異常な便通頻度は、臓器機能低下に関連する微生物由来の血中代謝産物の増加と一致する
論文| 5巻7号101646号2024年7月16日
異常な便通頻度は、臓器機能低下に関連する微生物由来の血中代謝産物の増加と一致する
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00360-4
pen AccessDOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101646
ハイライト
健康なコホートにおいて、BMFの変異が腸内細菌叢と血中メタボロームに影響を与えている。
BMFの異常は血中の微生物由来毒素や炎症と関連する。
インドキシル硫酸塩は便秘と関連し、腎機能と負の相関を示す。
食事、ライフスタイル、認知因子はBMFの変動と関連する。
概要
排便回数（BMF）は腸内細菌叢に直接影響を与え、慢性腎臓病や認知症などの疾患と関連している。特に、便秘は食物繊維発酵と短鎖脂肪酸産生から、より有害なタンパク質発酵と毒素産生への生態系全体の切り替えと関連することが先行研究で示されている。ここでは、一般的に健康な成人のマルチオミクスデータを解析し、BMFが彼らの分子表現型にどのような影響を及ぼすかを、疾患前の状況において明らかにする。その結果、BMFカテゴリー間で、腸内細菌属、血中代謝産物、生活習慣因子の変動に差があることがわかった。これらの違いは、炎症、心臓の健康、肝機能、腎機能に関連している。ausal媒介分析によると、BMFの低下と腎機能の低下との関連は、微生物由来の毒素である3-インドキシル硫酸（3-IS）によって部分的に媒介されることが示された。この結果は、一般的に健康な状態において、BMFの異常に伴う微生物叢由来の毒素の蓄積が臓器障害に先行し、慢性的な老化関連疾患の原動力となる可能性を示唆している。
抄録
キーワード
はじめに
腸内細菌叢は、幼少期の免疫系の発達を媒介するなど、様々な形でヒトの健康に影響を与えている、
栄養介入に対する個別化された反応の決定
中枢神経系への影響
排便の頻度として定義される排便回数（BMF）は、ヒトの腸内細菌叢の構成を決定する主要な因子であり、食事、水分補給、身体活動、宿主の粘液産生、微生物および宿主由来の小分子（短鎖脂肪酸［SCFA］、胆汁酸、神経伝達物質など）、消化管の蠕動運動性平滑筋収縮によって影響を受ける。
異常なBMFは、様々な慢性疾患の発症に関与している。
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BMFが通常より高いこと（例えば、1日3回以上の水様便と定義される下痢）は、腸内細菌叢のα-多様性の低下、炎症、腸内病原体に対する感受性の増加、および全体的な健康状態の悪化と関連している。
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b正常に低いBMF（例えば、硬く乾いた便が週に3回未満と定義される便秘）は、腸内細菌叢のα-多様性の高さ、肝毒性または腎毒性を有することが知られている微生物由来の尿中代謝産物の濃縮、神経変性疾患や慢性腎臓病（CKD）を含むいくつかの慢性疾患のリスク上昇と関連している。
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実際、便秘はCKD重症度と末期腎疾患進行の危険因子として知られている。
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ある研究では、透析患者の最大71％が便秘に苦しんでいた、
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一般人口における便秘の有病率は、60歳未満の成人で14.5％、60歳以上で33.5％であった。
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退役軍人を対象とした全国規模の研究では、便秘が深刻化するほど腎疾患の進行リスクが高くなることが報告されている。
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しかし、活動性のCKD患者では便秘によって罹患率および死亡リスクが悪化することは明らかであるが、BMFと早期腎疾患の発症との潜在的な関連性はまだ確立されていない。
便秘とCKDはいずれも、腸内細菌叢を介したSCFA産生の低下とアミノ酸腐敗副産物の産生増加に関連しており、これらの副産物には3-インドキシル硫酸（3-IS）、p-クレゾール硫酸（PCS）、p-クレゾールグルクロニド（PCG）、フェニルアセチルグルタミン（PAG）など、微生物と宿主の共代謝産物が含まれ、これらはすべてCKDの進行に関与している25。
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このことは、便秘になると便中の食物繊維が枯渇するため、微生物叢全体が糖類分解発酵からタンパク質分解発酵へと移行することと一致している。
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健康な集団におけるBMFと臓器機能の潜在的な関係は完全には解明されていないが、BMFの低下に関連する腸内代謝の表現型は、その関連を示唆している。
