精密医療の扉を開く：炎症性腸疾患と大腸炎関連腫瘍における腸管バリアーを評価する新しいツール

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精密医療の扉を開く：炎症性腸疾患と大腸炎関連腫瘍における腸管バリアーを評価する新しいツール

https://gut.bmj.com/content/early/2024/06/07/gutjnl-2023-331579

http://orcid.org/0000-0002-3142-9550Marietta Iacucci1、http://orcid.org/0000-0002-0544-0414Giovanni Santacroce1、Snehali Majumder1、Jennifer Morael2、Irene Zammarchi1、前田康晴1、David Ryan3、http://orcid.org/0000-0002-0302-8645Antonio Di Sabatino4,5、http://orcid.org/0000-0002-6464-509XMaria Rescigno6、Maria R Aburto2、John F Cryan2、http://orcid.org/0000-0002-1713-7797Subrata Ghosh1
Marietta Iacucci教授（アイルランド、コーク、コーク大学医学・保健学部、APCマイクロバイオーム・アイルランド）宛; iacuccim@yahoo.it
要旨
炎症性腸疾患（IBD）や大腸炎に伴う大腸癌（CRC）の発症において、腸管バリアとその複雑なネットワークが、食事や腸内細菌叢と極めて重要な役割を果たしていることが、次々と明らかになっている。さらに、腸脳軸として知られる腸関門と肝臓および脳との双方向の関連は、IBDの腸管外症状やCRCの転移を含む合併症の発症に重要な役割を果たしている。その結果、バリアーヒーリングはこれらの炎症依存性疾患における重要な治療標的となり、バリアーの評価によって疾患の転帰、治療に対する反応性、腸管外症状を予測することができる。

新しい先端技術は、バリアパラダイムに対するわれわれの理解を一変させ、腸管バリアの正確な評価を可能にし、腸脳軸の複雑さを解明する一助となっている。超高倍率エンドサイトスコピーやプローブベースの共焦点レーザーエンドミクロスコピーといった最先端の内視鏡イメージング技術は、「細胞性」腸関門をリアルタイムで探索することを可能にする新技術である。さらに、マルチスペクトルイメージング、アップコンバージョンナノ粒子、デジタル空間プロファイリング、光学分光法、マスサイトメトリーなどの新しい高度空間イメージング技術プラットフォームは、「分子」と「超構造」バリアの深く包括的な評価を可能にする。このような有望な状況において、人工知能は、これらの新しいツールを標準化し統合する上で極めて重要な役割を果たし、それによってバリア評価と転帰の予測に貢献する。

今後、この統合的かつ包括的なアプローチにより、新たな治療標的が発見され、IBDの治療の天井が破れることが期待される。新規分子、食事介入、マイクロバイオーム調節戦略は、腸脳軸の回復、強化、調節を目的としている。これらの進歩は、IBDを管理するための変革的で個別化されたアプローチの可能性を秘めている。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
本論文は、Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0)ライセンスに従って配布されたオープンアクセス論文である。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、適切なクレジットが付与され、いかなる変更がなされたかが示され、使用が非商業的であることを条件として、他者がこの著作物を非商業的に配布、リミックス、翻案、構築し、派生著作物を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331579

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投稿者: 21 X users
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このトピックですでに知られていること
腸管バリアは、腸の恒常性を維持し、有害な微生物や代謝産物が血流に入るのを防ぐ上で極めて重要である。

腸管バリアの障害は、多くの場合、食事要因や好ましくないマイクロバイオーム構成に起因しており、炎症性腸疾患（IBD）や大腸炎関連癌の発症と密接に関連している。

腸-脳軸の複雑な相互作用は、IBDにおける腸管外症状のリスク上昇に関与し、大腸癌（CRC）の転移を促進する。

この研究で追加されたこと
超高倍率エンドサイトスコピーやプローブベースの共焦点レーザーエンドミクロスコピーのような最先端の内視鏡技術は、腸管バリアを細胞レベルまでリアルタイムで詳細に評価することを可能にする。

革新的な技術プラットフォームは、組織の超微細構造を空間的に解析し、「分子」バリア評価を進歩させる可能性を秘めている。

人工知能は、バリア治癒を標準化し客観的に評価する高度な技術を可能にする。さらに、さらなる検証が必要ではあるが、治療薬の選択と臨床試験での成功予測において、計り知れない可能性を秘めている。

この研究が研究、実践、政策に与える影響
この新しく正確な腸関門の評価は、腸-脳軸の点と点を結ぶのに役立ち、IBDの病態の理解を深め、好ましくない転帰を防ぎ、新しい治療標的を発見することにつながる。

革新的な経口ナノメディシンなど、腸脳軸を標的とする有望な分子が、IBDやCRCの個別化予防・治療のために探索されている。

相補的に、食事介入はこれらの疾患の管理に補助的な効果をもたらす可能性があり、スフィンゴ脂質はバリア調節に有望である。

はじめに
炎症性腸疾患（IBD）は、主に消化管に影響を及ぼし、多臓器に病変を有する多面的で慢性的な疾患である1。IBDは患者のQOLを著しく低下させ、大腸炎関連異形成や大腸がん（CRC）の発症2 3を含む有害な転帰や高率の合併症を引き起こし、その後の死亡率につながる。その結果、先端技術を駆使してIBDの理解を深め、その複雑な発症経路をより深く理解し、個別化医療戦略への道を開くことが急務となっている。

新たな研究により、IBDの発症、進行、転帰において、上皮、免疫、血管からなる腸管バリアが極めて重要な役割を果たしていることが明らかになっている5。腸管バリアは、食物、腸内細菌叢、微生物叢主導の代謝産物の変化パターンに動的に影響される。このことは、食物および腸内微生物の豊富な群集がバリアと免疫応答を調節する相補的な能力を持っていることからも明らかである7。さらに、腸管バリアは、腸-脳軸を介して肝臓や脳と双方向かつダイナミックなコミュニケーションを示しており、IBDの異なる臨床症状や合併症を解明し、関連付ける可能性がある8。

