調べた。最初のMR解析の結果を補足表S3に示す。表1に示すように、IVW推定値は、Eubacterium nodatum group属［OR＝0.902、95％CI：0.837-0.972、p＝0.007］およびRuminococcaceae UCG011属［OR＝0.905、95％CI：0.831-0.987、p＝0.023］が不安障害から保護することを示唆した。しかし、Lachnospiraceae属UCG010［OR = 1.251、95％CI：1.028-1.522、p = 0.025］は、不安障害のリスク増加と関連していた。

表1
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表1. 不安障害（アウトカム）に対する腸内細菌叢（曝露）のMR推定値と異質性検定。

表1、2に示したように、MR-IVW回帰分析、MR-Egger回帰分析ともにコクランのQ統計量は有意なIV異質性を示さず（いずれもp＞0.05）、異質性バイアスが結果に影響を与えた可能性は低いことを示している。さらに、MR-Egger切片検定やMR-PRESSOグローバル検定などの水平的多面性検定の結果も、水平的多面性の有意な証拠を示さなかった（すべてにおいてp＞0.05）。これらの所見は、図2に示したleave-one-out plotと散布図によって支持された。

表2
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表2. 腸内細菌叢（曝露）と不安障害（結果）の関連についてのMR-Egger切片検定とMR-PRESSO分析。

図2
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図2. 不安障害に対する同定された細菌属の因果効果に関する離脱プロットと散布図。MR, Mendelian randomization; SNP, single nucleotide polymorphism; MR Egger, MR-Egger回帰。

3.2 同定された細菌属（結果）に対する不安障害（曝露）の逆MR解析
次に、Eubacterium nodatum属グループ、Ruminococcaceae属UCG011、Lachnospiraceae属UCG010に属する3つの同定された細菌属に対する不安障害の因果関係を評価するために、逆MR解析を行った。補足表S4で適切なSNPを選択し、回文的なSNPを除去した後、逆MR解析でそれぞれ13、14、15個のSNPを潜在的なIVとして使用し、以下の細菌属に対する不安障害の潜在的な因果関係を調べた： Eubacterium nodatum group、Ruminococcaceae UCG011、Lachnospiraceae UCG010。表3に示されるように、逆MR解析では、これら3つの同定された細菌属に対する不安障害の因果関係の証拠はなかった（すべてにおいてp＞0.05）。表3、4に示されるように、コクランのQ統計量は、IVの有意な異質性がないことを示し（すべてについてp＞0.05）、MR-Egger切片検定およびMR-PRESSOグローバル検定の結果も、有意な水平プレイオトロピーを検出しなかった（すべてについてp＞0.05）。

表3
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表3. 同定された細菌属（結果）に対する不安障害（曝露）の逆MR推定値と異質性検定。

表4
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表4. 不安障害（曝露）と同定された細菌属（結果）の間の関連についてのMR-Egger切片検定およびMR-PRESSO分析。

3.3 同定された細菌属（曝露）と不安障害（結果）との間の観察された関連に対する神経伝達物質関連代謝産物の効果を評価するMVMR
腸内細菌関連不安障害の病態生物学に対する神経伝達物質関連代謝産物の寄与の可能性を考慮し、観察された有意な関連（表1の結果）について、7つの一般的な代謝産物（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、グリシン、コルチゾール、イソバレラート）で調整したMVMRを使用した。MVMRの結果は表5に報告されている。MVMR-IVW法を採用して7つの代謝産物すべての複合的な影響を考慮すると、以前に同定された細菌属と不安障害との間の有意な関連は、調整後に有意ではなくなり（すべてについてp＞0.05）、これらの結果に有意な不均一性は認められなかった（すべてについてp＞0.05）。続いて、Eubacterium nodatum属グループ、Ruminococcaceae属UCG011、Lachnospiraceae属UCG010に着目し、次に代謝物を1つずつのみ調整した（表6）。MVMR-IVWにより、Eubacterium nodatum属グループ［トリプトファンでp = 0.931、チロシンでp = 0.268、フェニルアラニンでp = 0.151、グリシンでp = 0.083、コルチゾルでp = 0.127］で有意性が低下するシグナルが検出された。 127 for cortisol]、Ruminococcaceae UCG011 [p = 0.346 for tyrosine; p = 0.124 for phenylalanine; p = 0.088 for glycine; p = 0.063 for cortisol]、Lachnospiraceae UCG010 [p = 0.149 for tryptophan]。さらに、異質性検定により、我々のMVMR推定値が異質性によって偏っている可能性は低いことが示された（すべてについてp > 0.05）。

表5
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表5. すべての神経伝達物質関連代謝産物で調整した後の、同定された細菌属（曝露）と不安障害（結果）との因果関係のMVMR結果。

表6
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表6. 特定の神経伝達物質関連代謝産物で調整した後の、不安障害（結果）に対する同定された細菌属（曝露）間の因果関係の多変量MR結果。