本研究では、様々な分子表現型データを有する一般的な健常人の大規模集団において、自己申告によるBMFのカテゴリーに着目し、BMFが血漿中の代謝産物、血中タンパク質、臨床化学物質、腸内細菌叢の構成に及ぼす表現型的影響を疾患前の状況において定量化した。一般的に健康なコホートにおけるBMFの変動が分子表現型に及ぼす影響を、BMFに関連する人口統計学的因子、食事因子、ライフスタイル因子、心理学的因子とともに探索することで、CKDのような特定の慢性非感染性疾患のモニタリングや予防のための早期段階のバイオマーカーや潜在的な治療標的を同定することを目指した。
結果
健常人コホート
BMF データを有する955名のArivale Scientific Wellnessプログラム参加者を本分析の対象とした。rivale社（米国）は、2015年から2019年まで運営された消費者科学ウェルネス企業である。簡単に説明すると、参加者は、マルチオミクスおよび血漿化学物質のデータ作成のための血液および便のサンプリングとともに、広範なアンケートを通じて健康、食事、ライフスタイルを調査することに同意した（図1）。以下のアンケートの特徴のいずれかに "当てはまる "または肯定的な回答をした回答者は、分析から除外した（すなわち、"一般的に健康 "とはみなされなかった）：血圧、コレステロール、下剤の服用、膀胱や腎臓の病気（例：腎臓がん、膀胱炎、腎臓病）の自己または家族歴がある、 すなわち、腎臓がん、膀胱感染症、多発性嚢胞腎、腎結石、腎不全、腎臓病）、炎症性腸疾患（IBD；クローン病と潰瘍性大腸炎の両方）、過敏性腸症候群、セリアック病、憩室症、胃食道逆流症、消化性潰瘍（すなわち、これらの人は「一般的に健康」とはみなされなかった；補足情報および表S1参照）。これらの除外基準を満たし、必要な共変量データを有する参加者は1,425人であった。入手可能な人口統計学的情報および調査情報を有するすべてのアリヴェール参加者を横断すると、それらの82.8％が「白人」と同定され（N= 2,562）、8.5％が「アジア人」と同定され（N= 262）、3.2％が「黒人またはアフリカ系米国人」と同定され（N= 98）、0.2％が「アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民」と同定され（N= 9）、0.65％が「ネイティブハワイアンまたはその他の太平洋諸島民」と同定され（N= 20）、4.7％が「その他」と同定された（N= 144）。このうち3.6％が「非ヒスパニック」（N=2,897）、6.4％が「ヒスパニック」（N=198、うち55.6％が「白人」）と自認している。回答者の出身地は米国で、太平洋岸西部地域が多く、年齢は19歳から89歳であった。5.1％が女性で、平均±SD肥満度は27.15±5.89であった（表S1）。このうち1062人が腸内細菌叢データ、486人が血中メタボロームデータ、823人がプロテオミクスデータ、1,425人が臨床化学データ、1,420人が調査データ（アンケートによる）を持っていた。elfが報告したBMF値（1週間の典型的な排便回数に対する回答）を4つのカテゴリーに分類し（図1）、「便秘」（1週間に2回以下の排便）、「低正常」（1週間に3～6回の排便）、「高正常」（1日に1～3回の排便）、「下痢」（1日に4回以上の排便）とした。まず、BMFと関連する共変量（性別、年齢、BMI、推算糸球体濾過量（eGFR）、低比重リポ蛋白血漿レベル（LDL）、C反応性蛋白血漿レベル（CRP）、ヘモグロビンA1c血漿レベル（A1C）、遺伝的祖先の最初の3主成分（PC1、PC2、PC3）との関連性を調べた（N= 1,425；図2）。BMFを順序従属変数としてコード化し、順序比例オッズ・ロジスティック回帰を用いて回帰した。
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POLR）を用いて回帰したところ、BMI（POLR、偽発見率（FDR）補正p= 1.82E-3）、年齢（POLR、FDR補正p= 2.07E-3）、性別（POLR、FDR補正p= 3.68E-16）、遺伝的祖先の最初の3主成分（PC1、PC2、PC3；POLR、FDR補正p< 0.0 001）は、BMFと有意な独立した関連を示し、女性、高齢者、BMIが低い人ほどBMFが低いと報告する傾向があった（図2）。先に挙げた共変量は、BMFとの独立した関連を示したか否かにかかわらず、下流の回帰に含めた。BMFがカテゴリー変数として符号化されたすべての下流回帰では、BMF高値正常群が参照として選択された。eGFRもBMFおよび他の共変量と回帰して、どれがeGFRと有意に関連するかを決定し、有意なp値を示した共変量は、性別、年齢、BMI、LDL、A1C、PC1、PC2、PC3であった（一般化線形モデリング[GLM]、p＜0.05）。
図1データ収集戦略
キャプション
図2便通頻度（BMF）との共変量関連性の検討
キャプション
BMFのカテゴリーにまたがる腸内細菌叢の構造と構成
便からの16Sアンプリコンシーケンスデータ（N= 1,062）を用いて、健康除外基準を満たした個人のサブコホートを調べた。mplicon sequence variant richness（GLM,p= 2.85E-3, linearβBMF= -65.9E-3）とShannon diversity（GLM,p= 1.07E-3, linearβBMF= -3.25E-1）は、先に挙げた共変量とは無関係に、BMFと負の相関を示し、BMFは線形係数を持つ順序変数として符号化された（図3およびS1）。一方、ielouの均等性は共変量とは無関係にBMFと正の相関を示した（GLM、p= 8.5E-3、線形βBMF = 2.6E-3）（図3）。
図3腸内細菌叢のα多様性とBMFの関連性
キャプション
