腸内細菌叢とグリホサートの神経学的影響

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神経毒性学
第75巻、2019年12月、1-8ページ
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腸内細菌叢とグリホサートの神経学的影響

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X19300816?via%3Dihub

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https://doi.org/10.1016/j.neuro.2019.08.006
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要旨
現在、ある種の環境毒素とそれらが発生疾患に及ぼす可能性のある影響について、様々な懸念が持たれている。グリホサート（Gly）は、農業において最も利用されている除草剤であるが、その広範な使用は、ヒト細胞に対する発癌性の可能性が高いため、科学界で論争を巻き起こしている。Glyは、植物だけでなく細菌においても、5-エノールピルビルシキミ酸-3-ホスフェート合成酵素（EPSP合成酵素）の阻害剤として作用する。腸内細菌叢由来のEPSP合成酵素に対する阻害作用が報告されており、主に善玉菌に影響を及ぼしている。逆に、クロストリジウム属やサルモネラ菌はGlyに耐性を示す。その結果、研究者らは、Glyが有益微生物と病原微生物の間の不均衡によって特徴づけられる現象であるディスバイオシスを引き起こす可能性があることを示唆している。クロストリジウムのような細菌の過剰増殖は、脳内に高レベルの有害代謝産物を発生させ、神経学的逸脱の発症に寄与する可能性がある。この研究では、グライによって誘発される腸内異常細菌症が中枢神経系に及ぼす影響について、情動障害、神経学的障害、神経変性障害に焦点を当てて検討した。遺伝子異常、妊娠に関連する問題、食事、感染症、ワクチン、重金属など、脳に関連する変化に関連する様々な要因が調査された。しかし、最も国際的に使用されている除草剤であるGlyが行動障害に及ぼす影響を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

はじめに
マイクロバイオームが気分調節、うつ病、認知機能に影響を及ぼすことは、何年も前から実証され、受け入れられてきた（Mangiola et al.） 消化器官内に存在する腸管神経系は、神経叢を形成するニューロンのネットワークで構成され、中枢神経系（CNS）と相互接続している（Furness et al.） マイクロバイオームと中枢神経系をつなぐ経路は、迷走神経と循環系（神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、代謝産物）によって確立されている（Forsythe et al.） 腸内マイクロバイオームを構成する微生物（細菌、真菌、ウイルス）のうち、細菌が最も重要であり（1014）、主にファーミキューテス（Firmicutes）およびバクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ならびにアクチノバクテリア（Actinobacteria）およびプロテオバクテリア（Proteobacteria）門が支配的である（Thursby and Juge, 2017）。これらの間の調和は、ビタミンの生産、病原体からの保護、免疫系の調節など、宿主個体に有益な効果をもたらす（Shreiner et al.） 腸内微生物のバランスが崩れ、ファーミキューテス門が増加しバクテロイデーテス門が減少すると、宿主の反応が悪くなり、腸内細菌叢異常症として知られる現象が引き起こされる（Shreiner et al.） 腸内細菌叢の異常は、腸、心血管、神経系の病態に対する感受性の増加と関連している。したがって、過敏性腸症候群（IBS）は、腸内微生物に対する不適切な炎症反応の結果である（Bonaz, 2013）。同様に、IBS患者は健常人と比較して、乳酸桿菌とビフィズス菌が少なく、ファーミキューテス/バクテロイデーテスの比率が2倍増加している(Icaza-Chávez, 2013; Kassinen et al., 2007; Rajilić-Stojanović et al., 2011)。代謝性内毒素血症は、細菌膜に含まれる特定の化合物に全身的に暴露されることによって生じるもので、心血管系の危険因子として浮上している（Mancoら、2010）。ファーミキューテスの過剰レベルと、うつ病、双極性障害、認知症などの精神神経疾患との間に相関関係があることを裏付ける有力な証拠がある（Huang et al.） 現在、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便移植を含むマイクロバイオームベースの戦略は、代謝と精神の健康を促すためにユビオシスを促進することを目的としている（Jia et al.）