3.4 同定された細菌属（曝露）と不安障害（結果）との間の観察された関連に対する食事パターン、薬物またはアルコールの消費、および生活様式因子の影響を評価するMVMR
不安障害に対する同定された細菌属の因果効果に対する食事パターン、薬物またはアルコールの消費、および生活様式因子の潜在的影響を考慮して、食事パターン、薬物またはアルコールの消費、および生活様式因子で調整した観察された有意な関連（表1の結果）についてMVMRを使用した。食事パターン（食品への食塩添加、加工肉摂取、穀類への砂糖添加摂取）、薬物またはアルコール摂取（1回以上）、および生活習慣要因（喫煙状況、身体活動）の調整を1回ずつ実施し、MVMRの結果を表7に報告した。MVMR-IVWでは、Eubacterium nodatum属群［食塩添加でp＝0.223、加工肉摂取でp＝0.646、喫煙状況でp＝0.224］、Ruminococcaceae UCG011属［食塩添加でp＝0.418、加工肉摂取でp＝0. 951：加工肉摂取；p＝0.748：喫煙状況；p＝0.083：身体活動］、およびLachnospiraceae属UCG010［p＝0.729：食品への食塩添加；p＝0.082：加工肉摂取；p＝0.107：穀類への砂糖添加摂取；p＝0.844：喫煙状況；p＝0.054：身体活動］であった。異質性の検定は、我々のMVMR推定値が異質性によって偏っている可能性は低いことを示した（ほとんどのp＞0.05）。

表7
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表7. 食事パターン、薬物またはアルコールの摂取、および生活様式因子を調整した後の、同定された細菌属（曝露）と不安障害（結果）との因果関係のMVMR結果。

4 考察
本研究では、MiBioGenコンソーシアムが実施した最大のGWASメタアナリシスから得られた腸内細菌叢の要約統計量を利用した。より正確な属レベルでの遺伝的要因によって予測された（未知の細菌属を除いた119の細菌属について、合計1,579のSNPを利用した）我々のMR研究は、腸内細菌叢が不安障害に因果関係を持ちうるという証拠を提供した。具体的には、属レベルでは、Eubacterium nodatumグループとRuminococcaceae UCG011は保護的であるように見えたが、Ruminococcaceae UCG010は不安障害のリスク増加と関連していた。逆MR分析と一連の感度分析でも、これらの所見の頑健性が確認された。現在のところ、不安障害とこれらの同定された細菌属との関連に関する研究は不足している。しかし、ユウバクテリウム・ノダツム群属の存在量など、腸内細菌叢の構造組成の改善を標的とした介入は、注意欠陥多動性障害の治療において有望な有効性を示している（Tangら、2022年）。別の研究では、ユウバクテリウム・ノダツム（Eubacterium nodatum）グループ属および他の関連細菌属の存在によって特徴づけられるディスバイオージスを回復させることによって腸内細菌叢をリモデリングすると、腸脳関門の破壊が効果的に改善され、それによって脳虚血性脳卒中治療のための潜在的な治療アプローチが得られるというさらなる証拠が示された（Chen et al. ルミノコッカス科に属するルミノコッカス属UCG011およびルミノコッカス属UCG010は、白血病（Chenら、2023）、2型糖尿病（LiおよびLi、2023）、食道がん（Wangら、2024）などのいくつかの疾患と関連することが報告されているが、精神疾患の文脈ではまだ研究されていない。しかし、複数の臨床研究により、うつ病や不安症などの心理的苦痛や精神疾患は、ルミノコッカス科ファミリーの存在量の変化と関連していることが示されており（Chenら、2021；Chin Fattら、2023）、動物実験では、様々な介入によりルミノコッカス科ファミリーの存在量を調節することで、SCFAやその他の神経化学関連代謝産物の産生を促進できることが示唆されている。これらの代謝産物は、神経伝達物質関連代謝、炎症、微生物叢-腸-脳軸を調節し、慢性ストレスのさまざまなマウスモデルにおいて抑うつ行動や不安様行動を緩和する（Chen Y. et al.）