β二項回帰を用いて、BMFカテゴリー間の常在腸内細菌属の存在量の差分析を行った。
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CORNCOB]）を用い、BMFを高正常群を基準カテゴリーとするカテゴリー変数として符号化した。我々の有病率フィルター（すなわち、個体の30%以上で検出）を通過した135属のうち、59属がBMFと有意に関連していた（そのうちの49属は属レベルの分類学的注釈を有していた；β係数とp値の詳細リストは表S1を参照）。Zスコアは、全サンプルにわたる49の注釈付き属の中心対数比（CLR）存在量を正規化し、各分類群の各BMFビン内の平均Zスコアをヒートマップとしてプロットした（図4）。また、前述の49分類群から最も存在量の多い上位10分類群およびp値の最も小さい10分類群について、BMFカテゴリー間のCLR存在量を示す箱ひげ図も補足的に示した（図S1およびS2）。存在量の多い順に並べると、以下の分類群は高正常BMFカテゴリーと比較して、便秘個体で有意に濃縮されていた（Wald検定、FDR補正βBMFp< 0.05）： uminiclostridium_9、Ruminococcaceae_UCG-005、Ruminococcaceae_NK41214_group、Family_XIII_AD3011_group、Romboutsia、Ruminocacceae_UCG-004、UBA1819、Negativacillus、DTU089、 CA-900066225、Candidatus_Soleaferrea、Anaerotruncus、Defluviitaleaeceae_UCG-011、Eisenbergiella、Pygmalobacter、Peptococcus、Hydrogenoanaerobacterium、Anaerofustis、DNF00809。achnospiraceae_ND3007_groupと Lachnospiraceae_UCG-004は便秘症患者で有意に減少していた。低正常BMFカテゴリーでは、参照カテゴリーと比較して、濃縮または枯渇に関連するものがこれまで以上に多かった（図4；補足情報参照）。これは、下痢カテゴリーではサンプル数が少なかったためかもしれない（すなわち、これらの関連を検出するには力不足であった可能性が高い）。
図4BMFと有意に関連するすべての注釈付き属について、各BMFカテゴリー内の平均ZスコアCLR存在量のヒートマップ。
キャプション
BMFカテゴリー間の血中代謝物の変化
LIMMA（マイクロアレイおよびRNA-seqデータのための線形モデル）のGLMフレームワークを用いて、BMFをカテゴリー独立変数とし、前述の共変量セットとともに、血中代謝物対BMF回帰分析を実行した。アバンダンスフィルターと有病率フィルターを通過した代謝物（N= 956、方法の詳細を参照）のうち、9つの代謝物がBMFと有意に関連していました（9つすべてが低正常値と高正常値のカテゴリー間でアバンダンスの差を示し、これは最も検出力のある比較です）。注釈付き代謝物はBMFの増加とともに減少する傾向を示したが、注釈なし代謝物および3-ISはBMFとより多様な関係（単調および非単調など）を示した（図5およびS3）。CS、PAG、PCGおよび3-ISは、参照カテゴリーと比較して、低正常BMFカテゴリーで有意に濃縮された（図5およびS3）。5つの異なる代謝物が、共変量から独立し、多重検定と同じFDR補正に従って、eGFRと有意に関連していた（線形回帰、FDR補正p<0.05；図5およびS3）。これらのeGFRに関連する代謝物のうち、BMFに関連する代謝物のいずれかと重なるものは1つだけであった：3-IS。
図5BMFと有意に関連するすべての代謝物について、各BMFカテゴリー内でZスコア化した血漿中代謝物レベルの平均値のヒートマップ
キャプション
BMFカテゴリー間の血漿中化学物質濃度
有病率についてフィルタリングされた55の血漿化学物質（方法の詳細を参照）のうち、21が下痢と有意に関連し（例えば、オメガ-6脂肪酸、ホモシステイン、総タンパク質、ビリルビン）、1（血中オメガ-6/オメガ-3比）は、すべての共変量および多重検定について調整した後、基準カテゴリーと比較して、低正常BMFカテゴリーと関連していた（図6およびS4；N＝1,425、GLM、FDR補正p＜0.05）。
図6BMFと有意に関連するすべての化学的検査について、各BMFカテゴリー内の臨床化学的検査の平均Zスコアのヒートマップ
キャプション
BMFカテゴリーにわたる血液プロテオミクス
我々の有病率フィルター（方法の詳細参照）を通過した274の血液タンパク質のうち1つが、すべての共変量および多重検定で調整した後、BMFとの有意な関連を示した（N= 823、GLM、FDR補正p< 0.05）。
BMFカテゴリーおよび人口統計学的共変量と関連したelf報告の食事、生活様式、不安およびうつ病歴
BMFとの共変量に依存しない関連を同定するために、Arivaleコホートの一般的に健康な1,420人を対象に、健康、食事、生活様式に関する9つの調査質問（補足情報参照；データが疎な質問はフィルタリングされた）を調査した。estsはRの "polr "パッケージ（順序回帰）を用いて実行された、
