ME/CFS発症における消化管微生物叢：批判的見解と潜在的展望

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Front. 免疫学、2024年3月28日
微生物免疫学
第15巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1352744
ME/CFS発症における消化管微生物叢：批判的見解と潜在的展望

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1352744/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit

アンドレアス・ストールマッハ*&#x;アンドレアス・ストールマッハ
1*†
Stefanie Quickert&#x;Stefanie Quickert
1†
Christian Puta,,&#x;Christian Puta
2,3,4†
Philipp A. Reuken&#x;Philipp A. Reuken
1†
1Department of Internal Medicine IV (Gastroenterology, Hepatology, and Infectious Diseases), Jena University Hospital, Jena, Germany
2スポーツ医学・健康増進科、フリードリヒ・シラー大学、イエナ、ドイツ
3敗血症コントロール・ケアセンター（CSCC）、イエナ大学病院／フリードリヒ・シラー大学、イエナ、ドイツ
4職業活動に関連する疾患の学際的予防センター（ドイツ、イエナ
他の感染症と同様に、SARS-CoV-2感染も急性感染後症候群（PAIS）を引き起こす可能性があり、しばしば筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）へと進行する。運動後倦怠感（PEM）を特徴とするME/CFSは、特異的な診断マーカーや治療概念が確立されていない重篤な多系統疾患である。感染後の神経学的、免疫学的、内分泌学的、代謝学的な逸脱が数多く示唆されているにもかかわらず、正確な原因や病態生理学は不明なままである。現在までのところ、消化管細菌叢の組成と機能の変化が、ME/CFSにおける免疫学的および炎症経路のシフトに関連する潜在的な影響因子として浮上しているデータは少ない。このような腸内細菌叢の異常は、腸管バリア機能障害、酸化ストレスの増加を伴う微生物成分の移行、ME/CFSの発症や進行につながると考えられている。本総説では、ME/CFSにおける消化管細菌叢の変化とその微生物メディエーターに関する知見について詳述する。批判的に見ると、現在のところ、微生物叢の変化とME/CFSの発症との間に因果関係を示す証拠はない。ほとんどの研究は、ME/CFSに伴う過敏性腸症候群や疲労など、さまざまな臨床症状を組み合わせた、定義が不十分な患者集団内での関連を述べている。とはいえ、他の消化器疾患との類似性から、ME/CFSや他のPAISの潜在的治療法として、腸内細菌叢やその代謝産物の調節を目的とした戦略を開発できる可能性がある。これらの戦略は臨床試験でさらに検討されるべきである。

はじめに
慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎(CFS/ME)は、病因 や病態が明らかでない複雑で障害を伴う疾患 であり、持続的で障害を伴う疲労、運動不耐性、労 働後倦怠感、認知障害、筋骨格系/関節痛を 特徴としている(1)。ME-CFSの誘因は様々であるが、感染症が最も一般的である(2)。現在、SARS-CoV-2ウイルスによる感染が、この臨床像の最も一般的な原因であると理解されている。その結果、COVID-19の世界的大流行により、ME/CFS患者が大幅に増加し、小児や若年成人を含む数百万人が罹患している(3, 4)。JohnstonとBrenuによるメタアナリシスでは、ME/CFSの世界的な有病率は約0.8〜3.3%と報告されている。これらの推定値は、臨床研究と罹患者の自己評価に基づいている(5)。しかし、National Institute for Health and Care Excellence (NICE)による、ME/CFSに罹患している世界人口の0.2〜0.4%の有病率を示す研究は、より信頼性が高いように思われる(6)。ME/CFSの診断マーカーや特異的治療法 が確立されていないこと、ME/CFS患者の治療 費が多発性硬化症や全身性エリテマトーデス （SLE）などの患者に比べて50%高いことを考 えると(7)、医療制度には大きな課題があ る。