我々のMR解析で同定された不安障害に関連する細菌属に関する研究は限られていることから、腸内細菌叢と不安障害に密接に関連する代謝産物の役割を調べることは極めて重要である。本研究では、大規模なGWASデータを利用し、MVMR解析を行うことで、腸内細菌叢と脳とのコミュニケーションを促進すると考えられている神経伝達物質関連代謝産物が関与する潜在的な代謝経路を同定した。その結果、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、コルチゾールが、不安障害に対するユウバクテリウム・ノダツム（Eubacterium nodatum）グループおよびルミノコッカス（Ruminococcaceae）UCG011属の保護効果に重要な役割を果たしていることが示された。まず、チロシンは、感情、報酬、意欲に関連する脳機能の調節を担う神経伝達物質であるドーパミンの前駆体であり、腸内細菌叢はチロシン代謝を調節し、その結果、ドーパミンの合成と中枢神経系への放出に影響を及ぼすことが判明している。ドーパミン系の不均衡は脳の大脳辺縁系活動を阻害し、扁桃体や前頭前皮質などの不安関連脳領域で神経細胞の興奮が誇張され、情緒不安定や不安障害の悪化につながる（Needhamら、2022；Zhang D. et al.）第二に、フェニルアラニンはチロシンの前駆体として機能するだけでなく、脳内のエンドルフィンの合成と分泌を促進する上で重要な役割を果たしている。実際、最近の研究では、腸内細菌叢がフェニルアラニンの消化・吸収を助けることが示されており、フェニルアラニンの代謝活性は腸内細菌叢のアンバランスによって影響を受け、ひいては中枢神経系におけるエンドルフィンの合成・分泌に影響を及ぼし、最終的には不安障害の発生と重症度に影響を及ぼすことが明らかになっている（Dengら、2022；Zhang D.-D.ら、2022）。第三に、グリシンは神経細胞活動を効果的に抑制し、脳の興奮性に影響を与えることができる。いくつかの研究で、腸内細菌叢がグリシン代謝とグリシン受容体シグナル伝達を撹乱し、それによって不安障害やその他の神経精神疾患のリスクが高まることが示されている（Linら、2021；Zhang D.ら、2022）。最後に、副腎から分泌されるホルモンであるコルチゾールは、ストレス反応において重要な役割を果たしている。腸内細菌叢は、繊維や多糖類を分解してSCFAのような代謝産物を産生することで、コルチゾールの合成と代謝に影響を及ぼす。コルチゾールレベルの持続的な上昇は、脳の海馬や前頭前皮質に悪影響を及ぼし、ミクログリア誘発性神経炎症の活性化を通じて気分調節、意思決定、認知機能を損なうだけでなく、感情調節に重要なセロトニンやGABA系などの脳内神経伝達物質系も変化させる（Dalileら、2020；Tianら、2023）。さらに、トリプトファンのみが、不安障害に対するルミノコッカス属UCG010の負の効果に潜在的な影響を及ぼすことが判明した。トリプトファンは、気分、行動、認知の調節に重要な役割を果たすセロトニンの合成に不可欠なアミノ酸である。腸内細菌叢の乱れは、(1)トリプトファン・アンタゴニストの産生をもたらし、(2)トリプトファン・トランスポーターを制御して脳に到達するトリプトファンを減少させることにより、トリプトファンの代謝と利用に影響を及ぼす可能性があることが示されている。これらのプロセスは、中枢神経系セロトニンの機能異常とレベルの低下をもたらし、不安障害の発症と継続の一因となる（Dengら、2021；Jiaら、2024）。

これまでの研究では、腸内細菌叢は、食品に添加される食塩、加工肉の摂取、穀類に添加される砂糖の摂取などの食事パターン、薬物やアルコールの摂取、喫煙や身体活動などの生活習慣要因によって影響を受ける可能性が示唆されている（Zhuら、2020；Simpsonら、2021；Cataldiら、2022）。そこで、MVMR解析を用いて、同定された細菌属と不安障害との間に観察された因果関係に対するこれらの交絡変数の影響を評価した。その結果、加工肉製品および砂糖の過剰摂取、食塩の不適切な摂取（多すぎたり少なすぎたり）は、腸内細菌叢を調節することによって不安症の発症リスクを高めることが示された。食事パターンに関しては、不健康な食事が腸内細菌叢の組成を変化させ、代謝機能や免疫系を混乱させ、それによって不安障害を誘発することを示唆する新たなエビデンスがある（Bearら、2020；Zhuら、2020）。さらに、喫煙の抑制と適度な運動が、同定された細菌属との相互作用を通じて不安障害のリスクを低減する重要な生活習慣要因であることもわかった。実際、最近の研究では、ニコチンなどのタバコの煙の成分が消化管に存在し、腸内細菌叢を乱し（Chenら、2024）、迷走神経のシグナル伝達や神経伝達を妨げるだけでなく、中枢神経系の炎症を誘発し、最終的にうつ病、統合失調症、不安障害などのメンタルヘルス疾患のリスクを高めることが報告されている（Curtisら、2019；Wangら、2023）。さらに、長時間の強度ではなく、適度な強度の有酸素性身体活動を優先することは、ヒトと動物の両方において、有益な細菌分類群の多様性と豊かさを調節するのに有用であると思われる。これにより身体能力が向上し、ドーパミン、グルタミン酸、GABAなどの神経伝達物質の産生増加や中枢性炎症反応の抑制など、脳における有益な変化が引き起こされる（Cataldi et al.）したがって、食事や生活習慣の要因と腸内細菌叢との間の複雑な相互作用に関与するメカニズムや、精神疾患への影響についての理解が深まるにつれて、特定の食事や生活習慣のパターンを臨床に応用して、不安障害や気分障害の予防に役立てることができる可能性がある。われわれは、食事と生活習慣への介入には、腸と脳の生理学への直接的な影響と腸内細菌叢を介した間接的な影響という2つの利点があり、食事と生活習慣への介入を取り入れることが、不安障害の臨床管理にとって魅力的で費用対効果の高い代替療法または補助療法であることが証明される可能性があることを提案する。

本研究の主な強みは、双方向MR解析を用いて因果関係を調べ、不安障害に関連する特定の細菌分類群を属レベルで同定したことである。このアプローチは、潜在的な交絡因子と逆の因果関係を効果的に最小化し、腸内細菌叢と不安障害との間の因果関係についての信頼できる証拠を提供する。複数の統計モデルと感度分析を用いることで、推定された因果効果の正確さと妥当性が保証された。さらに、MVMR解析を適用して、不安障害と関連性の高いさまざまな神経伝達物質関連代謝産物が、同定された細菌属の不安障害に対する因果効果に及ぼす潜在的影響を探索することで、腸内細菌叢と不安障害をつなぐ代謝経路をターゲットにできるかもしれない。我々の研究デザインにより、腸内細菌叢と不安障害を媒介する複雑な相互作用と腸-脳コミュニケーション・メカニズムについてより深い理解を得ることができた。これに基づき、我々は、不安障害に対する特定の細菌属の因果作用に対する、関連する食事パターン、薬物またはアルコールの使用、および生活習慣因子の影響を調べるために、追加のMVMR解析を行った。食事パターンを修正し、喫煙や身体活動などの生活習慣要因を調整することで、不安障害を管理するために特定の腸内細菌叢を標的とする、より正確で効果的な戦略を開発できる可能性がある。