最近の知見では、バリアーヒーリングがIBDの有望な治療標的であることが強調されており、内視鏡的寛解や組織学的寛解と比較して、主要な有害転帰を予測する上で優れていることが示されている9。プローブベースの共焦点レーザー内視鏡検査（pCLE）やエンドサイトスコピーなどの高度な超高倍率・高解像度の内視鏡技術は、バリアの構造的・機能的損傷を細胞成分に至るまでリアルタイムで評価・定量化し、治療に対する反応性や有害な臨床転帰を予測する能力において、顕著な可能性を示している10。さらに、マルチスペクトルイメージング11、ナノ粒子（NP）ベースのバイオフォトニクス12、デジタル空間プロファイリング13、光学スペクトロスコピー14、マスサイトメトリー15などの高度な空間技術は、バリアの異質な分子的・超構造的側面に関する詳細な洞察を提供する可能性を秘めている。このような先進的なシナリオにおいて、人工知能（AI）の応用は、標準化された迅速かつ客観的なバリア評価に大きな可能性をもたらし、in vivoとex vivoの「ビッグデータ」のシームレスな統合を可能にすることで、評価、層別化、転帰予測の改善を促進する16 17。

この総説では、IBDにおける腸管バリアと腸脳軸に関する最新の最先端エビデンスを包括的に説明し、特に細胞、分子、超微細構造バリア評価のための新しい先端技術に関する最新のエビデンスを提供する。主に困難で手間のかかる透過性試験に頼っていた従来の腸管バリア評価とは対照的に、これらの新しく利用可能になった技術は、特にAIによって支援され統合された場合、バリア構造と機能の標準化された評価の可能性を提供する。この新しいトランスレーショナルな、マルチモーダルかつ個別化されたバリア評価は、腸脳軸の理解を深め、効果的な治療標的や治療薬を同定するための有望な道を開くものである。このパラダイムは、IBD患者におけるプレシジョンメディシンの実現に必要なミッシングピースである。

IBDの新たなメカニズム
腸管バリア
腸管バリアの最外層は粘液層である18 19。粘液層は、微生物にさらされる環境の違いを反映して、腸管によって組成が異なる。小腸では単層、大腸では二層構造を形成し、攪拌された粘液外層と攪拌されていない緻密な内層からなる。粘液の主成分は、抗菌ペプチドとタンパク質が混在した、高度にグリコシル化されたゲル形成ムチンである20。粘液は主に微生物や有害な粒子に対する物理的バリアとして働くが、固有層内の免疫細胞を調節することによって寛容形成活性を示す。さらに深く進むと、腸細胞や、杯細胞、パネス細胞、エンテロクロマフィン細胞、タフト細胞、幹細胞などの特殊化した細胞で構成される上皮層に行き当たる。特筆すべきは、腸単層を形成する腸細胞は、構造的・機能的完全性を確保するタンパク質複合体を介して、複雑に相互結合し、基底膜に固定されていることである。これらの相互連結には、タイトジャンクション（TJ）、アドヘレンスジャンクション（AJ）、デスモソームなどが含まれる。TJや腸脂肪酸結合タンパク質など、腸上皮バリアに関連するタンパク質は、大腸炎関連異形成やCRC検出のバイオマーカーとしての可能性を示している。

粘液や上皮を通過する微生物や分子は、固有層内の第三の物理的バリアである腸管バリアに直面する。最近発見されたこのバリアは、柵状の血管からなり、生理的条件下では、細菌の播種や微生物由来の高分子や食餌性化合物の門脈および全身循環への通過を阻止する一方、低分子（最大4kDa）の通過は可能である。 22 先進的なイメージング技術により、このバリアの透過性は、腸管内腔から血流への副細胞輸送を厳密に制御するクローディン-1および5、閉塞性ゾンデュラ-1、接合部接着分子-AなどのTJおよびAJタンパク質によって調節できることが最近立証された23。さらに、腸管バリアの透過性は、血管柵形成に関与する重要なタンパク質である形質膜小胞関連1（PV-1とも呼ばれる）によっても制御される。興味深いことに、潰瘍性大腸炎（UC）患者では内皮のPV-1検出量の増加が観察され、腸管バリアの経細胞透過性のリモデリングが示唆されている。腸管は血流と直接つながっているため、血管漏れは肝臓や脳などの遠隔臓器に影響を及ぼす可能性がある。

腸管バリアはまた、外部微生物の粘膜への侵入を制御する生理的バリアとして機能する免疫成分によっても特徴づけられる。この免疫バリアは、腸関門の3つの主要層（上皮、固有層、内皮）に存在する多様な免疫細胞と非専門免疫細胞から構成され、病原体から身体を効率的に守っている。これらは病原体関連分子パターン（PAMPs）を認識すると活性化され、腸内の炎症経路を媒介する。腸管バリアに欠陥があり、防御の第一線が損なわれると、適応免疫が過剰に活性化され、炎症が生じる可能性がある25。

腸管バリアの主な構成要素とIBDに関連する障害を図1に模式的に示す。

図1
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図1
健康と炎症における腸管バリアの構成要素。この図は腸管バリアを模式的に表したもので、左側が健康なバリア、右側が炎症性腸疾患（IBD）におけるバリアの障害を示している。健康な状態では、粘液層と上皮バリアがタイトジャンクション（左上の丸で囲んだ部分）によって強化され、微生物の移動を防いでいる。腸管バリアの他の構成要素には、固有層内の免疫細胞や血管バリア（左下の円）が含まれる。左の免疫蛍光画像は、タイトジャンクションZO-1の染色を示し、無傷の上皮バリア（EB）と血管バリア（VB）を示している。IBDでは、ムチン層が減少し、タイトジャンクションが破壊された腸管バリアが、有害な微生物の前膜への侵入を許している（右上の円）。微生物は炎症を引き起こし、障害された血管バリアを通過して血流に移行する。バリア障害はIBDや大腸癌（CRC）の発症や合併症と関連している。ZO-1で染色した右の免疫蛍光画像は、IBDで障害されたEBとVBを示している。Biorender.com」で作成。