CFS/MEは、疲労、認知機能障害、睡眠障害、起立 不耐性、筋肉痛、神経-免疫-内分泌機能障害など、 幅広い症状を呈し、これらの症状は、患者によって 異なり、また、時間とともに変化する。しかし、この疾患の特徴は労作後倦怠感（PEM）である。PEMは、身体的または精神的な労作や過負荷の後に、患者特有の閾値で起こる、非常に身体障害の強い、時には進行性の症状である。ME/CFS罹患者のQOLは著しく制限されることがあり、長期間の通院や社会生活・職業生活への参加が制限されることも珍しくない(8)。デンマークの研究によると、ME/CFS患者はがん、脳卒中、多発性硬化症の患者(7)よりもQOLが低い(9)。ME/CFSの病因は、多くの努力にもかかわらず、まだ完全には解明されていない。様々な分子損傷パターンが異なる臨床症状を引き起こし、その結果、疾患内の不均一性が生じていると考えられる。

ME/CFSにおけるいくつかの病態生理学的徴候が議論されている。例えば、エネルギー代謝やミトコンドリアの調節異常(10, 11)や神経内分泌学的過程(12)がME/CFSに関与している。さらに、消化管プロセス、例えば腸内細菌叢、腸内細菌異常症、細菌転座などの関与も示唆されている(13-15)。このような複雑性を考えると、症候群としての分類は正当であり、患者のサブタイプ分類が中心的な課題となる(16)。特に、消化管、皮膚、泌尿生殖器系、気管支肺系は微生物の生息場所となっている。これらの微生物は微生物叢と総称され、主に原核細菌、古細菌、微小真核生物、ウイルスからなる多様な群集を形成している。微生物叢は個体と直接相互作用し、局所的なバリア恒常性の維持から、代謝、造血、免疫、その他の全身制御回路の制御まで、生理機能を支配している。このことを踏まえて、最近、微生物叢とヒトとの相互作用の重要性をより強調するために、「ホロビオンティック概念」という用語が導入された(17)。アメリカのヒトマイクロバイオームプロジェクトとヨーロッパのMetaHITプロジェクトによる研究では、消化管微生物叢の個人間変動、すなわちβ多様性は、健康な人ではかなり高いことが示されている。従って、画一的な "標準 "あるいは "正常 "な腸内細菌叢は存在しない。消化管生態系の安定性は、個々の微生物は交換可能であるが、すべての必要な機能を網羅する微生物の総体によって決まるようである(18)。微生物叢は個体間でかなりの多様性があるにもかかわらず、機能レベルでは高い安定性と収束性がある(19)。腸内微生物の生態系は機能的冗長性を示し、代謝的に活性な細菌種の様々な組み合わせが同じ機能を果たすことができ、基本的に異なる細菌が類似または同一の機能を果たすことができることを示唆している（20）。細菌と古細菌に加えて、微生物叢には便1g当たり約109個のウイルスが含まれている。近年の配列決定研究により、個体内の多様性（α多様性）は低いものの、個体間のばらつき（β多様性）は非常に大きいことが示されている。腸内ビロームは各個人に特異的であり、一卵性双生児や同居家族であってもほとんど収束していないようである。ウイルス微生物叢の大部分は、これまで解明されていなかったウイルスで構成されている。

マイクロバイオーム研究は、過去20年間に非常に大きな発展を遂げ、一般的な疾患の多くにアプローチする新たなパラダイムとなった。微生物叢の乱れ（ディスバイオーシス）とそのメタボロームが宿主の代謝、炎症、免疫を調節し、多くの消化管疾患や消化管外疾患に重要な役割を果たしていることはよく知られている(21, 22)。これらの疾患の根底にある変化は、より理解されつつあるが、まだ十分に解明されているとは言い難い。慢性炎症性腸疾患（IBD）、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）、消化管腫瘍疾患、肝疾患、過敏性腸症候群（IBS）など様々な疾患において、消化管微生物叢の多様性が低下していることが明らかになっている（23, 24）。このような多様性の喪失は、これらの疾患発症の潜在的な危険因子であると考えられる。