しかし、我々の研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究はヨーロッパ人の先祖を持つ個人にのみ焦点を当て、性別の影響を考慮していない。したがって、我々の知見を他の集団に一般化する際には注意が必要であり、今後の研究では多様な集団を対象とし、性別に特異的な分析を行うべきである。第二に、腸内細菌叢を個々の菌種や菌株のみに注目するのではなく、包括的な生態系として研究することが不可欠である。縦断的研究は、不安障害の発症に関連する腸内細菌叢のダイナミックな変化を明らかにする上で貴重であろう。第三に、我々の研究では、ヒト血清中に検出された代謝物を多変量MRで分析した。糞便サンプルから、より適切で直接的な情報が得られる可能性があることは認めるが、残念ながら、そのようなデータは現在入手できない。さらに、ノルエピネフリンのような他の神経伝達物質や、プロピオン酸や酪酸のようなより重要なSCFAも考慮する必要があるかもしれないが、これらの化合物やその関連代謝物に関する要約データも不足していた。まとめると、我々の研究は腸内細菌叢と不安障害との関係について貴重な洞察を提供するものではあるが、さらに質の高い実験的・臨床的研究を行うことによって、これらの限界を認識し、それに対処することが極めて重要である。そのためには、より高い分類学的レベルの探索、腸内生態系におけるより広範な微生物の多様性の取り込み、食事や生活習慣の変数におけるより広範な交絡因子の検討が必要である。

5 結論
全体として、119の細菌分類群が不安障害に及ぼす影響について、MR解析により3つの因果関係を検出した。その中で、Eubacterium nodatum属グループとRuminococcaceae UCG011属は不安障害を予防し、Ruminococcaceae UCG011属は不安障害のリスク増加と関連していた。主にチロシン、フェニルアラニン、グリシン、コルチゾールによって駆動される代謝産物依存性メカニズムが、ユウバクテリウム・ノダツム（Eubacterium nodatum）グループとルミノコッカス科UCG011属では不安障害に対して重要な役割を果たし、一方、トリプトファンはルミノコッカス科UCG011属に潜在的な影響を及ぼすことが判明した。加えて、加工肉製品や砂糖の過剰摂取、不適切な塩分摂取、喫煙状況、過度かつ長時間の運動は、腸内細菌叢を調節することによって不安症の発症リスクを高める可能性がある。微生物叢-腸-脳軸と不安障害の発症・進展との因果関係の原因となる生物学的メカニズムの理解を進めるためには、さらなる研究が必要である。これは、貴重なバイオマーカーや潜在的な治療標的の発見に役立つ可能性がある。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。

著者貢献
M-MX：概念化、データキュレーション、形式的解析、資金獲得、調査、方法論、プロジェクト管理、資源、ソフトウェア、監督、検証、視覚化、執筆-原案、執筆-校閲・編集。W-HQ：監修、データキュレーション、形式分析、調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、検証、視覚化、執筆-原案。Q-YM: リソース、データキュレーション、形式分析、調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、監督、検証、執筆 - 原案。Z-YY：プロジェクト管理、バリデーション、ライティング-レビュー＆編集、データキュレーション、形式分析、調査、方法論、ソフトウェア、監督。W-MY：ライティング-レビュー＆編集、概念化、データキュレーション、調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、監督、検証、視覚化。T-NH: 監修、執筆-校閲・編集、データ管理、形式分析、方法論。YG：概念化、データキュレーション、形式分析、資金獲得、調査、方法論、プロジェクト管理、リソース、ソフトウェア、監修、検証、視覚化、執筆-校閲・編集、執筆-原案。X-YC：執筆-原案、概念化、データキュレーション、形式分析、資金獲得、調査、方法論、プロジェクト管理、資源、ソフトウェア、監督、検証、視覚化、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金（82205270および82104983）、広東省基礎応用基礎研究基金（2020A1515110571）、中国広東省中医薬局科学研究プログラム（20201103）、広東省医学科学プログラム（A2021071）、広州中医薬処方パターン重点実験室（202102010014）、済南大学黄振東中医薬研究基金（201911）の支援を受けた。

利益相反
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2024.1380912/full#supplementary-material。

脚注

参考文献
Agus, A., Clément, K., and Sokol, H. (2021). 代謝疾患における中心的調節因子としての腸内細菌叢由来代謝産物。Gut 70, 1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Bayrer,J.R.、Castro,J.、Venkataraman,A.、Touhara,K.K.、Rossen,N.D.、Morrie,R.D.、他（2023）。腸のエンテロクロマフィン細胞が内臓の痛みと不安を駆動する。Nature 616, 137-142.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Bear、T. L. K., Dalziel、J. E., Coad、J., Roy、N. C., Butts、C. A., and Gopal、P. K. (2020). うつ病と不安に対する食事介入における腸内細菌叢の役割。栄養学概論11, 890-907.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Biswas, T., Scott, J. G., Munir, K., Renzaho, A. M. N., Rawal, L. B., Baxter, J., et al. 青少年における自殺念慮、不安、およびそれらの相関の有病率の世界的変動：82カ国の人口に基づく研究。EClinicalMedicine（臨床医学）24:100395.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., and Burgess, S. (2016). を用いたメンデルランダム化における一貫性のある推定。Genet. Epidemiol. 40, 304-314. doi: 10.1002/gepi.21965.