腸管バリア-食事-腸内細菌叢：新しい三角形
腸関門の構造的・機能的完全性は、食事や腸内細菌叢と腸管免疫・間質細胞との複雑でまだ不完全に理解されている相互作用に依存している。

食事摂取は腸管バリアに大きな影響を与える。精製糖、飽和脂肪、添加物などの特定の食事成分は、上皮TJを損ない、腸管透過性を高め、炎症を誘発する26。このような食事依存性の免疫調節環境には、もう一つの重要な担い手である腸内細菌叢が関与しており、腸管バリア-食事-マイクロバイオームの三角形のパラダイムを完成させている。

腸内に常在する細菌、ウイルス、真菌の複雑なコンソーシアムからなる腸内マイクロバイオームは、食事基質が腸管バリアに及ぼす影響を決定的に媒介する。高脂肪・低食物繊維を特徴とする欧米化された食事は、マイクロバイオームにおけるディスバイオシスシフトを誘発し、細菌の多様性を低下させ、プロテオバクテリアやアクチノバクテリアのような炎症誘発性の分類群を濃縮する27。この微生物の不均衡と異常な糖鎖プロファイルはTJを破壊し、細胞間透過性と免疫活性化を増大させる。微生物のアドラークロイツア属、クロストリジウム属UCG 014、クロストリジウム属1、コリデキストリバクター属は、グルタミン酸、トリプトファン、スレオニンの生合成に関与する関連経路とともに、腸管バリア機能を調節することが実証されている28。さらに、微生物はPRRs-PAMPs経路を介して免疫応答を制御し、炎症とそれに続く臓器障害の主要な細胞プレイヤーであるマクロファージや好中球との対話を開始し、最終的にIBDの発症に寄与する7 29。同様に、マイクロバイオームはCRCの発がんにおいて重要な役割を果たす可能性があり、発がん促進および転移促進の両方の特徴を示す30。その中でも、炎症性グラム陰性菌であるフソバクテリウム・ヌクレアタムは、宿主細胞のがん化Wnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化し、免疫系から腫瘍を回避することで腫瘍形成を促進する可能性がある32。さらに最近では、病原性インターロイキン17（IL-17）シグネチャーによって特徴づけられる抗原主導性の大腸炎症が、IBDにおける異形成出現の原動力であることが示されている33。

炎症性免疫介在性疾患における上皮バリアと微生物に関連した免疫系の調節の間に重要な関係があることから、欧州アレルギー臨床免疫学会は、アレルギーおよび自己免疫疾患の根底にある2つの新しいメカニズム、すなわち上皮バリア欠損と代謝誘発性免疫調節異常（それぞれV型およびVI型過敏症）を認識するに至った34。

とはいえ、腸管バリア、食事、マイクロバイオームの相互作用もまた、腸の恒常性を維持するために極めて重要である。酪酸、プロピオン酸、酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は、炎症の主要な調節因子であり、免疫細胞の機能を促進し、バリア機能を高める。さらに、分岐鎖アミノ酸（トリプトファン、アルギニン、ポリアミン、タウリン）、インドール化合物、オメガ脂肪酸（エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α-リノレン酸）などの代謝産物も、抗炎症作用や保護作用を持つ27。

腸管バリア、食事、マイクロバイオームが複雑に絡み合っていることから、腸管の完全性を維持し、胃腸障害を予防する上で、食事介入とマイクロバイオーム調節が極めて重要な役割を果たすことが明らかになった。したがって、これらの構成要素を標的とすることは、IBDおよびCRC管理の新たな展望の項で述べたように、腸管バリアの完全性と免疫恒常性の回復を目指したIBDの個別化治療の有望なアプローチとなりうる。

腸-脳軸と肝-腸軸
腸管バリア-食事-マイクロバイオームネットワークの機能不全は、局所的な疾患への影響にとどまらず、全身に大きな影響を及ぼす。体内の伝達経路は消化管および腸内細菌叢と肝臓および脳を複雑に結びつけ、いわゆる腸脳軸を形成している（図2）18。この軸には、炎症、ホルモン、神経（自律神経の上行性および下行性経路を介する）、微生物（微生物の転座や代謝産物の分泌を介する）など、さまざまな経路が含まれる。

図2
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図2
腸-脳軸。この図は、健康な状態（左）と炎症性腸疾患（IBD）（右）における腸脳軸の複雑な相互作用を示している。健康な状態では、腸とマイクロバイオームは迷走神経とホルモンを介して脳と、栄養素と胆汁酸を介して肝臓と双方向に相互作用している。肝臓と脳が双方向に関係している可能性も仮説として唱えられている。エンドサイトスコピーや共焦点レーザー顕微鏡の画像からわかるように、腸管バリアが保たれていることは、微生物の拡散を防ぐことで全身のホメオスタシスを維持している。同時に、免疫蛍光スライドで示されるように、無傷の血液脳関門（BBB）と血液脳脊髄液関門（BCSFB）が微生物や代謝産物の侵入を妨げている。IBDでは、腸関門の障害（エンドサイトスコープでの上皮障害と共焦点レーザー内視鏡でのフルオレセイン漏出が示されている）によって、微生物や代謝産物の血流への移行が可能になる。炎症性シグナル、微生物、代謝産物、腸-脳および腸-肝臓軸を横断するホルモンバランスの乱れが、神経障害や肝障害、大腸がん転移を引き起こした。それに応じて、BBBとBCSFBの障害（免疫蛍光画像によって証明される）が合併症を悪化させる。Biorender.com'で作成。CRCは大腸癌、CSFは脳脊髄液。