ME/CFSでは、以下のような消化管要因を考慮すべきであるという証拠が増えつつある：

腸内細菌叢：腸内細菌叢は、腸内細菌叢の組成の不均衡や崩壊を指す。

腸脳軸： 腸脳軸：腸脳軸は腸と脳の間の双方向コミュニケーションシステムである。

腸透過性と細菌の移動： 腸管透過性の亢進は「リーキーガット」としても知られている。

このミニレビューでは、消化管マイクロバイオームとME/CFSの間に提唱されている経路を探る。全体的に、「本当の」ME/CFS患者において得られた知見と、慢性IBDなどの慢性疲労患者において得られた知見を評価することは困難である。本総説では、腸内バリアの変化により、活性酸素種 （ROS）の増加を伴う慢性炎症につながる腸内細菌 叢の崩壊に関する知見に焦点を当てる。ME/CFS患者におけるマイクロバイオームの治療的調節の可能性についても論じているが、現在のところ、明確な治療概念に関する説得力のあるエビデンスは得られていない。いくつかの疑問は未解決のままであるが、他の疾患における研究から得られたマイクロバイオーム調節に関する知見は、ME/CFSに対する最新の治療アプローチに示唆を与える可能性がある。

ME/CFSにおける腸内細菌異常症
多様性の減少、腸内常在微生物の消失、「炎症性」種の増加に関連する腸内マイクロバイオームの変化は、腸内細菌叢異常症と呼ばれ、慢性疲労症候群患者における宿主応答の変化や腸の免疫調節に大きくつながります(15)。便サンプルの次世代シーケンシングが開始されたことで、腸内ディスバイオーシスがIBDの一因であることが証明され(25-27)、神経変性疾患（パーキンソン病(28)、アルツハイマー病(29)、多発性硬化症(30)、筋萎縮性側索硬化症(31)、ハンチントン病(32)など）の発症の原動力として働く可能性がある。また、ME/CFSやlong-COVID症候群は可逆的な疾患である可能性が疑われている(33)。興味深いことに、ME/CFS患者の大部分(35〜90%)に胃腸の愁訴がみられ、しばしばIBSやIBDを併発している(34)。様々な研究により、ME/CFSにおける腸内細菌叢の異常が証明されているが（表1）(13, 33, 34, 36-44)、均一なマイクロバイオームシグネチャーは存在しない。これは主に、マイクロバイオームの個人内および個人間のばらつきが大きいためである。恒常性維持期には、「ファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、アクチノバクテリア門、プロテオバクテリア門、フソバクテリア門、ベルコミクレビア門」の6門(45)が優勢であり、ME/CFSではファーミキューテス門が減少し、バクテロイデーテス門が増加することが多い。しかし、病因となる特定の微生物は同定されていない。そのため、腸内細菌叢がME/CFSの発症にどの程度病原的に関与しているのかは不明である。最近の研究では、ME/CFSにおける微生物-免疫軸の関与が指摘されている(15)。これらの微生物-免疫軸は、IBDや急性感染症後症候群（COVID-19後など）を含む長期疲労症状を特徴とする比較研究によって扱われるべきである。しかし、腸内細菌異常症が免疫代謝の変化（抗菌ペプチド、短鎖脂肪酸（SCFA）の産生低下、トリプトファン/キヌレニン経路の変化など）を引き起こし、腸管バリアの障害、細菌の移動の増加、連続的な全身性炎症、神経炎症および神経免疫機能障害を引き起こすと推測されている（図1）(14, 46, 47)。マイクロバイオームと神経炎症、神経認知疾患との因果関係や機能的関係をよりよく理解するためには、さらなる大規模コホート研究が必要である。

表1
www.frontiersin.org
表1 ME/CFS患者と健常対照者（HC）における微生物変化の概要［(33, 35)を参考に改変］。

図1
www.frontiersin.org
図1 ME/CFS発症の主要な分子病態メカニズムとしての腸-脳および微生物-免疫軸と、腸内細菌叢に基づく潜在的な治療選択肢（26を参考に改変） (14, 33, 46, 47) BioRender.comで作成。上の矢印は「増加」、下の矢印は「減少」を意味する。