Google Scholar

Burgess, S., Butterworth, A., and Thompson, S. G. (2013). 要約データを用いた複数の遺伝的変異体によるメンデルランダム化分析。Genet. Epidemiol. 37, 658-665.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Burgess, S., and Thompson, S. G. (2011). メンデルランダム化研究における器具の弱さによるバイアスの回避。Int. J. Epidemiol. 40, 755-764. doi: 10.1093/ije/dyr036.

全文｜Google Scholar

Burgess, S., and Thompson, S. G. (2017). MR-Egger法を用いたメンデルランダム化の知見の解釈。Eur. J. Epidemiol. 32, 377-389. doi: 10.1007/s10654-017-0255-x

全文｜Google Scholar

Burgess, S., Timpson, N. J., Ebrahim, S., and Davey Smith, G. (2015). メンデルランダム化：我々は今どこにいて、どこへ行くのか？Int. J. Epidemiol. 44, 379-388.

PubMed Abstract｜フルテキスト｜Google Scholar

Cai, J., Sun, L., and Gonzalez, F. J. (2022). 腸管免疫、炎症、腫瘍形成における腸内細菌叢由来の胆汁酸。細胞宿主微生物 30, 289-300. doi: 10.1016/j.chom.2022.02.004

クロステキスト｜Google Scholar

Cataldi, S., Poli, L., Şahin, F. N., Patti, A., Santacroce, L., Bianco, A., et al. 前臨床およびヒトモデルにおける腸内細菌叢と腸脳軸に対する身体活動の影響：叙述的レビュー。栄養14:3293.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Chen, G., Kuang, Z., Li, F., and Li, J. (2023). 腸内細菌叢と白血病の因果関係：2標本メンデルランダム化研究。Front. Microbiol. 14:1293333. doi: 10.3389/fmicb.2023.1293333.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Chen,Y.、Meng,P.、Cheng,S.、Jia,Y.、Wen,Y.、Yang,X.、他（2021）。C反応性蛋白質と腸内細菌叢の相互作用が不安とうつ病のリスクに及ぼす影響の評価。Mol. doi: 10.1186/s13041-021-00843-1

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Chen,Y.,Tian,P.,Wang,Z.,Pan,R.,Shang,K.,Wang,G.,他（2022）。インドール酢酸は、慢性軽度ストレス動物モデルに対して抗うつ効果を発揮する。栄養14:5019.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Chen, R., Wu, P., Cai, Z., Fang, Y., Zhou, H., Lasanajak, Y., et al. Puerariae Lobatae Radix with chuanxiong Rhizoma for treatment of cerebral ischemic stroke by remodeling gut microbiota to regulate the brain-gut barrier. J. Nutr. 65, 101-114. doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.12.004

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Chen, M., Xie, C.-R., Shi, Y.-Z., Tang, T.-C., and Zheng, H. (2022). 腸内細菌叢と大うつ病性障害：双方向メンデルランダム化。J. Affect. Disord. 316, 187-193. doi: 10.1016/j.jad.2022.08.012.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Chen,B.、Zeng,G.、Sun,L.、Jiang,C. (2024). 煙と腸が出会うとき：疾患発症におけるタバコ喫煙と腸内細菌叢の相互作用を解読する。Sci. China Life Sci. 1-11. doi: 10.1007/s11427-023-2446-y (Online ahead of print).

Google Scholar

Cheng,B.、Cheng,S.、Li,C. E.、Wei,W.、Liu,L.、Meng,P.、他（2023）。統合失調症における治療抵抗性は、注意欠陥・多動性障害および腸内細菌叢と関連している：遺伝的相関およびメンデルランダム化研究。神経精神生物学 82, 24-32.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Chin Fatt, C. R., Asbury, S., Jha, M. K., Minhajuddin, A., Sethuram, S., Mayes, T., et al. うつ病の臨床的不均一性を理解するためのマイクロバイオームの活用：T-RAD研究からの知見。Transl. doi: 10.1038/s41398-023-02416-3.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

COVID-19 Mental Disorders Collaborators (2021). COVID-19パンデミックによる2020年の204の国と地域におけるうつ病と不安障害の世界的有病率と負担。Lancet (London, England) 398, 1700-1712. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02143-7

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Cryan, J. F., O'Riordan, K. J., Cowan, C. S. M., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F. S., Boehme, M., et al. 微生物叢-腸-脳軸。Physiol. Rev. 99, 1877-2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.