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BMFをカテゴリー変数としてコード化し、高正常BMFを参照群とした（図7A）。各質問の回答カテゴリーは、値または強度（すなわち、低いものから高いもの）において序列的に上昇し、正の関連はその変数の増加を表す。99の質問を横断して、BMFカテゴリーに関連する有意なオッズ比を持つ上位の結果が、高正常BMFと比較して表示され（図7A）、変数カテゴリー（"食事/ライフスタイル "または "健康/消化"）で色分けされた。MI、年齢、性別、およびその他の共変量もまた、BMFとは無関係に、これらのアンケート由来の特徴の多くと関連していた（図7A）。特に、女性は1週間に食べる野菜や果物の量が多く、下痢の頻度が高い傾向があった。一方、男性は1週間の間食摂取量が多く、便通が楽であった（図7A）。意外なことに、便秘（BMFが最も低い範囲）は便通のしやすさと負の相関を示し、下痢は自己申告の下痢頻度と正の相関を示した（すなわち、これらは質問票の別の質問であった）（図7A）。1週間の間食摂取量が多いホースはBMF低値のカテゴリーに属する可能性が高く、1週間の野菜摂取量、1週間の果物摂取量、便通のしやすさ、自己申告の下痢回数が多いホースはBMF高値のカテゴリーに属する可能性が高かった（図7A）。下痢回数が多いことは、BMIが高いこと、他のコホートに比べて若いことと有意に関連しており、一方、年齢が高いほど便通がよいと報告する傾向が強かった（図7A）。さらに、LDL値が低い（コレステロールの健康状態が良い）人ほど果物の摂取量が多いと回答する傾向があり、CRP値が低い（炎症が少ない）人ほど野菜の摂取量が多いと回答する傾向があった（図7A）。これらの結果は、BMF、循環代謝、免疫の健康管理に活用できる、常識的な食事とライフスタイルの様々な要因を示している。
図7BMFを治療変数、3-ISを媒介変数、eGFRを反応変数とした、健康、食事、生活習慣の調査データとBMFおよび共変量との回帰オッズ比、および因果関係媒介分析。
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参加者のサブセットは、うつ病と不安の既往歴を自己申告した（「現在の自己」、「過去の自己」、「家族」の既往歴を含む）（N= 2,096、補足情報参照；不安に関する11の質問とうつ病に関する23の質問）。ロジスティック回帰の結果、自己および家族歴におけるうつ病の既往に関連する3つの「真偽」回答の質問はわずかに有意であった（ロジスティック回帰、FDR補正後p＜0.1）。 ロジスティック回帰、FDR補正＜0.05）、「うつ病の兄弟歴」に対する自己報告による "真の "回答は下痢と有意な関連を示し（ロジスティック回帰、FDR補正＜0.05）、「うつ病の自己歴における最近の病気」に対する自己報告による "真の "回答は低正常BMFとわずかな関連を示した（ロジスティック回帰、FDR補正＜0.1）。同様に、同じアプローチにより、「不安障害の自己過去歴」に対する「真の」反応と低正常BMFとの間に1つの限界的な関連が得られた（ロジスティック回帰、FDR補正＜0.1）。これらの関連は、高正常BMF基準カテゴリーに対するものであった。
MF関連血中代謝物は、一般的に健康なコホートにおける腎機能とも関連していた。
9つのBMF関連代謝物（p値の昇順： CS、X-23997、PAG、X-11850、PCG、X-12216、3-IS、X-11843、およびX-21310）を用いて、BMF、eGFR、および血液メタボロームデータが対になっている一般的に健康なArivale参加者全員（N= 572）について解析を行った。通常の最小二乗法（OLS）を用いて、eGFRをBMF（1、2、3、4の間の数値変数として符号化され、1が便秘、2が低正常、3が高正常、4が下痢）および9つのBMF関連代謝物に対して回帰したところ、有意な全体モデルが得られた（図S6B；OLS、R2＝0.082、p＝2.42E-7）。BMF関連代謝物のうち2つは、モデルにおいて有意なβ係数を示した： -12216と3-ISである（図S6B；OLS、βX-12216＝-1.98、p＝1.20E-2、β3-IS＝-9.69、p＝1.96E-5）。これらの負の係数は、これらの血中代謝物のベースライン値が高いほど腎機能が低下することを示していた。
最後に、微生物由来の3-ISがeGFRとBMFの両方に独立して関連していたことから、我々は、3-ISがBMFのeGFRへの影響を部分的に仲介しているのではないかという仮説を立てた。この仮説を検証するため、因果関係媒介分析を行った（R
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STAR Methodsを参照）、BMF、eGFR、および血液メタボロミクスデータを持つ一般的に健康なArivale個体（N= 572；図7BおよびS7）について実行した。MFカテゴリは、Nsが非常に小さいBMFカテゴリ（すなわち、便秘と下痢）を統合するために、「低」カテゴリ（低正常BMFと便秘）と「高」カテゴリ（高正常BMFと下痢参加者）に統合された。モデル全体の総効果は、α＜0.05の有意閾値（総効果、p＝0.064）には達しなかったが、eGFRに対するBMFの有意な平均直接効果（ADE）（ADE＝-4.458、p＝0.012）と、eGFRに対する3-ISを介したBMFの非常に有意な平均因果媒介効果（ACME）（ACME＝1.343、p＜2E-16；図7B）が認められた。
考察
本研究では、一般的に健康な大規模集団におけるBMFの横断的変異のマルチオミクス的フィンガープリントを掘り下げた（図1）。その結果、異常なBMFは、腸内細菌叢の生態学的組成、血漿中代謝産物レベル、臨床化学物質、食事、ライフスタイル、および心理学的要因の変動と関連していることがわかった（図4、5、6、および7A）。全体として、BMFが低い人の腸内では、タンパク質発酵に起因する微生物由来の尿毒症毒素が血中に濃縮されていることが観察された。これらの毒素はCKDの病勢進行と死亡率に関与している、
