小児用百日咳ワクチンの有効性評価について

小児用百日咳ワクチンの有効性評価について
2022年10月21日

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百日咳の原因菌である百日咳菌の3Dレンダリング。
百日咳の原因菌である百日咳菌の3Dレンダリング。
出典 CDCパブリックヘルスイメージライブラリー
百日咳は、百日咳菌（Bordetella pertussis）によって引き起こされる小児感染症です。この病気は、吸気音「ヒューヒュー」を伴う繰り返しの咳のエピソードが特徴で、特に乳児によく見られるチアノーゼ、皮膚の青っぽい変色、咳に関連した嘔吐のエピソードを合併します。このような症状は3週間ほど続くことがあります。乳幼児では、咳を繰り返すことにより、呼吸器系の疲労や無呼吸を引き起こし、入院による呼吸補助が必要となることもあります。小児期の疾患と思われがちですが、青年期や成人期の患者も多く見られるようになっています。多くの呼吸器感染症と同様に、先進国では低い死亡率ですが、1歳未満と65歳以上で最も高くなっています。他の小児用ワクチンで予防可能な疾患とは異なり、百日咳の症例数は1980年代以降増加しています。この増加の理由は複雑である。
百日咳ワクチンの論争
DTPは、ジフテリア、破傷風トキソイド、百日咳菌の不活化全細胞の3成分からなる確立された小児用ワクチンです。百日咳菌の感染を減少させる効果は明らかですが、DTP接種後にまれに発生する熱性けいれんや脳症（脳の非病巣性疾患）などの重篤なワクチン後反応は、この百日咳菌の成分によるものではないかと懸念されていました。

ジフテリアや破傷風のワクチン成分は明確に定義されており、青年や成人に接種してもこのような反応は起こりませんでしたが、百日咳の成分は細菌細胞全体であり、抗原（ワクチンによって誘導される免疫反応を誘発する分子）の定義が不十分で多くの異なる抗原を持っているのです。1970年代後半から1980年代前半にかけて、百日咳菌の成分の安全性について大きな論争がありました。1976年から1979年にかけてイギリスで行われたある大規模な調査では、DTPワクチン接種後に脳症が起こることが多くなりましたが、それでもまれ（11万回に1回）で、31万回に1回の接種で長期的な影響が見られると示唆されています。

1975年春に日本でDTP接種後24時間以内に2人の乳児が死亡したため、日本政府は2ヶ月間DTPの接種を中止した。その後、ワクチンによる反応が乳幼児に多いという理由から、初回接種年齢が3カ月から2歳に引き上げられ、接種が再開されました。百日咳は1歳未満で発症することが多いので、1975年に300件、死亡者数3名だったのが、1979年には4万件、死亡者数41名になったことは驚くべきことではない。日本では1981年にアセロラータンパク質ベースの百日咳ワクチンが導入された後、1989年まで百日咳の患者数は接種年齢が2歳に引き上げられる前のレベルまで減少しなかった。

1922年から2019年にかけてCDCが米国で報告した百日咳の症例数。
1922年から2019年にかけてCDCが米国で報告した百日咳の症例数。
出典はこちら CDC
百日咳ワクチンの開発について
アセラーワクチン（完全な細胞ではなく、細胞材料を含むもの）を開発する第一の根拠は、抗原成分が明確であるため、非特異的な炎症反応を誘発する可能性のある抗原を排除することができることです。第二に、このアプローチでは、感染に対して高い防御力を持つ抗原をターゲットにすることができます。日本で開発された初期の細胞性ワクチンは、2成分（細菌抗原、糸状菌ヘマグルチニン（FHA）、不活化百日咳毒素（PT）からなる）または4成分（抗原、FHA、PT、フィンブリア、ペルタクチンからなる）であった。FHA、フィンブリアおよびペルタクチンは細菌の呼吸器上皮への付着に重要であり、PTは血流中の非常に多くのリンパ球を誘導する（いわゆるリンパ球増多症）。リンパ球増加は、一般に他の細菌感染症では見られない百日咳の特徴であり、肺高血圧を引き起こし、最終的には呼吸不全を引き起こし死に至ることもある。

これらの病原因子の活性を阻害する抗体が病気を予防します。現在、米国では7種類のDTaP（ジフテリアおよび破傷風トキソイド、急性百日咳）ワクチンが、生後2カ月からの乳児への一連の予防接種として承認されています。2種類はDTaPのみ、2種類はDTaPと不活化ポリオウイルス（IPV）、そしてDTaP-IPVと結合多糖体H. influenzae serotype（HIB）、DTaP-IPVとHBV、DTaP-IPV-HIB-HBVが各1種類となっています。DTaPと異なる抗原を組み合わせることで、子どもが受けるべき注射の回数を制限することができます。
百日咳ワクチンの有効性
DTaPワクチンは、全細胞成分を含むDTPワクチンよりも反応性が低いことが判明しました。1990年代半ばに、米国ではDTPワクチンに代わってDTaPが普及しましたが、2000年代初頭には、米国の百日咳患者数が再び大幅に増加し始め、2012年には47,000人にも達しました（図2）。症例は主に1歳未満で増加したが、小学生や青年層でも急増した。このようにアセロラワクチン時代に百日咳の患者数が持続的に増加した原因は何であろうか。

