トライアングル・クロストーク腸内細菌叢、免疫反応、代謝

2023年2月18日 10:19

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エディトリアル記事
Front. Microbiol.、2023年1月31日
第2部微生物の共生
第14巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1141016
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トライアングル・クロストーク腸内細菌叢、免疫反応、代謝

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編集部トライアングル・クロストーク腸内細菌叢、免疫反応、代謝
Cong-Qiu Chu1,2*、Yubin Luo3、Yuan-Ping Han4、Haitao Niu5
1オレゴン健康科学大学関節炎・リウマチ疾患部門、オレゴン州ポートランド、アメリカ合衆国
2Innovent Biologics (USA), Rockville, MD, United States
3四川大学西中国病院免疫・炎症研究所リウマチ・免疫科、希少疾患センター、中国四川省成都市
4四川大学生命科学学院（中国・四川省成都市
5済南大学医学部実験動物科学研究所（中国広東省広州市
研究テーマに関する論説
トライアングル・クロストーク腸内細菌叢、免疫反応、代謝

腸内細菌叢は、消化機能や栄養素の吸収、感染防御から免疫系の発達や免疫恒常性の調節に至るまで、ヒトの健康や福祉に多面的な役割を担っている。腸内細菌は、宿主組織の粘膜バリアーに直接接触する以外にも、様々な代謝産物を生産することで宿主に有益であり、それらは身体の離れた部位に作用する可能性がある。腸内細菌叢の遠隔臓器系への関わりを描くために、「腸-肺軸」「腸-関節軸」といった腸-他臓器系軸の概念が導入されている（Budden et al.）腸内細菌叢と代謝物、免疫反応の相関を示す研究は数多くあったが、それらがどのように相互作用し、どのような結果をもたらすのかについては、大きな知識ギャップが存在する。

重要な腸内細菌や代謝物をどのように同定するか、疾患におけるマイクロバイオーム、代謝物、宿主免疫反応のクロストークをどのように説明するか、そしてこの三角形のクロストークを今後の研究でどのように臨床診断や介入に生かすかが課題である。本コレクションでは、リウマチ性疾患における腸内細菌叢と代謝産物に関する4つの論文が掲載されています。Zhuらは、関節リウマチ（RA）の疾患活動性（DAS28 5.5 ± 1.5）の患者244人の血漿代謝物をアンターゲットメタボロミクス調査により解析し、63代謝物が健常対照群と比較して異なる発現をしていることを明らかにしました。特に、L-アルギニンとホスホリルコリンは、RA患者で大幅に増加しています。当然ながら、RA患者における代謝物の変化は、腸内細菌叢の異常と関連していた。特に興味深いのは、L-アルギニンの増加が糞便中のロドトルラ真菌の濃縮と正の相関があることである。いくつかの先行研究では、RA患者における糞便細菌組成の変化が示されているが、真菌組成を分析したものはほとんどない（Leeら、2022；Sunら、2022）。別の研究では、RA患者の糞便代謝物を分析し、L-アルギニンの枯渇を発見した（Yuら、2021年）。これらの研究にはどうやら共通の限界があるようで、研究に参加したRA患者が疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による治療を受けていたかどうかが明確に記載されていないのです。今後の研究では、新規に発症したDMARDs未使用の患者を含み、糞便および血中代謝物の分析と同時に真菌組成に焦点を当て、真菌組成と相関する代謝物の変化をさらに明確にすることが理想的である。脊椎関節炎（SPA）患者の代謝物を調査した31件の研究の系統的レビューで、Huangら（Huangら、補遺も参照）は、SPA患者の代謝物のプロファイルが健常対照者のそれとは明らかに異なることを発見しました。一般に、糖質代謝ではグルコース、コハク酸、リンゴ酸、乳酸の代謝物が高く、脂質代謝では脂肪酸、アミノ酸代謝ではトリプトファン、グルタミンの代謝物が低いことが、SPA患者において確認された。しかし、研究間で一貫性のない結果も明らかになりました。これは、患者集団が不均一で、血漿、滑液、糞便、尿など、サンプルの入手先もさまざまであることが原因であると思われます。興味深いことに、従来のDMARDSや生物学的製剤による治療では、臨床的疾患活動性を抑制することはできても、代謝物の変化を正常化することはできませんでした。Wuらは、特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う線維症、放射線誘発肺線維症、珪肺症関連肺線維症などの様々な肺疾患における間質性肺線維症に着目し、「腸-肺軸」を考察している。腸内細菌叢の変化は、それぞれの疾患やその動物モデルで見られる。議論は、これらの代謝物が免疫細胞機能、線維芽細胞、筋線維芽細胞にどのような影響を与えるかのメカニズムに及んだ。予備的研究として、Li M. らは、非感染性前強膜炎患者における腸内細菌叢のプロファイルが RA 患者のそれとは異なることを報告している。異なる微生物群が目の炎症にどのように影響するのか、さらなる実験が必要である。