クロステキスト｜Google Scholar

Curtis, K., Stewart, C. J., Robinson, M., Molfese, D. L., Gosnell, S. N., Kosten, T. R., et al. 島安静時機能的結合は腸内細菌叢の多様性と関連している。Eur. J. Neurosci. 50, 2446-2452. doi: 10.1111/ejn.14305

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Dalile, B., Vervliet, B., Bergonzelli, G., Verbeke, K., and Van Oudenhove, L. (2020). 大腸送達短鎖脂肪酸は健常男性の心理社会的ストレスに対するコルチゾール反応を減弱させる：無作為化プラセボ対照試験。神経精神薬理学 45, 2257-2266.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Dan, Z., Mao, X., Liu, Q., Guo, M., Zhuang, Y., Liu, Z., et al. 腸内細菌プロファイルの変化は、自閉症スペクトラム障害の代謝活性異常と関連している。Gut Microbes 11, 1246-1267. doi: 10.1080/19490976.2020.1747329

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Davey Smith, G., and Hemani, G. (2014). Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum. Mol. Genet. 23, R89-R98.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P., Goncalves, D., Vinera, J., Zitoun, C., Duchampt, A., et al. 微生物叢が生成する代謝産物は、腸-脳神経回路を介して代謝利益を促進する。細胞 156, 84-96.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Deng, L., Zhou, X., Tao, G., Hao, W., Wang, L., Lan, Z., et al. フェルラ酸およびフェルロイル化オリゴ糖は、腸内細菌叢および微生物代謝の調節を介して、不安およびうつ症状を緩和する。食物資源研究所（Food Res. Int.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Deng,Y.、Zhou,M.、Wang,J.、Yao,J.、Yu,J.、Liu,W.、他（2021）。慢性拘束ストレスにおける微生物叢-腸-脳軸の関与：腸と脳の両方におけるキヌレニン代謝経路の障害。Gut Microbes 13, 1-16. doi: 10.1080/19490976.2020.1869501

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Fan, Y., and Pedersen, O. (2021). ヒトの代謝の健康と疾患における腸内細菌叢。Nat. Rev. Microbiol. 19, 55-71. doi: 10.1038/s41579-020-0433-9

全文｜Google Scholar

Hemani, G., Zheng, J., Elsworth, B., Wade, K. H., Haberland, V., Baird, D., et al. MR-Baseプラットフォームは、ヒトフェノーム全体の系統的な因果推論をサポートする。Elife 7:e34408. doi: 10.7554/eLife.34408.

全文｜Google Scholar

Jia, L., Xiao, L., Fu, Y., Shao, Z., Jing, Z., Yuan, J., et al. プロバイオティクスは、トリプトファン代謝と腸内細菌叢を調節することにより、ストレスマウスの不安およびうつ病様障害に対する神経保護効果を示す。Food Funct. 15, 2895-2905.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

金久正明、後藤慎一郎、佐藤恭子、古道正明、田辺誠一郎 (2012). 大規模分子データセットの統合と解釈のためのKEGG. Nucleic Acids Res. 40, D109-D114.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Koskinen, M.-K., and Hovatta, I. (2023). 不安の神経生物学に対する遺伝学的洞察。Trends Neurosci. 46, 318-331.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Kurilshikov、A.、Medina-Gomez、C.、Bacigalupe、R.、Radjabzadeh、D.、Wang、J.、Demirkan、A.、他（2021）。大規模関連解析により、ヒト腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす宿主因子が同定された。Nat. Genet. doi: 10.1038/s41588-020-00763-1

Google Scholar

Laroute、V.、Beaufrand、C.、Gomes、P.、Nouaille、S.、Tondereau、V.、Daveran-Mingot、M.-L.、他（2022）。ラクトコッカス・ラクティスNCDO2118は、消化管でのGABA産生を介してラットで内臓抗侵害受容特性を発揮する。

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Lee,H.J.、Hong,J.K.、Kim,J.-K.、Kim,D.-H.、Jang,S.W.、Han,S.-W.、他（2021）。健康な成人のメンタルヘルスと睡眠に対するプロバイオティクスNVP-1704の効果：8週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験。栄養成分 13:2660.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Li, Y., Deng, Q., and Liu, Z. (2023). 腸内細菌叢と不眠症の関係：双方向2標本メンデルランダム化研究。Front. Cell. Infect. Microbiol. doi: 10.3389/fcimb.2023.1296417.

クロステキスト｜Google Scholar

Li, H., and Li, C. (2023). 腸内細菌叢と2型糖尿病の因果関係：2標本メンデルランダム化研究。Front. Microbiol. 14:1184734. doi: 10.3389/fmicb.2023.1184734.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Li, D., Wang, P., Wang, P., Hu, X., and Chen, F. (2016). 腸内細菌叢：ヒトの健康にとっての宝物。Biotechnol. doi: 10.1016/j.biotechadv.2016.08.003.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Lin, H., Guo, Q., Wen, Z., Tan, S., Chen, J., Lin, L., et al. 下痢優位の過敏性腸症候群（IBS-D）患者の不安・抑うつ行動に対する糞便微生物叢移植の多重効果。Microb. 細胞ファクトリー 20:233.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Meier, S. M., Trontti, K., Purves, K. L., Als, T. D., Grove, J., Laine, M., et al. 不安およびストレス関連障害に関連する遺伝子変異：ゲノムワイド関連研究およびマウスモデル研究。JAMA Psychiatry 76, 924-932. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1119.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Needham, B. D., Funabashi, M., Adame, M. D., Wang, Z., Boktor, J. C., Haney, J., et al. 腸由来の代謝産物がマウスの脳活動と不安行動を変化させる。Nature 602, 647-653.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Nikolova, V. L., Smith, M. R. B., Hall, L. J., Cleare, A. J., Stone, J. M., and Young, A. H. (2021). 精神疾患における腸内細菌叢組成の乱れ：レビューとメタ解析。精神疾患における腸内細菌叢組成の乱れ：レビューとメタアナリシス」JAMA Psychiatry 78, 1343-1354.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Ni,J-J,Xu,Q,Yan,S-S,Han,B-X,Zhang,H,Wei,X-T,他（2021年）。腸内細菌叢と精神疾患：2標本メンデルランダム化研究。Front. Microbiol. doi: 10.3389/fmicb.2021.737197.