最も簡単な説明は、アセラーワクチンが全粒子ワクチンほど防御力が高くないということです。全粒子ワクチンと比較して、アセラーワクチンでは免疫反応がより早く衰えるという証拠がいくつかあります。そのため、11-12歳で追加接種することが推奨されています。

1990年～2019年の米国における年齢層別の百日咳発生率（10万人当たり）の報告値。
CDCが1990年から2019年にかけて米国で報告した年齢層別百日咳発生率（10万人当たり）。
出典はこちら CDC
ワクチン効果の低下に寄与する要因
アセラーワクチン時代における百日咳症例の大幅な増加には、さらなる要因があると考えられます。第一に、主要な診断ツールとして培養からポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に置き換わったことで、この時期に生物検出の感度が向上しました。

第二に、小児期の予防接種の非医学的免除が過去20年間に増加し、現在では47州で利用可能である。多くの州では宗教的信条に基づくものであるが、17州では哲学的、道徳的信条に基づくものもある。医学的理由以外の免除が容易になればなるほど、ワクチン未接種の子どもの数が増え、学校や地域社会で百日咳が発生する可能性が高くなります。学齢期の生徒がこの感染力の強い生物を家に持ち帰り、予防接種を受けていない親や未接種の兄弟姉妹、特に乳幼児に感染させる可能性があるのです。また、免疫力が低下し、感染リスクが高まっているワクチン接種済みの子どもたちにも感染させる可能性があります。

百日咳患者増加の第三の理由は、ペルタクチン欠損型のB. pertussis株の出現です。米国で分離される百日咳菌の85%までがペルタクチン欠損株である。このことが重要な理由は、ペルタクチンに対する抗体反応は、PTとフィンブルの両方に対する抗体反応よりも耐久性が高いからである。パータクトとFHAに対する抗体反応は同等であるが、パータクト抗体はFHA抗体と比較してコロニー形成を阻止する能力に優れていると推測される。その結果、ワクチン接種者が感染した場合、（FHAと、より少ない程度のPTおよびfimbrae抗体により）無症状のまま、百日咳を伝播する可能性があるのです。

Tdap
2005年にFDAから初めて承認されたTdapは、ジフテリアトキソイドと百日咳の両抗原を低濃度にしたワクチンです。CDCは、百日咳ブースターを11-12歳で、すべての妊婦に、その他のすべての成人に10年間隔で接種することを推奨しています。成人のDTaPによる腕の痛みなどの軽度のワクチン反応に関する懸念が、これらの抗原濃度を下げる根拠となりました。安全性に関するデータでは、Tdapは安全であり、神経学的合併症や妊娠合併症とは無関係であることが示されています。免疫力はDTaPと同様です。Tdapの百日咳の効果は4年後に著しく低下します。この免疫力の低下は、ワクチン接種不足やワクチン拒否と相まって、学校や地域での集団発生と関連しています。
妊娠中のTdap
2000年から2017年にかけて、百日咳の致死的症例の84％は生後2カ月未満の乳児にみられました。CDCは、産科医、助産師、家庭医学開業医、小児科医の専門学会とともに、すべての妊婦が妊娠27～36週の間にTdapを受けることを推奨しています。妊娠中のTdap接種の根拠は、新たにワクチン接種を受けた母親から百日咳の抗体が経胎盤的に子宮内の乳児に移行する可能性があるからです。この抗体は、百日咳の入院や死亡のリスクが最も高い時期である、2ヶ月で百日咳の予防接種を開始するまでの乳児を保護することができます。

ワクチン接種を受けた母親の乳児は、ワクチン接種を受けていない母親の乳児に比べ、百日咳抗原に対する抗体のレベルが高いことが分かっています。しかし、ワクチン接種を受けた母親の乳児の百日咳予防の効果については、まだ決定的な証拠は得られていません。

最近の調査によると、妊娠中にTdapを接種した妊婦は51％に過ぎない。このようにワクチン接種率が低い理由の一つは、医療機関からTdapワクチン接種を勧められた妊婦が66％に過ぎないことです。新生児の百日咳リスクを減らすために、CDCや専門学会が推奨する妊娠中の百日咳ワクチン接種がより広く行われる必要があるのです。
mRNAワクチンは百日咳ワクチンの欠点を解決するか？
ポリオ、破傷風、ジフテリア、肺炎球菌、インフルエンザ菌B型、麻疹、おたふくかぜ、風疹など、他の小児用ワクチンと比較して、百日咳ワクチンの効果が低いという事実は、厄介であると同時に複雑な問題です。1つの解決策として、SAR-CoV-2に有効であることが証明されているmRNAワクチン技術を利用して、より効果的な百日咳ワクチンのプラットフォームを開発する試みが考えられます。残念ながら、両病原体に対するワクチンには、免疫力の低下という共通の欠点があります。現在使用されているワクチンの欠点に対処するためには、急性百日咳ワクチンによって生成される免疫反応についてより深い理解が必要であることは明らかです。