ME/CFSにおける腸管バリアの完全性
消化管バリアは、腸管内腔から粘膜およびその区画への病原性生物またはその成分の移行を防ぎながら、水分、電解質、および栄養素の選択的吸収を確実にする。このバリアは、腸内微生物バリア、粘液、消化管運動、分泌、上皮バリア、免疫系（自然免疫系と適応免疫系の両方）が関与する複雑な形態学的・機能的メカニズムである。腸内細菌叢は、様々な形でこのバリアの完全性に大きく影響する。例えば、免疫カスケードを調節したり、SCFAなどの代謝産物を産生したりする。この微妙なバランスが乱れると、腸管透過性が亢進する(48)。抗生物質治療、炎症性疾患、過度のアルコール摂取などが引き金となって腸内細菌叢に異常が生じると、腸管バリアの完全性が失われ、「リーキーガット」と呼ばれるようになることはよく知られている。

リーキーガットが全身の慢性炎症反応の引き金になることは間違いない。肝臓の炎症過程は典型的な例である（49, 50）。このことから、リーキーガットがME/CFSにおいても重要であるかどうかという疑問が生じる。様々な知見がこれを示唆している(42, 51-53)。対照研究において、Shuklaらは、定義されたストレス試験後72時間で、対照群では9属中2属であったのに対し、9属中6属の病的細菌転座を検出することができた(42)。さらに、ME/CFS患者では、グラム陰性菌転座の細菌マーカーであるLPSに対する特異的IgAおよびIgAレベルが上昇している。これは疾患の重症度と相関している(52, 53)。さらに、LPSの転座が亢進し、腸由来の炎症につながることで、全身性の炎症と活性窒素種（RNS）、活性酸素種（ROS）が誘導され、ME/CFSの潜在的な経路となることを示唆する証拠がある。ME/CFSでは酸化ストレスが亢進することがいくつかの研究で報告されている（総説はMissailidisらを参照）(54)。

ME/CFSにおける微生物叢-腸-脳軸
腸と脳の間に双方向のコミュニケーションと相互作用が存在することは、19世紀半ばからすでに知られていた。近年、"腸脳軸 "という概念につながるエビデンスが増えつつある(55)。腸と微生物叢のコミュニケーションは、生理学的および病態生理学的ないくつかのメカニズムにとって非常に重要である。例えば、須藤らは、無菌動物を用いて、視床下部-下垂体-副腎軸の発達やストレス反応における腸内細菌叢の重要性を実証した(56)。別の研究では、Bercikらが、2つの異なる系統の無菌マウスにおいて、自系統の糞便を用いた糞便微生物叢移植（FMT）では自系統と同様の行動が、他系統の糞便を用いた糞便微生物叢移植（FMT）では他系統と同様の行動が得られることを示した（57）。多くの場合、正確な生理学的経路についてはまだ議論の余地があるが、ME/CFS患者における腸-脳コミュニケーションの関連性は、いくつかの研究によって裏付けられている。注目すべきは、今日に至るまで、腸-脳軸が精神神経症状にどのような影響を及ぼすのか、その正確な病態生理学的メカニズムは不明なままであることである。この相互作用の証拠はさまざまな研究から得られているが(58-61)、基本的には、さまざまな経路で関連している可能性がある(14)。これらの経路には、細胞性免疫系、例えば制御性T細胞(62)、NK細胞(63)、CD8+ T細胞(64)、サイトカイン産生、例えばTGF-β産生の増加(65)、免疫グロブリン(52)などの免疫系の変化が含まれる。注目すべきは、慢性炎症は基礎疾患によっても引き起こされる可能性があるため、これらの結果にはまだ議論の余地があることである(14, 47)。神経伝達物質は腸と脳の相互作用において重要な役割を果たしており(66)、うつ病のような精神疾患の発症にも関与している(67)。