生理的な条件下では、これらの情報伝達チャネルは、異なる体内区画間の適切な双方向通信を保証し、グローバルな恒常性を維持する。しかし、IBDのような病的状態では、これらの情報伝達経路が変化し、疾患の重症度悪化、進行、腸管外症状や合併症の発症に長期的に寄与する。

IBDの特徴は腸管障害とそれに伴う腸管透過性の亢進であり、一般に「リーキーガット」と呼ばれている。これによって微生物が全身循環に流れ込み、炎症を引き起こし、様々な生理的・病理的過程に影響を及ぼす。リーキーガット」と、CRCの転移リスクだけでなく、脳や肝臓に影響を及ぼす障害を含む他の臓器の障害との関連性を示唆する証拠が増えつつある18。

例えば、腸管バリア障害によって脳に到達する腸内細菌叢や微生物叢由来の代謝産物は、末梢と中枢神経系の交流を制御し、適切な脳の恒常性を確保する血液脳関門（BBB）や血液脳脊髄液関門（BCSFB）を変調させる可能性がある。最近の研究では、無菌マウスや抗生物質投与マウスでは、BBBとBCSFBの完全性に変化が見られることが示されている36。さらに、大腸炎誘発マウスモデルでは、腸の炎症が腸管透過性の亢進、微生物成分の移動、BCSFBの構造的・機能的変化と関連しており、BCSFBは炎症から脳を守るために外部からの合図に対してより制限的になっている23。このようなネットワークの障害は、疲労、不安、抑うつなどのIBDにおける神経精神症状や、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患の発症リスクの高まりを説明するものと考えられる37。最近、IBDと脳内の病的なαシヌクレイン凝集との相関が報告され、神経変性の開始における腸脳軸の重要性が補強された38。さらに、IBD患者は腸内細菌叢の変化を示すことも知られており、これは大うつ病性障害や多発性硬化症の患者でも観察される39。腸内細菌叢は、セロトニンやメラトニンの合成に直接的または間接的に関連する分子経路であるトリプトファン代謝を調節することが知られている40。このような背景から、IBDにおける腸の炎症と微生物の変化は、免疫抑制作用を持つ代謝産物であるキヌレニンやその他のトリプトファン由来の神経毒性化合物の産生増加につながる神経毒性シフトと関連している。これらの化合物は大うつ病性障害や多発性硬化症の病態に以前から関連しており、全身循環を経て脳関門を調節し、脳に到達する。同様に、MRIで評価された脈絡叢の容積と透過性の変化は、IBDの炎症活動と関連しており、ヒトにおけるBCSFBの調節における炎症の役割を裏付けている43。

微生物叢-腸-肝臓軸もまた、最近、大腸炎に関連したCRC進行の強力な制御因子として浮上してきた。肝臓は門脈循環を通じて消化管と密接な関係にあり、栄養過程に関与することから、CRCの転移ニッチとして最も一般的である。CRC発症後の腸管バリアの破綻は、微生物や微生物由来の代謝産物の肝臓への異常播種を引き起こした。さらに、高脂肪食が誘発する腸管バリア破壊と「リーキーガット」を引き起こす腸内細菌叢異常は、腸-肝軸を通じてIBDに関連する肝障害の発症の前提条件と考えられている。これには、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝硬変や肝細胞癌などが含まれる8。

腸-脳軸におけるバリア-食事-マイクロバイオームの複雑な相互作用を理解することは、IBDの全身的影響を解明し、合併症を治療・予防するための標的治療介入を開発するために不可欠である。

IBDにおける腸管バリア評価ツール
IBD発症における腸管バリアの重要性がますます認識されるにつれ、より包括的な評価が急務であり、「リーキーガット」と腸脳軸の複雑な相互作用をより深く理解する必要がある。さらに、バリアーヒーリングはIBDの有望な治療標的であり、それをリアルタイムで迅速かつ客観的に評価できる新規ツールの開発は必須である。

従来、バリア構造と機能の評価は、上皮を通過する溶質の透過性を測定したり、経上皮抵抗（TER）を評価したりする間接的な方法に頼っていた5。上皮の溶質透過性の変化は、小腸ではラクチュロースマンニトールの尿中濃度を、消化管全体ではスクラロースの尿中濃度を測定することで評価された。スクロースやPEG-400などの他のプローブも使用されている。さらに、TERの低下と代償的な腸管透過性の増加は、間接的にバリア障害を示唆している。しかし、これらの方法はバリアの機能的完全性に関する間接的な情報しか提供できず、透過性変化の原因となる形態学的変化を明らかにすることはできなかった。そのため、IBDの治療成績や治療効果を予測し、個別化されたアプローチを導くことを目的とした、直接的、包括的、細胞的、分子的な腸管バリア評価のための新しいツールの研究が注目されている。

最先端の内視鏡イメージング技術
最先端の超高倍率内視鏡イメージング技術、特にpCLEとエンドサイトスコピーの導入は、直接的でリアルタイムの腸管バリア評価に革命をもたらした。これらの技術は組織学的検査に類似しており、炎症評価、異形成の特徴づけ、そして主にIBDで実証されているような臨床的に関連性のあるバリア変化の検出に役立っている10 45。