全文｜Google Scholar

Penninx, B. W., Pine, D. S., Holmes, E. A., and Reif, A. (2021). 不安障害。Lancet (London, England) 397, 914-927. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00359-7

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Prochazkova, P., Roubalova, R., Dvorak, J., Kreisinger, J., Hill, M., Tlaskalova-Hogenova, H., et al. 神経性食欲不振症患者における腸内細菌叢と代謝産物。腸内細菌 13, 1-25.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Raman, M., Vishnubhotla, R., Ramay, H. R., Gonçalves, M. C. B., Shin, A. S., Pawale, D., et al. イシャヨガの実践、菜食、サムヤマ瞑想リトリートへの参加：腸内細菌叢とメタボロームへの影響-非ランダム化試験。BMC Complement. Med. Ther. 23:107. doi: 10.1186/s12906-023-03935-8

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Shin, S.-Y., Fauman, E. B., Petersen, A.-K., Krumsiek, J., Santos, R., Huang, J., et al. ヒトの血中代謝産物に対する遺伝的影響のアトラス。Nat. Genet. 46, 543-550.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

シンプソン、C.A.、ディアス＝アルテシェ、C.、エリビー、D.、シュワルツ、O.S.、シモンズ、J.G.、コーワン、C.S.M.（2021年）。不安とうつ病における腸内細菌叢-系統的レビュー。Clin. Psychol. doi: 10.1016/j.cpr.2020.101943.

全文｜Google Scholar

Skrivankova, V. W., Richmond, R. C., Woolf, B. A. R., Davies, N. M., Swanson, S. A., VanderWeele, T. J., et al. メンデルランダム化を用いた疫学における観察研究報告の強化（STROBE-MR）：説明と詳細化。BMJ. 375:n2233. doi: 10.1136/bmj.n2233.

全文｜Google Scholar

Skrivankova, V. W., Richmond, R. C., Woolf, B. A. R., Yarmolinsky, J., Davies, N. M., Swanson, S. A., et al. メンデルランダム化を用いた疫学における観察研究の報告強化： STROBE-MR声明。JAMA. doi: 10.1001/jama.2021.18236.

Google Scholar

Socała, K., Doboszewska, U., Szopa, A., Serefko, A., Włodarczyk, M., Zielińska, A., et al. 神経精神疾患および神経疾患における微生物叢-腸-脳軸の役割。Pharmacol. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105840.

Google Scholar

Sun,P.、Wang,M.、Li,Z.、Wei,J.、Liu,F.、Zheng,W.、他（2022）。杜仲皮質多糖体は、腸内細菌叢とトリプトファン代謝の調節を介して、肥満食誘発性の認知・社会機能障害を緩和する。杜仲皮多糖類は、腸内細菌叢とトリプトファン代謝の調節を介して、肥満食誘発性の認知機能障害と社会的機能障害を軽減する。

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Szuhany, K. L., and Simon, N. M. (2022). 不安障害：総説。JAMA 328, 2431-2445. doi: 10.1001/jama.2022.22744.

全文｜Google Scholar

Tang, K., Hao, W., Mo, X., Chen, Y., Guo, X., He, L., et al. 腸内細菌叢と血清メタボロミクスに基づく、注意欠陥多動性障害に対するDimu Ningshen（中医学処方）の治療効果の解析。BMC Complement. Med. Ther. 22:24. doi: 10.1186/s12906-022-03512-5

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Tian,D.,Shi,W.,Yu,Y.,Zhou,W.,Tang,Y.,Zhang,W.,他（2023）。Enrofloxacin exposure induces anxiety-like behavioral responses in zebrafish by affecting the microbiota-gut-brain axis. Sci. Total Environ. 858:160094。doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.160094.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Tran, N., Zhebrak, M., Yacoub, C., Pelletier, J., and Hawley, D. (2019). 腸と脳の関係：健康な若年成人を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、不安に対する多種類のプロバイオティクスの効果を調査する。J. Affect. Disord. 252, 271-277. doi: 10.1016/j.jad.2019.04.043

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Verbanck, M., Chen, C.-Y., Neale, B., and Do, R. (2018). 複雑な形質と疾患の間のメンデルランダム化から推定される因果関係における広範な水平プレイオトロピーの検出。Nat. Genet. 50, 693-698. doi: 10.1038/s41588-018-0099-7

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Virtue, A. T., McCright, S. J., Wright, J. M., Jimenez, M. T., Mowel, W. K., Kotzin, J. J., et al. 腸内細菌叢は、マイクロRNAファミリーを介して白色脂肪組織の炎症と肥満を制御する。Sci. Transl. Med. 11:eaav1892. doi: 10.1126/scitranslmed.aav1892