しかし、直接的な作用機序は今日までわかっていないとしても、一般的な精神神経症状、特にME/CFSにおける腸脳軸の重要性を裏付ける間接的なヒントはいくつかある。最近の研究では、細菌の直腸注入によりME/CFSの症状が軽減したことが報告されている(70)。注目すべきは、患者の大部分（52/60）が基礎疾患としてIBSを併発していたことである。したがって、基礎疾患であるIBSが治療されたことは明らかであるが、この研究は、ME/CFSにおける腸-脳コミュニケーションの重要性を示す明確な証拠となる。さらに、抗生物質またはプロバイオティクス治療による腸内マイクロバイオームの調節は、腸-脳軸の関連性を示すもうひとつの間接的なヒントとして、さまざまな神経精神症状の改善を示した(58-61, 71)。

メタゲノミック・プロファイリングにより、ME/CFSを示唆する糞便細菌のクラスターが明らかになり、これらのクラスターはIBSを合併している患者と合併していない患者で異なっていた(34)。IBS患者では、分類されていないアリスティペスの存在量の増加とフェーカリバクテリウムの減少が報告され、一方、IBSを合併していない患者では、分類されていないバクテロイデスの存在量の増加とバクテロイデス・バルガトゥスの減少がME/CFSのバイオマーカーであった。さらに著者らは、不飽和脂肪酸合成、アトラジン分解、ビタミンB6合成、ピリミジンリボヌクレオシド分解に関わるメタボローム経路の違いも発見した。腸内細菌叢は細菌種とウイルス種から構成されており、ME/CFSは原因不明の症例が多いにもかかわらず、SARS-CoV-2後のようなウイルス後遺症として報告されることが多い(72)ことから、別の研究では糞便、血液、唾液中のウイルス分類群に焦点を当てたが、著者らはME/CFS患者と対照群との間に差は認めなかった(73)。

ディスバイオーシスと微生物叢-腸-脳軸
腸内細菌叢の組成の不均衡や崩壊を指すディスバイオーシスは、ME/CFSにおける微生物叢-腸-脳軸に影響を及ぼす可能性がある（図1）。正確なメカニズムはまだ研究中であるが、ME/CFSにおいて腸内細菌叢-脳軸に影響を及ぼす可能性のあるメカニズムとしては、炎症と免疫の活性化、神経伝達物質シグナル伝達、代謝産物の生成、免疫-脳軸の活性化などが挙げられる。

炎症と免疫活性化： ディスバイオーシスは、「リーキーガット」としても知られる腸透過性の亢進を引き起こし、腸内の細菌や細菌産物が血流に移行することを可能にする。これが免疫反応や全身性炎症を引き起こし、脳に影響を及ぼし、ME/CFSの症状の一因となる可能性がある(74)。

神経伝達物質シグナル伝達： 神経伝達物質のシグナル伝達：腸内細菌叢は神経伝達物質を産生し、そのシグナル伝達を調節する能力がある。セロトニンやガンマアミノ酪酸（GABA）などの神経伝達物質は、気分や認知、その他の脳機能の調節に重要な役割を果たしている。神経伝達物質の産生とシグナリングの変化は、ME/CFS 患者が経験する症状の一因となっている可能性がある(75)。

代謝物の生成： 代謝産物の生成：腸内細菌叢は、脳機能や行動に影響を与えうるSCFAなどの様々な代謝産物を生成する。代謝産物の生成：腸内細菌叢は、脳機能や行動に影響 を与えるSCFAsなどの様々な代謝産物を生成してい る。

免疫-脳軸の活性化： 免疫-脳軸の活性化：ディスバイオシスは免疫系を活性化し、炎症性サイトカインやその他の免疫分子を放出させる。これらの免疫分子は、迷走神経や免疫細胞輸送を含む様々な経路を通じて脳と伝達し、脳機能に影響を与え、ME/CFSの症状の一因となる可能性がある(76, 77)。