Watsonスコアと呼ばれる特異的なスコアシステムは、pCLEを用いたIBDの小腸バリア機能障害のin vivo評価のために開発された47： I-正常；II-機能障害（細胞脱落が脱落部位ごとの単一細胞に限定され、腸管内腔にフルオレセイン漏出が認められる場合）；III-構造障害（フルオレセイン漏出があらゆる領域で微小エロージョンを伴う場合）。最近、クローン病（CD）およびUCにおいて、pCLEで評価した腸管バリアヒーリングは、内視鏡的および組織学的寛解と比較して、有害な転帰を予測するのに優れていることが示された。しかし、Kiesslichらによる最初の研究では、従来の大腸内視鏡検査と比較して、pCLEによる新生物の検出率が4.75倍高いことが示されたが48、その後の研究は、装置の重大な故障により早期に中止された49。それゆえ、このツールの臨床応用は、手技のコスト、一部の国での成文化と償還の欠如、標準治療の適応の欠如、入手可能性、医師の画像解釈トレーニング、医療法的問題、病理医の役割など、いくつかの実際的な欠点によってまだ制限されている50。

同様に、内視鏡検査は局所造影剤と組み合わせることで、粘膜を最大520倍に拡大することができ、陰窩の構造、細胞や核の形態、炎症性浸潤の有無や特徴などのバリア機能を評価することができる51。最近、IBDの回腸・大腸関門を評価するために、内視鏡検査に基づくスコアが開発され、単独で、あるいは関門タンパクの評価と組み合わせることで、予後予測に有望な可能性を示している52。IBDにおける腸関門の評価と予後予測に対する高度な内視鏡検査ツールの能力を評価した主な研究を表1にまとめた。

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表1
IBDにおける腸管バリアの評価と予後予測のための新しい内視鏡ツール

最後に、IBDに関連した異形成やCRCを示唆する組織学的特徴をin vivoで同定し、診断や治療計画に役立てるための知見を提供することが、両手法の有望な能力であることが、予備的なデータから示されている53。

分子的」および「超微細構造的」評価
腸管バリアの完全性と機能不全を分子的・超微細構造的に包括的に評価するための革新的なイメージング技術プラットフォームが開発されている。免疫腫瘍学に基づく組織の超微細構造評価54 に広く用いられているが、これらの最先端技術は消化管研究、特にIBDの領域でますます研究が進んでいる。マルチプレックス免疫蛍光11、アップコンバージョンナノ粒子を用いたバイオフォトニクス12、デジタル空間プロファイリング13、光分光法14、イメージングマスサイトメトリー15などのマルチスペクトルイメージングは、IBDやCRCの転帰の予測、治療に対する反応の評価、新規治療ターゲットの発見において、ますます重要性を増している。マルチスペクトルイメージングプラットフォームは、組織微小環境に対する深い洞察が得られるため、特に研究が進められている。これらの技術により、バイオマーカー、細胞間の空間的相互作用、ZO-1、クローディン-2、JAM-AなどのTJタンパク質やAJタンパク質の炎症性組織損傷を介した発現レベルの変化を調べることができる52。

これらの技術は、ハイスループットの臨床・診断に適した、信頼性と再現性の高いワークフローを提供する。さらに、空間生物学に基づく分子探索により、腸疾患発症の生理学的基盤に関する洞察が得られ、新規治療ターゲットの発見につながる。したがって、これらの技術は、腸管バリアと腸-脳軸の複雑な生物学を詳細に解析するための刺激的な新たな機会を提供するものである。表2は、組織超微細構造の空間的解析のためのイメージング技術における最新の進歩をまとめたものである。

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表2
組織超微細構造の空間解析に使用されるイメージング技術プラットフォームの最新の進歩

人工知能
AIとコンピュータビジョンを医療分野に組み込むことで、内視鏡検査、組織学、腸管バリア評価における様々な症状の診断と治療に新たな展望が開かれた。in vivoおよびex vivo画像診断の自動コンピュータ化は、バリア治癒の定義付けに向けた大きな飛躍を意味する。

血管の迷路度、陰窩の形態、フルオレセインの漏出など、pCLEの特徴をコンピューターで解析することにより、バリアの構造的・機能的損傷を客観的かつ定量的に評価することができる。フルオレセイン標識生物学的製剤（インフリキシマブ、ベドリズマブ）を用いた生体外コンピューター支援pCLE分子イメージングでは、生物学的製剤との治療前結合を調べることで、治療効果の確率が増加した。

さらに、AIとコンピュータ支援診断を仮想色内視鏡検査や超高倍率内視鏡検査と統合したいくつかの研究により、大腸粘膜の微小血管構造をAIで解析することで、組織学的な炎症活動や、UC患者におけるその後の再発リスクを予測できることが実証されている57-59。AIと高度な内視鏡技術を融合させることで、in vivoでの血管バリア評価が可能になるかもしれない。

IBD関連新生物のバリア評価へのAIの応用はまだ始まったばかりであるが、内視鏡検査に応用されたAI技術の最近の発展は有望である。この新しいAIモデルは、IBD関連病変の検出と特徴付けのために検証され、90.4%の病変検出率を達成し、良好な感度と特異度を示した60。

AIと病理組織学との融合は、人間の目では識別できない異常を検出できることから、大きな関心を集めている。この融合により、IBDでは再発の正確な予測、CRCでは転移と予後の予測が容易になる61-63。腸管粘膜のムチン産生に不可欠なゴブレット細胞は、IBDにおいて極めて重要な役割を果たしている。ゴブレット細胞の機能不全や枯渇は、粘膜バリアの完全性を損なう一因となり、病原体や刺激物質に対する上皮の防御機能が低下するため、IBDの再燃が起こりやすくなる。UC患者のデジタル全層画像を用いた深層学習ベースの杯細胞粘液の自動定量化により、杯細胞粘液量と将来の再発リスクとの相関に有望性が示されている64。

さらに、AIを超微細構造画像に応用することで、診断と予後評価を向上させることができる。例えば、ラマン分光法と高度な機械学習のユニークな組み合わせは、IBDの非侵襲的かつ迅速な分類に有望であった14。さらに、接合部分子構成タンパク質マーカーの自動定量分析は、バリア機能不全を同定するための新規で客観的な根拠となる可能性がある。最近、クローディン-2、オクルディン、JAM-Aを含むTJタンパク質の発現を、inFormアコヤバイオサイエンス社のデジタルマルチプレックスを用いた多重免疫蛍光法で自動定量化することにより、IBD患者の有害な転帰を有意に予測できるようになった52。