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また、同じ代謝産物の多くが神経変性などの他の慢性疾患と関連している。
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回帰分析で使用した共変量のコアセットでは、年齢、性別、BMI、遺伝的家系PC1～3のみがBMFと独立して関連しており、女性、BMIの低い人、若い人ほど平均BMFが低かった（図2）。これらの結果と一致して、女性は便秘と腎機能障害のリスクが高いことが知られている。
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先行研究では、BMIが低い人ほどモチリン（腸の運動に関与するホルモン）の産生量が少なく、便秘になりやすいことが示されている。
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BMFの低下もまた、炎症、酸化ストレス、心血管疾患リスクと関連している。
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BMFと遺伝的祖先の第1〜3主成分との関連は、宿主遺伝とBMFの変動との関係を示しており、これは先行するゲノムワイド関連研究によってさらに支持されている。
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これらの共変量とは無関係に、BMFが低い人（CORNCOB,p< 0.001）に濃縮されている腸内細菌属（Christensenellaceae_R-7_group、Anaerotruncus、Blautia、Family_XIII_AD3011_group（Anaerovoracaceae科）、Methanobrevibacterなど）が、慢性的な便秘に悩まされることの多いパーキンソン病（PD）患者に濃縮されていることが以前発見されている。
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エスルホビブリオ（esulfovibrio）は、いくつかの病態で濃縮されることが示されている、
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図4）。また、Bacteroides、Lachnoclostridium、Lachnospiraceae_ND3007_group、Lachnospiraceae_UCG-004、Veillonellaなど、SCFA産生に重要な寄与をする属がBMFの低いカテゴリーで減少した。
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このようなSCFA産生者の減少は、便秘の場合に糖類分解発酵からタンパク質分解発酵へと切り替わることと一致している。
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SCFA産生の低下は、蠕動運動を促進する平滑筋の収縮を弱めることが知られている47、
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便秘に対するポジティブフィードバックとして働いている。
我々のマイクロバイオームの結果と一致して、PCS、PAG、3-ISのような腸内細菌由来のタンパク質発酵副産物が、BMFが低い人の血液中に濃縮されていることがわかった（図5）。
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CSは、腎機能の悪化やネフロンの損傷、認知機能の低下や神経炎症と関連している。
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-ISはCKD患者における血管疾患や死亡率と関連している。
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AGはCKDの進行および死亡率と関連している。
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結局のところ、BMFが低い一般的に健康な人の血液中には、微生物由来の尿毒症性毒素が濃縮されていることがわかる。
臨床化学とBMFの関連性のほとんどは、BMFの高いカテゴリーで相対的な濃縮を示し、これらの特徴は肝機能とネフローゼ機能を反映する傾向があった。例えば、ビリルビンの高値は、赤血球の過剰な分解による肝疾患を示すが、興味深いことに、血清中のビリルビン値の高値は、CKDの発症および進行のリスクの低値と一致し、これは、BMFの低いカテゴリーでは、尿毒症性毒素の値は高いが、ビリルビン値は低いという我々の観察と一致する。
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クレアチニン値やリノール酸値のようなTher指標は、BMFと正の相関があり、腎機能とは負の相関がある。
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実際、血球の濃度を測定する平均赤血球ヘモグロビン濃度などの検査値のほとんどは、腎臓や肝臓の病気を示すことがある。