ME/CFSにおける合理的治療としての消化管マイクロバイオームの調節
ME/CFS患者では、健常人に比べて腸内細菌叢の生物多様性が低く、これがME/CFSの発症と進行に関与していると考えられている(39)。そのため、マイクロバイオームの調節が新たな治療標的として注目されている。食事からの排除やプレバイオティクス、プロバイオティクス、FMT、その他の改変など、いくつかの治療法が考えられる。しかし、ME/CFSにおける微生物叢調節研究を評価する際には、標的パラメータを考慮することが極めて重要である。炎症マーカー、サイトカイン、リンパ球サブセットといったエンドポイントは、QOLの改善といった臨床的に重要なエンドポイントに比べれば重要度は低い。

健康を促進すると信じられている生きた細菌であるプロバイオティクスは、さまざまな適応症において、何十年もの間、その有益な効果が認められてきた。潰瘍性大腸炎患者に対するガイドラインでは、プロバイオティクスであるEscherichia coli (E. coli) Nissle 1917の使用が推奨されている(78)。イタリアのグループによるパイロット研究では、8 週間にわたる様々なプロバイオティクスの摂取により、CFS/ME 患者のウェルビーイング状態、炎症・酸化指標が改善され、その結果、プロバイオティクス摂取後の炎症パラメータが減少することが示された(13)(表 1)。しかし、この研究のエビデンスが限定的であ るのは、サンプルサイズが小さく、非管理的 なデザインであったためである。Sullivan らは、臨床的エンドポイントに重 点をおいた研究で、1994 年の CDC の CFS 基準を満 たした 15 名の CFS 患者を対象に、Lactobacillus paracasei ssp. 4 週間後、試験期間中に神経認知機能は改善 したものの、疲労と身体活動のスコアに有意な変 化はみられなかった。試験終了時には、15 例中 6 例で改善がみられたと報告されている。システマティックレビューでは、CFS/ME患 者の胃腸症状および典型的なIBSに対するプロバイオティクス治療の効果が要約されている。著者らは、25の研究（24のランダム化比較試 験を含む）において、CFS/MEに対するプロ ビオティックの介入に関するエビデンスは乏しく、 限定的であることを明らかにしている(79)。さらに、プロバイオティクスの製剤は多様であ るため、臨床試験の結果を組み合わせることは 困難である。

全体的に、ME/CFSにおけるプロバイオティクス の使用に関するエビデンスは弱い。ME/CFSの発症と進行と微生物叢との関連を仮定しているワーキンググループが多数あるにもかかわらず、ClinicalTrials.govにプロバイオティクスの疾患への影響を検討した研究が現在2件しか掲載されていないのは驚くべきことである（最終照会日：2023年10月7日）。

