脳内真菌感染症がアルツハイマー病のような変化をもたらすという新しい研究結果

脳内真菌感染症がアルツハイマー病のような変化をもたらすという新しい研究結果

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疾患, 症状, 症候群
アルツハイマー病と認知症
編集者ノート
脳内真菌感染がアルツハイマー病のような変化をもたらすと新たな研究が発表された。
ホマ・ウォレン（ベイラー医科大学

脳真菌感染がアルツハイマー病のような変化をもたらすと新しい研究が発表された。
グラフィカルな抄録。出典：Cell Reports（2023年）。DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240

これまでの研究で、真菌がアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患に関与していることが示唆されてきたが、これらの一般的な微生物がこれらの疾患の発症にどのように関与しているのかについての理解は限られている。

ベイラー医科大学および共同研究機関の研究者らは、動物モデルを用いて、カンジダ・アルビカンスという真菌がどのようにして脳に侵入し、脳細胞内でクリアランスを促進する2つの異なるメカニズム（これはアルツハイマー病の発症を理解する上で重要である）を活性化し、アルツハイマー病発症の中心にあると考えられているアミロイド前駆体タンパク質の有毒なタンパク質断片であるアミロイドβ（Ab）様ペプチドを生成するのかを発見した。この研究は『Cell Reports』誌に掲載された。

「私たちの研究室は真菌について長年研究してきましたので、動物モデルを用いてC.アルビカンスとアルツハイマー病との関連についての研究に着手しました」と、筆頭著者であるベイラー大学のフルブライト寄付講座病理学・免疫学・医学教授David Corry博士は語った。彼はまた、ベイラーのダン・L・ダンカン総合がんセンターのメンバーでもある。"2019年、我々はC. albicansが脳に侵入し、アルツハイマー病で見られるものと非常によく似た変化をもたらすことを報告した。今回の研究は、分子メカニズムを理解するためにその研究を拡張したものです。

「我々の最初の疑問は、C.アルビカンスはどのようにして脳に侵入するのか、ということでした。われわれは、C.アルビカンスが分泌型アスパラギン酸プロテアーゼ（Saps）と呼ばれる酵素を産生し、血液脳関門を破壊することで、真菌が脳に侵入し、そこで障害を引き起こすことを発見しました」と、筆頭著者であり、コリー研究室の小児科博士研究員であるイーファン・ウー博士は語った。

次に研究者たちは、真菌はどのようにして脳から効果的に除去されるのだろうかと考えた。コリー博士らは以前、C.アルビカンスの脳内感染は、健康なマウスであれば10日後には完全に消失することを示した。今回の研究では、ミクログリアと呼ばれる脳細胞で真菌によって引き起こされる2つのメカニズムによって、この現象が起こることが報告された。

「真菌が血液脳関門を突破するのに使うのと同じサップは、アミロイド前駆体タンパク質をAb様ペプチドに分解します。「これらのペプチドは、Toll様受容体4と呼ばれる細胞表面の受容体を介してミクログリア脳細胞を活性化し、脳内の真菌の負荷を低く保つが、感染を除去することはできない。

C.アルビカンスはカンジダライシンというタンパク質も産生し、これもまた別のレセプターCD11bを介してミクログリアに結合する。「カンジダライシンを介したミクログリアの活性化は、脳におけるカンジダ菌のクリアランスに不可欠です。「この経路を取り除くと、真菌は脳内で効果的に除去されなくなります。

"この研究は、アルツハイマー病の発症に関するパズルの重要な新しいピースに貢献する可能性があります。「現在のところ、アルツハイマー病は、脳内に蓄積されたAb様ペプチドが神経変性を引き起こした結果であると考えられている。脳内のプロテアーゼがアミロイド前駆体タンパク質を分解し、有毒なAbペプチドを生成するのです」。

ここで研究者たちは、Ab様ペプチドは別の発生源であるC.アルビカンスからも生成されることを示した。この一般的な真菌は、アルツハイマー病や他の慢性神経変性疾患の患者の脳から検出されており、脳が内因性に生成するAb様ペプチドと同じものを生成することができる独自のプロテアーゼを持っている。

「アルツハイマー病やパーキンソン病など、複数のカンジダ関連神経変性疾患を特徴づける脳内Abペプチド凝集体は、脳とカンジダ・アルビカンスの両方によって生成される可能性があります。「動物モデルにおけるこれらの知見は、アルツハイマー病の発症におけるC.アルビカンスの役割を評価するためにさらなる研究を行うことを支持するものです。

詳細はこちら： Yifan Wuら、ミクログリアに発現するToll様受容体4とCD11bが、カンジダ・アルビカンス脳真菌症の根絶を調整する、Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240. www.cell.com/cell-reports/full ... 2211-1247(23)01252-4

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提供：ベイラー医科大学

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