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一般的に健康な集団において、腎臓病のリスクと進行を示すバイオマーカーはBMFが低いほど濃縮され、肝臓病のリスクと進行を示すバイオマーカーはBMFが高いほど濃縮されたことは興味深い。
BMFに関連する人口統計学的要因に加えて、アンケート結果は、果物や野菜の摂取量（すなわち、食物繊維やポリフェノールの供給源）など、BMFに影響を及ぼすことが知られている食事やライフスタイルの要因を示している。
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BMFが正常な低カテゴリーでは、BMFが正常な高カテゴリーと比較して、果物や野菜の摂取量が少なく、間食の可能性が高いことが観察された。
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また、便秘および下痢は、うつ病および不安の自己報告による測定値とわずかながら（1例では有意に）関連していることがわかったが、これは、慢性便秘患者においてHospital Anxiety and Depression ScaleおよびMini International Neuropsychiatric Interviewで不安およびうつ病の有病率が高い（22％～33％）ことを示した先行研究と一致している。
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3-ISの血中濃度は、BMFおよびeGFRの両方と独立して関連していたことから、3-ISがBMFのeGFRに対する潜在的な影響を媒介するのではないかという仮説が導かれた。実際に、eGFRに対するBMFの有意なADE（p= 0.012）および3-ISの非常に有意なACME（p< 2E-16；図7B）が観察された。これらの結果は、一般的に健康なコホートにおいて、BMFに関連した3-ISの異常な増加が腎機能の低下と関連していることを示しており、CKD患者において3-ISと予後不良との間に観察された同様の関連と一致している。
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便秘や下痢などの排泄運動の異常は、腸管感染症から以下のような疾患と関連している。
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CKDやIBDのような多くの慢性疾患、アルツハイマー病やPDのような神経変性疾患と関連している。
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実際、一般的に健康なコホートであっても、BMFが低い人の血液中には微生物由来の尿毒症性毒素が蓄積している。おそらく最も気になるのは、異常なBMF関連微生物代謝産物3-ISが、eGFR値の低下とも関連しているという観察結果であろう。この結果は、BMFを正常化し、おそらくBMF関連リスクを減少させるのに役立つであろう、果物や野菜の摂取量を増やすような、常識的な食事やライフスタイルの変化を強調するものである。BMFが疾患リスクにどのように影響するかを厳密に定量化するためにはさらなる研究が必要であるが、慢性便秘や下痢は健康な集団においても臓器障害や慢性疾患の原因として過小評価されている可能性が示唆された。
研究の限界
本研究の結果を解釈する際に考慮すべき重要な限界がいくつかある。一般的に健康なコホートは、圧倒的に "白人 "が多く、女性が多く、アメリカ西海岸出身であったため、結果の一般化には限界がある。加えて、食事、生活習慣、気分のデータは自己申告によるものであり、バイアスや誤差の影響を受けるが、BMFは自己申告のバイアスを軽減するために4つの粗いカテゴリーに分類された。MFは腸管通過時間と同義ではなく、"blue dye method "のような方法で測定することができる。
本研究では、BMFは依然として、自己申告による腸習慣の違いの有用かつ興味深い尺度であるように思われる。便秘と下痢については、このコホートが「一般的に健康」であったことを反映して、BMFの値が限定的であったが、このため、これらの群における関連性を検出するための統計的検出力にも限界があった。本研究では、eGFRおよび臨床検査化学検査以外の詳細な腎評価も利用できなかった。さらに、より良好なBMF転帰と関連した食事変数（すなわち、果物や野菜などの食物繊維摂取量の増加）は、臨床的リスクがないわけではなく、すべての人に適切であるとは限らない。例えば、高繊維食は時にIBD患者の腹部膨満感や炎症を引き起こすことがある。
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さらに、CKD患者には、繊維質の多い食品はカリウムやリンを多く含むことがあるため、摂取を制限するよう指導されることが多い。
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しかし、低繊維食は便秘と炎症に正のフィードバックとして働く可能性がある。このことは、健康的で植物性食品を中心とした食事が耐容性に優れている、疾患が顕在化する前の前駆期に介入することの重要性を強調している。一般的に健康なコホートにおいて、血液中の微生物由来のBMF関連尿毒症毒素が腎臓機能に影響を及ぼしていることを示すいくつかの証拠が得られたが、より長期的なBMF管理と慢性疾患リスクとの関連を立証するためには、さらなる研究が必要である。メディエーション分析では、有意な直接効果とメディエーション効果が見られたにもかかわらず、強力なトータルモデル効果は見られなかった。このような結果は、全体効果と媒介効果が同程度の大きさである場合、治療と媒介の間に相反する効果の方向性がある場合、または他のより複雑な効果（例えば、非線形の関連）がある場合に予想される。