近年、FMTは様々な消化器疾患や神経疾患に対する古典的な薬物療法に代わる正当な選択肢として検討されている。このコンセプトがCDI、潰瘍性大腸炎、IBS患者において成功を収めていることは疑いなく、国際的なガイドラインではCDIに対する実績のある治療法として推奨されている。近年、FMTはME/CFS患者に対する有望な治療法としても注目されている。この概念の目的は、健康なドナーの糞便をレシピエントの消化器系に導入することによって、健康な腸内細菌叢を回復させることである。ME/CFSは全身性の疾患であるため、消化器症状がよくみられるのは当然である(80)。ME/CFS患者では、IBSやクローン病などの合併症の発生頻度が高いことが知られており、この臨床像における腸内細菌叢の因果関係の重要性が改めて指摘されている(81, 82)。このような背景から、慢性疲労症候群患者を対象とした非ランダム化試験において、プレバイオティクスとプロバイオティクスの摂取と10日間にわたるFMT治療の効果が比較された。各患者は、それぞれ異なるスクリーニングを受けたドナーから10個のFMTを受け、直腸カテーテルを介してS状結腸下部に移植された。効果は患者の自己評価（改善なし「0」から最大改善「100」）によって測定された。FMT治療を受けた21人の患者のうち、17人が65〜95％の改善を報告し、最も重要なこととして、7人の患者がQOLとパフォーマンスの正常化を報告した(83)。しかし、最近発表された小規模無作為化二重 盲検プラセボ対照パイロット試験では、 FMTは安全であるが、症状の緩和やCFS患 者の健康関連QOLの改善はみられなかった。被験者数が少ないため、この結果の一般 化には限界がある(84)。FMTの目的は、ドナーのマイクロバイオーム を可能な限り完全かつ長期的に移植することであ る。重要な考慮点は、この研究ではFMTを1回しか実施していないことである(84)。潰瘍性大腸炎(85)やIBS患者では、FMTの回数や期間が多いほど効果が高まることが示されている。このことは、永続的な寛解を達成するためにドナーのマイクロバイオームを継続的に適用することが議論の対象であることを示唆している。生着に最適なアプローチに取り組むため、ドナー、FMT前レシピエント、FMT後レシピエントの便マイクロバイオームのメタゲノム解析が行われた(86)。24の研究を含む系統的なメタアナリシスで、さまざまなFMT法が比較された(86)。この画期的な研究では、臨床反応が生着程度と相関していることが判明した。さらに、FMTの前に抗生物質を投与すると、生着率が有意に改善した。FMT投与の種類は、FMTの成功と最も強く関連しており、特に複合型FMT投与（上部消化管と下部消化管への適用と消化管投与の組み合わせ）が重要であった。バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属およびアクチノバクテリア（Actinobacteria）属は、ファーミキューテス（Firmicutes）属およびプロテオバクテリア（Proteobacteria）属と比較して、菌株間の平均生着率が高いことを示したが、グラム陽性菌は、より回復力の高いグラム陰性菌種と比較して、高い生着率を示しにくかった。これらの所見は、FMTドナーの便の特徴を明らかにし、理想的には標準化する必要性を強調するものである。

結論
ME/CFS患者では、微生物叢が関与する消化管プロセスの変化に関して、様々な研究で結論の出ない結果が得られている。このような乖離した所見が、ME/CFS患者の分子表現型の違いによるものなのかどうかは、まだ推測の域を出ていない。現在のところ、ME/CFSにおけるディスバイオーシスは関連として理解されるべきであり、決定的な観点から因果関係は証明されていない。とはいえ、マイクロバイオームと宿主との相互作用に関する理解が深まるにつれ、興味深い病態生理学的概念が提示され、将来の合理的な治療アプローチの基盤が形成されつつある。十分に定義されたME/CFS患者を対象とし、労作後倦怠感（PEM）を含み、糞便微生物叢移植（FMT）を反復して長期間行うランダム化比較試験が、因果関係を立証する最も有望なアプローチと思われる。このような相互作用の理解は、治療的ニヒリズムを克服するための概念につながるだろう。

著者貢献
AS：構想、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。SQ：執筆-原案、執筆-校閲・編集。CP：執筆-原案、執筆-校閲・編集。PR： 執筆-原案、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して金銭的支援を受けていないことを宣言する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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受理された： 2023年12月08日；受理された： 2024年3月18日；
発行：2024年3月28日

編集者

スコット・ケネス・デュラム、米国国立がん研究所（NIH）
査読者

カミラ・ティンカティ, ミラノ大学, イタリア
ジャクリーン・マーガレット・クリフ（英国、ブルネル大学ロンドン校
Copyright © 2024 Stallmach, Quickert, Puta and Reuken. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*通信： Andreas Stallmach, andreas.stallmach@med.uni-jena.de

†ORCID: Andreas Stallmach, orcid.org/0000-0002-6101-5244
Stefanie Quickert, orcid.org/0009-0009-9391-4111
クリスチャン・プータ、orcid.org/0000-0003-3936-4605
フィリップ・A・ロイケン、orcid.org/0000-0002-7696-475X

免責事項：本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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