AIの応用は、腸管バリアの正確な診断にとどまらず、バリア保護療法の研究にも広がっている。機械学習モデルを用いて、治療反応を予測できる上皮バリア関連遺伝子クラスターが同定され、その結果、PRKAB1-代謝マスターレギュレーターAMPKのβ1サブユニット-が有望な腸バリア保護ターゲットとなった55。このAI支援アプローチは、ファーストインクラスの腸バリア保護剤を同定し、候補薬剤のフェーズIIIの成功を予測する可能性がある。

結論として、有望ではあるが、腸管バリアー14 46 52を評価するためのAIを活用した高度な内視鏡検査と超微細構造イメージングの可能性を示す予備的な証拠はまだ限られており、予備的なものである。したがって、さらなる改良が行われている間は、これらの知見の解釈には注意が必要である。とはいえ、高度な内視鏡検査に分子イメージングやデジタル病理検査を組み合わせることを容易にするAIの統合は、腸管バリア評価をより洗練されたものにする可能性を示している（図3参照）。AIはIBDの診断と予測精度の向上に貢献し、長期予後と生存率を向上させ、患者ケアを個別化し、個別化医療の新時代を告げることができる。

図3
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図3
腸管バリアを評価するための高度なツール。この図は、腸管バリアを評価するために利用できるさまざまな革新的ツールを示している。エンドサイトスコピーとプローブベースの共焦点レーザー内視鏡（pCLE）は、細胞レベルでのバリア（「細胞」バリア）の評価を可能にし、一方、ここに描かれているマルチプレックス免疫蛍光のマルチスペクトルイメージングのような最先端のラボ技術は、超微細構造レベル（「分子」バリア）まで踏み込んでいる。さらに、中央の円は、pCLEのコンピューター支援画像解析や、タイトジャンクション発現を評価するための多重免疫蛍光の自動評価など、バリア評価における人工知能（AI）アプリケーションのいくつかを強調している。AIはこれらのツールの統合を支援し、正確でリアルタイムかつ標準化されたバリア評価を提供することで、腸脳軸の包括的な理解を促進し、有望な治療ターゲットや薬剤を特定することができる。Biorender.com」で作成。

IBDおよびCRC管理の新たな展望
腸管バリアの正確な評価に利用できる高度なツールは、治療目標としてのバリアヒーリングの評価や、IBDの新規治療オプションの開発に有望である。新しい生物学的治療薬や経口標的治療薬など、IBD治療のための薬剤が数多く登場しているにもかかわらず、IBDの治療効果は依然として満足のいくものではなく、既存の治療法の上限は30％程度である65。既存の治療法の失敗は疾患の進行を促進し、患者のQOLを低下させ、医療費を増大させ、高い死亡率の一因となっている。このことは、根本的な発症機序をより深く理解し、総合的かつ多面的な患者層別化アプローチが急務であることを強調している。このような努力は、新規で効果的な治療標的を同定し、個別化された治療管理アプローチへの道を開くために極めて重要である。

IBDだけでなく、IBDに関連した精神神経疾患、神経変性疾患、肝疾患、大腸炎に関連したCRCの発症と進行において、腸管バリアと腸脳軸が極めて重要な役割を担っていることから、新規治療標的としての可能性について楽観的な見方と期待が高まっている（図4）。

図4
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図4
炎症性腸疾患の治療標的としての腸管バリア。この模式図は、腸管バリアのさまざまな構成要素を標的とするために現在利用可能な、あるいは研究中のさまざまな化合物を示している。上皮、内皮、免疫バリア、マイクロバイオームを標的とする薬剤がリストアップされている。さらに、複数のバリアターゲットに影響を与える食事介入の可能性も強調されている。Biorender.com」で作成。FMTは糞便微生物移植、FXRはファルネソイドX受容体。

利用可能な薬剤の腸管バリアへの影響
現在臨床で使用されている薬剤が、腸関門の完全性を効果的に標的とし、回復させることができるかどうかはまだわからない。最近、抗IL-23薬であるguselkumabが、上皮バリアの修復を促進する有望な効果を示した。これは、中等度から重度の活動性のUC患者におけるトランスクリプトーム解析で認められた上皮細胞集団の増加によって証明されている66。同様に、同じ患者集団において、スフィンゴシン-1-リン酸受容体1のモジュレーターであるオザニモドは、in vitroで腸管内皮細胞の遊走、増殖、血管新生促進反応を促進し、腸管血管新生を調節する可能性を示しており、血管バリア障害に対処する能力を示唆している67。さらに、α4β7-インテグリンを阻害する抗リンパ球輸送薬であるvedolizumabとヤヌスキナーゼ阻害薬の併用は、in silicoのCDモデルにおいて、腸管バリア障害の調節に有望な結果をもたらしている68。にもかかわらず、これらの薬剤による腸管バリア機能の改善や回復が、バリアそのものに対する特異的な作用に由来するのか、それとも炎症・免疫経路に対する作用の間接的かつ副次的な結果なのかは、まだ明らかにされていない。

腸内マイクロバイオームを標的とする
ヒトや動物モデルでの探索的実験では、腸内細菌叢を標的とすることで、バリア欠損を回復させる可能性が示されている69-71。現在では、非吸着性抗生物質など、腸内細菌叢の組成を変化させることができる薬剤を自由に使用することができる。プレバイオティクス、プロバイオティクス、SCFAを含むポストバイオティクスによって、有益な個体群や代謝産物を増加させることができる。必要であれば、糞便移植によって腸内細菌叢を完全に置き換えることも選択肢のひとつである72。注目すべきは、Lactobacillus属やBifidobacterium属を含む多くのプロバイオティクス菌株やそのポストバイオティクスが、ムチンの分泌を促進し、TJタンパク質の発現をアップレギュレートし、上皮の修復を促進することが報告されていることである。とはいえ、プロバイオティクスががん細胞の増殖を抑制し、酸化ストレスに拮抗し、宿主免疫を増強して免疫療法に対する反応を調節するなど、他のメカニズムも重要な役割を果たしている可能性がある74。