メタボリックシンドロームは、世界の人口の約25％に影響を与え、その有病率は増加している（Saklayen, 2018）。ガンマ・グルタミル・トランスペプチダーゼ（GGT）は、肝細胞壊死のバイオマーカー、不顕性炎症の代替マーカー、動脈硬化の独立したリスクファクターである。メタボリックシンドロームでGGT値が高い人は、心血管疾患のリスクが高くなる可能性があります。Shengらは、GGTの上昇を伴うメタボリックシンドロームの男性は、GGTが上昇していない人に比べて「有害な腸内細菌」をより多く保有していることを発見しました。重要なことは、GGT値が上昇している人は、日常の健康診断で認識することができ、「有害な腸内細菌」を減らすための介入を早期に実施することで、より良い予後が得られる可能性があるということである。

3つの原著論文では、研究者は、動物モデルで臨床結果を変えるために、腸内細菌に影響を与える操作に焦点を当てている。Yuanらは、ラット肝移植モデルにおいて、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）遺伝子を導入した骨髄間葉系幹細胞（HO-1/BMMSCs）を脂肪肝受容ラットに移植しました。驚くべきことに、HO-1/BMMSCは、エネルギー代謝、特に脂質代謝を促進する腸内Desulfovibrionaceaeのレベルを高め、Lachnospiraceaeなどの酪酸産生菌のレベルを増加させました。これらの腸内細菌組成の変化は、脂肪率の改善とレシピエントの生存率の向上に寄与しています。これらの結果は、"gut-liver axis "を例証するものである。Jinらは、2つの減量薬、オルリスタットとエゼチミブの作用機序を、高脂肪食誘発肥満の動物モデルで腸内細菌群に及ぼす影響を分析することにより検討した。オルリスタットは、腸内Firmicutes、Alistipes、Desulfovibrioの数を有意に減少させ、同時にVerrucomicrobiaとAkkermansiaの数を増加させた。一方、エゼチミブはProteobacteriaとDesulfovibrioを減少させ、Bacteroidesを増加させた。オルリスタットとエゼチミブは、共に脂肪ダイエットによる肥満を軽減することができるが、腸内細菌の集団に異なる影響を与えたようである。別の研究者グループ（Li Y. et al.）は、離乳子豚の成長に及ぼす影響を観察するために、幼少期に異なるタンパク質の飼料を与えた。3 群にそれぞれ発酵大豆（FSB）ミール、魚粉（FM）、魚粉と大豆ミールの混合物（MFSM）のタンパク質を 16% 配合した飼料を与えたところ、MFSM 飼料は子豚の成長成績を有意に向上させた。MFSM飼料は動物の成長成績を有意に向上させた。この効果は、MFSM食によって形成された腸内細菌叢に起因するものであった。これらの動物モデルの知見は、ヒトの健康や腸内細菌群の操作による疾患への介入に示唆を与えるものである。

「抛砖引玉（石を投げて玉を引く）」-この中国のことわざは、トピック編集者の意図を反映しています。この論文集に収録されたいくつかの研究は、予備的・記述的なものであるが、答えるべき多くの疑問を投げかけている。私たちは、研究者がマイクロバイオームと宿主の相互作用の洞察に深く飛び込むきっかけになることを願っています。

著者による寄稿
全著者が原稿作成と改訂に貢献した。全著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

利益相反
C-QCは、Innovent Biologics社（米国）に雇用されています。

残りの著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で表明されたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属組織のもの、あるいは出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーによる主張は，出版社によって保証または承認されたものではありません．

参考文献
Budden, K. F., Gellatly, S. L., Wood, D. L., Cooper, M. A., Morrison, M., Hugenholtz, P., et al. (2017). 微生物叢と腸-肺軸の間の新たな病原性リンク。Nat. Rev. Microbiol. 15, 55-63. doi: 10.1038/nrmicro.2016.142

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Lee, E. H., Kim, H., Koh, J. H., Cha, K. H., Lee, K. K., Kim, W. U., et al. (2022). 関節リウマチ患者の糞便真菌叢におけるdysbiotic but nonpathogenic shift。Gut Microbes 14, 2149020.論文番号: 10.1080/19490976.2022.2149020.

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サクライエン、M. G. (2018). メタボリックシンドロームの世界的流行. Curr. Hypertens. Rep. 20, 12. doi: 10.1007/s11906-018-0812-z

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Sun, X., Wang, Y., Li, X., Wang, M., Dong, J., Tang, W., et al.（2022）。関節リウマチ患者における腸内真菌微生物叢の変容。PeerJ 10, e13037. doi: 10.7717/peerj.13037.

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Yu, D., Du, J., Pu, X., Zheng, L., Chen, S., Wang, N., et al.（2021）。関節リウマチ患者における腸内細菌と代謝産物の変化と相互関係. Front. Cell. Infect. Microbiol. 11, 763507.論文番号: 10.3389/fcimb.2021.763507.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

キーワード：マイクロバイオーム、代謝産物、免疫応答、クロストーク、ディスバイオーシス

引用元 Chu C-Q, Luo Y, Han Y-P and Niu H (2023) Editorial: トライアングルクロストーク。腸内細菌叢、免疫反応、代謝。Front. Microbiol. 14:1141016. doi: 10.3389/fmicb.2023.1141016

Received: 2023年1月09日; Accepted: 2023年1月16日
公開：2023年1月31日

編集・査読者産業技術総合研究所（AIST）深津武馬、日本

*Correspondence: Cong-Qiu Chu, yes chuc@ohsu.edu

免責事項：この記事で表明されたすべての主張は、著者だけのものであり、必ずしもその関連組織のもの、または出版社、編集者、査読者のものを表すものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または是認されるものではありません。

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