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Wang,Y.、Li,N.、Yang,J.-J.、Zhao,D.-M.、Chen,B.、Zhang,G.-Q.、他（2020年）。プロバイオティクスとフラクトオリゴ糖の介入は、高セロトニン作動性状態とドーパミン代謝障害も減少させる自閉症スペクトラムを改善するために、微生物叢-腸脳軸を調節する。Pharmacol. 論文番号：Pharmacol.Res. 157:104784.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Wang, D., Russel, W. A., Sun, Y., Belanger, K. D., and Ay, A. (2023). 精神分裂病患者と非精神科被験者対照の腸内細菌叢の機械学習とネットワーク解析により、行動リスク因子と細菌の相互作用が明らかになった。Schizophr. 251,49-58.doi:10.1016/j.schres.2022.12.015.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Wang,K.、Wang,J.、Chen,Y.、Long,H.、Pan,W.、Liu,Y.、他（2024）。腸内細菌叢と食道がんリスクとの因果関係：メンデルランダム化研究からの証拠。加齢16, 3596-3611.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Yu,H.、Wan,X.、Yang,M.、Xie,J.、Xu,K.、Wang,J.、他（2023）。腸内細菌叢とせん妄の大規模因果関係解析：メンデルランダム化研究。J. Affect. Disord. doi: 10.1016/j.jad.2023.02.078.

全文｜Google Scholar

Zeng, H., Zhou, K., Zhuang, Y., Li, A., Luo, B., and Zhang, Y. (2023). 腸内細菌叢とアルツハイマー病との関連を解明する：2標本メンデルランダム化解析。Front. Aging Neurosci. 15:1273104. doi: 10.3389/fnagi.2023.1273104

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Zhang,D.、Li,H.、Luo,X.、Liu,D.、Wei,Q.、Ye,X. (2022). 16S rDNA、メタボロミクス、およびTNF-α/NF-κBシグナル伝達経路の統合解析による、不安様行動に対する茯苓水抽出物の調節効果の説明。(1)桑の葉、(2)桑の葉、(3)桑の葉、(4)桑の葉、(5)桑の葉

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

を用いた。Poria cocos water-soluble polysaccharide modulates anxiety-like behavior induced by sleep deprivation by regulating the gut dysbiosis, metabolic disorders and TNF-α/NF-κB signal pathway. Food Funct. 13, 6648-6664.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Zhang,J.-L.、Xian,H.、Zhao,R.、Luo,C.、Xie,R.-G.、Tian,T.、他（2023）。腕神経叢剥離が誘発する腸内細菌叢の変化は、マウスの疼痛関連不安様行動を促進する。Front. Neurol. 14:1084494. doi: 10.3389/fneur.2023.1084494.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Zhao, W., Hu, Y., Li, C., Li, N., Zhu, S., Tan, X., et al. アルコール依存症患者からの糞便微生物叢の移植は、不安・抑うつ行動を誘発し、マウスの脳内mGluR1/PKC εレベルを低下させる。バイオファクターズ（英国オックスフォード）46, 38-54.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

周菲亜（Zhou, F., Jiang, H., Kong, N., Lin, J., Zhang, F., Mai, T., et al.） TNBS誘発IBDラットにおける海馬炎症反応および代謝障害の抑制を介して、電気鍼治療が不安およびうつ様行動を減弱させた。Oxidative Med. 細胞。Longev. 2022, 8295580-8295519.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Zhu,R.,Fang,Y.,Li,H.,Liu,Y.,Wei,J.,Zhang,S.,他（2023）。精神生物学的ラクトバチルス・プランタラムJYLP-326は、腸内細菌叢とその代謝の調節を介して、テスト不安大学における不安、うつ病、不眠症状を緩和する。Front. Immunol. 14:1158137.

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

Zhu, S., Jiang, Y., Xu, K., Cui, M., Ye, W., Zhao, G., et al. 脳疾患に関連する腸内マイクロバイオーム研究の進展。J. Neuroinflammation 17:25. doi: 10.1186/s12974-020-1705-z

PubMedアブストラクト｜フルテキスト｜Google Scholar

キーワード：腸内細菌叢と関連代謝産物、不安障害、メンデルランダム化、因果効果、管理アプローチ

引用 Xu M-M, Qiu W-H, Ma Q-Y, Yu Z-Y, Yang W-M, Hu T-N, Guo Y and Chen X-Y (2024) Improving precision management of anxiety disorders: a Mendelian randomization study targeting specific gut microbiota and associated metabolites. Front. Microbiol. doi: 10.3389/fmicb.2024.1380912.

受理された： 2024年02月02日；受理：2024年03月28日；
発行：2024年04月09日

編集者

ジン・ソン、首都医科大学、中国
査読者

Zhengrui Li, 上海交通大学, 中国
Yi Xu, 合肥工業大学, 中国
Copyright © 2024 Xu, Qiu, Ma, Yu, Yang, Hu, Guo and Chen. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*Correspondence： Yu Guo, guoy046@jnu.edu.cn; Xiao-Yin Chen, tchenxiaoyin@jnu.edu.cn.

これらの著者はこの研究に等しく貢献している。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者らのものであり、必ずしもその関連組織、あるいは出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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