IBDでは、プロバイオティクスと酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAを補給することで、主に腸のバリア構造と機能を回復させるという有益な効果が示されている。細胞株や初代細胞モデルで行われた研究では、SCFAがTJやSTAT3、SP1などの転写因子をコードする遺伝子の発現を誘導することで、上皮のバリア機能を促進することが実証されている。さらに、SCFAは腸上皮細胞による抗菌ペプチドの産生を促進することにより、上皮とマイクロバイオームの相互作用を制御する。注目すべきは、酪酸は炎症性サイトカイン経路や免疫細胞を調節することにより、マクロファージの分極化を調節するなど、抗炎症作用を示すことである。同様に、ポストバイオティクスは、TJタンパク質のアップレギュレーションや内皮細胞によるPV-1の発現制御を通じて、サルモネラ・チフスムリウムのような有害な腸管病原体に対しても、腸管上皮と血管のバリアを保護する能力を示している。

宿主とマイクロバイオームの相互作用は複雑であり、完全には理解されていないため、これらのアプローチの主な限界となっている。しかし、マルチOMICのような新しい技術によって可能となる、宿主と腸内細菌叢の相互作用の空間的特徴を徹底的に調べることは、このパズルを解く上で有望である。

上皮および血管バリア成分の標的化
興味深いアプローチは、オベチコール酸などのファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストによる腸関門の調節である77。これらの分子は、IBDにおいて腸上皮および血管の腸関門を維持する顕著な能力を示しており、実験モデルにおいて細菌の移動を防いでいる。同様に、FXR/βKlotho/線維芽細胞増殖因子経路を標的とすることで、マウスモデルにおけるTJマーカー、炎症、胆汁酸レベルを改善することにより、腸管バリアを保護し、CRCを予防することが期待されている78。もう1つの魅力的な分子は、ClC-2クロライドチャネル活性化剤であるルビプロストンであり、in vitroにおけるイオン輸送の増加、透過性の改善、TJ発現の増加によって示されるように、特にCDにおけるバリア特性を高める能力で注目を集めている79。さらに、腸管バリアの恒常性維持におけるACEの重要な役割を考慮すると、アンジオテンシン-(1-7)による治療は、腸管幹細胞の層を調節し、腸内細菌叢を再構築することによって、大腸炎における腸管バリアの完全性の回復に良好な結果を示している80。さらに、ナリンギンやヘスペリジンなどの柑橘系フラボノイド、イソキノリン系アルカロイドのベルベリンなど、いくつかの生薬が、腸管バリア、特にTJの調節に及ぼす影響について研究されており、炎症やCRCの腫瘍形成を緩和する可能性を示している。

経口ナノメディシン
この分野における進歩には、薬物を選択的に送達し、腸関門のさまざまな構成要素を標的とするように設計された経口NPの開発が含まれる82。KPVペプチドをベースとしたNP、抗細胞間接着分子-1抗体をコートしたポリスチレンNP、抗トランスフェリン受容体を結合させたNPを用いた研究によって実証されたように、NPは腸上皮を直接調節し、回復させる能力を示している。さらに、経口ナノメディシンは、好中球やマクロファージが潜在的な治療標的であることから、固有層における免疫系を選択的に調節することができる。マンノシル化された生物学的に還元可能なカチオン性ポリマー、三リン酸ナトリウム、TNF-α siRNAからなるNPは、マクロファージ表面レセプターを標的として開発され、大腸炎モデルにおいて強力な抗炎症能力を示した84。同様に、Ly6C+炎症性白血球は、ナノメディシンのターゲットとして有望であり、近年、これらの細胞のmRNA発現を選択的に調節するために、様々な脂質ベースのNPが開発されている85。最後に、経口ナノメディシンは、腸内細菌叢を正確に操作することができ、抗炎症作用や、特に抗がん作用を示す。イリノテカンを添加したデキストランハイブリッドナノシステムの経口投与は、腸内細菌叢を調節する有望な能力を示し、腫瘍促進性のF.ヌクレアタムや抗悪性腫瘍性の酪酸産生細菌を標的とすることで、CRC治療の新たなアプローチを鼓舞している86。

食事介入
一方、発酵性食物繊維、ポリフェノール、レスベラトロール、リコピン、オメガ3脂肪酸を豊富に含む地中海食は、IBDとCRCの両疾患に一貫して有意な効果を示している。最近、食事性セレンの補給が、腸管バリアーの完全性を調節することによってCRCの腫瘍形成を改善する可能性が示された89。91 様々な食事性SL、特にスフィンゴミエリン、スフィンゴシン、セラミド、スフィンゴシン-1-リン酸、セラミド-1-リン酸が、陰窩-絨毛軸に沿った上皮細胞の増殖と分化を制御する可能性が示唆されている。それらはまた、TJと相互作用し、粘液層の組成を調節し、細胞膜脂質ラフトの形成と関連する炎症性シグナル伝達を制御することができる。さらに、SLはマスト細胞の調節を通して、腸-脳軸をターゲットにする能力を示しており、その脱顆粒と中枢神経系細胞との相互作用は、腸と脳をつなぐ潜在的なリンクと考えられている。最後に、SLは、特にバクテロイデス属のようなSL産生細菌において、食事性SLの微生物同化を通して腸内細菌叢を調節する役割を果たすかもしれない。