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最終的には、慢性疾患リスクを軽減する戦略として、生涯を通じてBMFを管理する可能性を評価するために、将来の介入試験を行うべきである。
TAR★方法
EYリソース表
EAGENTまたはRESOURCE SOURCE IDENTIFIER
ソフトウェアとアルゴリズム
カスタムPythonとJupyterノートブックとRマークダウンノートブック この研究https://github.com/Gibbons-Lab/Aberrant-BMF-Cell-Reports
およびRStudio Posit.co
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ttps://posit.co/download/rstudio-desktop/(英語)
ORNCOB Rパッケージ Martin et al.
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ttps://github.com/statdivlab/corncob
ioconductor R パッケージ Bioconductor
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ttps://www.bioconductor.org/install/
idyverse R パッケージ tidyverse
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ttps://github.com/tidyverse/tidyverse/
IMMA R パッケージ Smyth et al.
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ttps://kasperdanielhansen.github.io/genbioconductor/html/limma.html
OLR/MASS Rパッケージ Venables and Ripley et al.
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ttps://rdocumentation.org/packages/MASS/versions/7.3-60.0.1
利用可能なリソース
連絡先
リソース、実験材料、試薬、アッセイベンダーに関する追加リクエストや情報は、リードコンタクトであるSean Gibbons(sgibbons@isbscience.org)までご連絡ください。
試薬の入手可能性
本研究では試薬は作成していない。
データおよびコードの入手可能性
16S rRNA 遺伝子アンプリコンシーケンシングデータの解析に使用したコードはhttps://github.com/gibbons-lab/mbtools にある。
本論文で記述した統計解析の実行に使用したコードはhttps://github.com/Gibbons-Lab/Aberrant-BMF-Cell-Reportsで入手可能である。
有資格の研究者は、Data Use Agreement (DUA)に署名することで、本研究で得られた知見を裏付けるすべての生データを含む、Arivaleの完全な非識別化データセットを研究目的で利用することができる。データへのアクセスに関する問い合わせは、data-access@isbscience.org。
実験モデルと被験者の詳細
施設審査委員会の承認
本試験の手順は、欧米の施設審査委員会（Institutional Institutional Review Board）により審査され、システム生物学研究所は施設審査委員会研究番号20170658、Arivale, Inc.は1178906で承認された。
健康なコホート
研究参加者は、アリヴェール・サイエンティフィック・ウェルネス・プログラム（2015～2019年）の加入者であり、匿名化、非識別化されたデータを研究目的で使用することにインフォームド・コンセントを提供した。参加者は、ワシントン州およびカリフォルニア州（米国の他の地域よりやや痩せ型で健康的）の居住者で、19歳以上、非妊娠者であったが、特定の疾患の有無についての事前スクリーニングは行われなかった。参加者は、血漿メタボロミクス、プロテオミクス、臨床検査化学物質、腸内細菌叢のデータを作成するための血液と便のサンプルとともに、病状や服薬に関する自己申告情報を含む詳細な質問票データを提供した（図1；表S1）。Arivaleプログラムから少なくとも1つのBMFデータポイントが入手可能な955人が、最初にこの解析の対象とされた。彼のデータは、eGFRデータ（N= 6,133）、および調査（N= 5,764）、ASV（N= 3,694）、プロテオミクス（N= 2,859）、臨床検査化学（N= 4,881）、またはメタボロミクス（N= 2,043）データサンプルを持つものとPython（Jupyter Notebooks）でマージされ、これらのマージの交点でコホートを代表するデータフレームが得られた。調査（N= 1,420）、ASV（N= 1,062）、プロテオミクス（N= 523）、臨床検査化学（N= 1,425）、およびメタボロミクス（N= 486）コホートの回帰の最終データフレームは、下流の回帰分析に使用された（図S6）。