さらに、環境汚染物質、殺菌剤、殺虫剤、グリホサートのような除草剤など、さまざまな要因によってユビドーシスが引き起こされる可能性がある。N-(ホスホノメチル)グリシン、一般にグリホサート(Gly)として知られるグリホサートは、グリホサート系除草剤(GBH)と呼ばれる界面活性剤と組み合わせたいくつかの製剤、例えばラウンドアップ®の活性化合物である。ラウンドアップ®は1970年代に、農作物から雑草や低木を除去するための広域浸透性除草剤として開発された。この有機リン化合物は土壌に浸透し、土壌微生物の生態系に脅威を与えている（Helanderら、2018；Liuら、2018）。さらに、Glyには水生生態系を汚染する能力があることが確認されている（Peruzzoら、2008；Van Stempvoortら、2016）。さらに、その後の研究で、水面や地下水での成長、移動範囲、動物の行動に有害な影響を及ぼすことが実証されている（Bridi et al., 2017; Frontera et al.） 哺乳類にはシキミ酸経路が存在せず、Glyの経路が遮断されているため、Glyはヒトの健康にとってリスクの低い化合物であると主張されている。とはいえ、Glyが細胞変化を引き起こす可能性があることが最近明らかになったため、現在も論争が続いている（Gasnier et al., 2009; International Agency for Research on Cancer, 2015）。

農作物由来のGly汚染食品を摂取することで、ヒトが暴露される可能性がある。最近、粉ミルク、蜂蜜、穀類、大豆から除草剤の痕跡が見つかっていることから、Glyに暴露されるとヒトの健康が損なわれる可能性がある（Rubio et al.） 現在の報告では、ビールやワインなどの農作物から採取された、人間が消費するほとんどの飲料に、51 ppbから3.5 ppbの濃度でグリホサート（95％）が含まれていることが示されている（Cook, 2019）。消化管は、摂取量のごく一部（0.7％未満）のGlyを吸収することができる。その後、加水分解によって主代謝物であるアミノメチルリン酸（AMPA）に代謝され、残りは尿や糞便から速やかに排出される（Brewsterら、1991；Williamsら、2000）。にもかかわらず、ヒトが糖質を含む食品を摂取することのリスクは、特に小児や妊娠中においては、まだ評価中である。本研究では、糖質によって誘発されるディスバイオシスと、自閉症スペクトラム障害（ASD）のような神経変性および神経発達の病態における認知および運動の悪化との間に関連性がある可能性について述べる。したがって、我々は、糖鎖誘導性ディスバイオーシスがうつ病／不安症、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病に及ぼす可能性のある悪影響を検討する。

セクションの抜粋
糖鎖の作用機序
前述したように、GBHの主成分であるGlyは、農作物中の雑草を除去することができるため、農業に不可欠な化合物であり、一部の著者によれば、農作物の成績を向上させ、より大きな経済的利益をもたらすとされている（Kraehmer et al.） 植物では、芳香族アミノ酸の一次代謝に関与する原始芳香族化合物はすべて、シキミ酸経路によって生成される。グルコースからシキミ酸を生成する経路は、Bernhard Davisらによって発見された。

グリホサートの主な毒性作用
グリホサートとGBHの影響の大部分が哺乳類で観察されていることを考慮すると、ヒトにおけるグリホサートの毒性が懸念されている。ブタの不妊や奇形と、肝臓や腎臓で高濃度のGlyに暴露されることとの間には直接的な関係があることが示された（Krüger et al.） Glyの使用増加とヒトの多種多様な疾患との間に相関関係があることを、十分な証拠が裏付けている。調査では、以下のような有害な結果が示されている。

糖質と微生物関連疾患
Glyが中枢神経系に直接神経毒性を誘発することは、強調に値する。例えば、GlyとGBHは、モノアミン作動性神経伝達物質のレベルの変化（Martínezら、2018年）、酸化環境の生成（El-Shenawy、2009年）、グルタミン酸作動性興奮毒性（Cattaniら、2017年）、奇形（Paganelliら、2010年）など、生化学的、神経生理学的、発達的な大脳の逸脱を引き起こす。これらの変化は、腸脳軸の崩壊に関連している可能性がある。

資金源
LRはXunta de Galicia（スペイン）の博士研究助成金の支援を受けている。

利益相反宣言
著者らは利益相反がないことを宣言する。

参考文献 (121)
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マウスのグリホサートへの母体曝露は、腸脳軸の変化を介して子孫にうつ病および不安様行動を誘導する
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2023年、Journal of Affective Disorders
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2023, 環境研究
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