注目すべきは、宿主-微生物-食品の複雑な相互作用が、バリアに対する食事介入の効果に直接影響を与える可能性があることである。マルチOMICフェノタイピングは、食事、マイクロバイオーム、腸内および循環メタボローム間の動的相互作用に関するより深い洞察を提供し、食事性化合物がマイクロバイオームの組成をどのように調節し、宿主の代謝をどのように変化させるかを解明することができる。これらのアプローチは、個々の患者に合わせた食事療法的介入を行う上で有望である93。

結論として、腸管バリアと腸脳軸の調節を目的とした介入は、マイクロバイオームと上皮バリアおよび血管バリア成分を標的とし、IBDおよび大腸炎関連新生物患者の転帰改善につながる個別化治療介入の有望な手段となる。にもかかわらず、利用可能なデータは主に動物実験とin vitro研究から得られたものであり、現在までのところ、バリア機能を調節する薬剤として米国食品医薬品局や欧州医薬品庁から承認されたものはない。食事介入は、腸管バリア機能を強化し、疾患管理戦略を強化するための補完的アプローチを提供する。

今後の方向性
IBDの病態に関する理解が深まったことで、IBDの病態形成における腸管バリアの極めて重要な役割と、食事因子やマイクロバイオームとの複雑な相互作用が明らかになってきた。バリア障害と微生物移行はIBD発症の中心であり、その影響は腸脳軸を通じて全身に及び、神経障害や肝障害、CRC転移につながる。しかし、これらの構成要素や相互作用に関する我々の知識は、まだ見直す必要がある。

リアルタイムの内視鏡ツールと分子技術の進歩により、正確で深い腸管バリア評価が可能になった。さらに、機能的MRIは脳関門のin vivoリアルタイム評価に有望である。これらの画像診断の進歩とAIを統合することで、最終的に点と点を結びつけ、腸脳軸の欠落部分を埋め、バリア治癒の評価を助け、新たな治療標的と薬剤を発見する可能性がある。

現在、利用可能な薬剤は主にバリアの免疫成分を標的としている。腸管バリア、免疫系、マイクロバイオーム、ひいては腸脳軸を調節することのできる、食事療法を極めて重要な役割とする新規薬剤や生活習慣への介入は、治療の状況を一変させ、IBD患者の転帰を改善する計り知れない可能性を秘めている。

腸脳軸に対する包括的なアプローチを取り入れることで、IBDの軌跡を再構築することが期待できる（囲み記事1）。効果的な治療戦略によってバリア障害を予防し、バリアの完全性を回復させることで、最適な消化管ホメオスタシスと「全人的」な全身ホメオスタシスが促進される未来への希望が見えてくる。

ボックス1 腸管バリア：炎症性腸疾患（IBD）と大腸炎関連腫瘍における精密医療の扉を開く
臨床応用
腸管バリアヒーリング：臨床試験や臨床診療において、粘膜治癒のための患者層別化や長期的な疾患転帰の正確な予測を行うための潜在的な治療手段。

高度な内視鏡技術：リアルタイムでバリアーヒーリングを評価し、疾患の経過を予測するための利用可能な技術であり、治療方針の決定を導く可能性がある。

高度な分子イメージング：腸管バリアの包括的かつ定量的な特徴を明らかにし、患者の層別化と個別化治療戦略を支援する。

人工知能：内視鏡検査と分子イメージングに応用することで、バリア評価と転帰予測を客観的に標準化できる可能性がある。また、腸管バリア保護治療標的の同定や、試験におけるバリア標的候補の成功予測にも役立つ。

腸管バリアの標的：有望な薬剤（guselkumab、tofacitinib、ozanimod、obeticholic acid、lubiprostoneなど）は、バリア回復を目的としたマウスモデルやin vitro試験で有効性を示しており、IBD管理に大きな進歩をもたらす可能性がある。

新たな研究の方向性
鶏か卵かのジレンマ：バリア機能障害がIBD発症の初期段階であることを示唆する予備的証拠がある。この疑問を解決し、バリア機能をIBDの予防あるいは早期治療戦略として検討するためには、さらなる長期的な前向き研究が必要である。

腸管バリアに関する新たな知見：腸管バリアの全構成と機能性については、まだ十分に解明されていない。新しい画像診断や分子生物学的手法により、バリアの機能をより深く理解し、有望な治療標的の同定に役立てることが期待される。

新規バイオマーカー探索：非侵襲的な上皮および血管バリア関連のバイオマーカーを同定し、疾患の進行の追跡、転帰の予測、合併症の予測、治療方針の決定に役立てる。

腸-脳軸：マイクロバイオームの「漏出」によって媒介される脳と腸のつながりが注目される。高度な内視鏡検査、分子イメージング、機能的断面脳関門イメージングのAI支援による組み合わせは、腸と脳の相互作用の複雑なパズルを解く一歩となる。

宿主-微生物-食物相互作用：新規のマルチOMICアプローチは、腸内細菌叢と細菌代謝産物のプロファイリング、食物-微生物叢相互作用のメカニズムの特定、宿主代謝プロセスの解明に役立つ。これらの相互作用に光を当てることは、新規治療標的の同定に役立つ。

補足資料
[gutjnl-2023-331579supp001.pdf]
倫理声明
論文発表に関する患者の同意
該当なし

倫理承認
該当なし

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補足資料
補足データ
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データ補足1
脚注
GSとSMは同等に貢献した。

貢献者 構想： 執筆-原案作成：MI、SG、GS、SM： 執筆-原案作成：GS、SM、JM、IZ、YM、執筆-査読および編集：MI、SG、GS、SM： 監修：MI、SG、GS、SM： 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。

資金提供 著者らは、公的、営利、非営利を問わず、いかなる助成機関からも本研究のために特定の助成を受けていることを表明していない。

競合利益 なし。

証明および査読 委託；外部査読。

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