ベースラインのオミックス解析には、各参加者のベースライン時点のサンプルのみが使用された。腸内細菌叢、血漿メタボロミクス、プロテオミクス、化学物質、および順序アンケートデータ解析にわたって、30％の有病率フィルターが実施された。30％有病率フィルターとは、データ中の各特徴が、下流の解析のために保持されるために、サンプルの最終コホートから70％以下の欠損データを含むことができることを意味した。またはマイクロバイオーム解析では、ASVレベルの分類群数、BMF、性別、年齢、eGFR、BMI、LDL、CRP、A1C、および遺伝的祖先データを有する1,062人のフィルタリングサブコホートが選択された。フィルタリングの結果、合計135属が抽出された。またはメタボロミクス解析では、BMF、性別、年齢、eGFR、BMI、CRP、LDL、A1C、PC1、PC2、PC3、および血中メタボロミクスデータを持つ486人の参加者コホートが選択された。56代謝物が下流解析のために保持された。823人のコホートにおける有病率（50％以上）フィルターを満たした74の血液タンパク質が、下流解析のために保持された。≥ 30％以上の有病率フィルタを適用して、血漿臨床検査化学データのある1,425サンプルを得た結果、55の特徴が下流分析に保持された。同様に、質問票データ（例えば、食事、ライフスタイル、ストレス/痛み/健康因子）の順序回帰では、それぞれのRパッケージであるpolr、
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eは、すべての回答を照合し、10%以上の「NA」を含む質問（90%以上の有病率；および下流の抑うつ/不安分析のバイナリ変数の場合：10%以上の肯定または「真」の回答）を除外した。年齢、性別、eGFR、BMI、BMF、CRP、LDL、A1C、PC1、PC2、PC3に関するペアデータがあることに加え、一般的な調査票分析のためのバイナリ回答変数（バイナリ回答特徴を活用した不安/抑うつ分析とは別）も除外し、その結果、1,420人の参加者全体で138の変数が得られた。最終的に考慮された特徴は、少なくとも2つの欠落していない因子（またはカテゴリー）を保持し、カテゴリーごとに少なくとも10個の回答を含む必要があり、その結果99個の特徴が得られた。MFデータは、個人の1週間あたりの平均排便回数に関する調査質問に対する回答から取得した。この質問に対する回答は以下の通りである： 1）週2回以下、（2）週3～6回、（3）毎日1～3回、（4）毎日4回以上。BMFの正常範囲は、この質問の2番目と3番目の回答（すなわち、週3回から1日3回の間）の両方を含んでいる、
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回帰の目的で、1日1～3回（高正常値）を基準群とした。
最後に、「一般的に健康な」サブコホートを作成するために、疾患に関連した除外基準を課した。この除外基準には、コレステロール、下剤、血圧降下剤の服用歴が「ある」または「ある」と回答した参加者、膀胱・腎臓病、炎症性腸疾患（IBD）、セリアック病、憩室症、胃食道逆流症（GERD）、過敏性腸症候群（IBS）、消化性潰瘍の自己歴または家族歴があると回答した参加者が含まれる（補足情報の表S1参照）。BMFデータを有する最初のArivale 3,955人のうち88人（25％）が、これらのフィルターによって除外された。
方法の詳細
ウトマイクロバイオームデータ
Arivale参加者のecalサンプルを収集した（Diener et al.
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に記載されており、ここに詳述）、2つのマイクロバイオームベンダー（DNA GenotekとSecond Genome）が開発した独自の家庭用キットで採取した。はKingFisher Flex装置で、MoBio PowerMag土壌DNA分離キット
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QIAGEN）を用いると、ガラスビーズを叩くステップを追加した後、250mLのホモジナイズしたヒトの糞便から便DNAを分離することができた。また、A260/A280吸光度比を用いたubit測定と分光光度法も行った。
6Sアンプリコン・シークエンシングはMiSeq
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Illumina, USA）でペアエンド300-bpプロトコル（DNA Genotek）またはペアエンド250-bpプロトコル（SecondGenome）で行った。FASTQファイルは、ベースコールでphiXリードを除去した後、Illumina Basespaceプラットフォームから提供された。フォワードリードは250-bp、リバースリードは230-bpのength cutoffsを採用した。イルミナエラーモデルで2つ以上の予想エラーまたはあいまいな塩基コールを持つリードは除去された。97%のリードがこれらのフィルターを通過し、サンプルあたり約20万リードが得られた。
切り捨てられ、フィルターされたリードは、DADA2を用いてアンプリコン配列バリアント（ASV）を推定するために使用されました。
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各シーケンスを別々に実行した結果、それぞれのエラープロファイルが得られた。その後、DADA2の "コンセンサス "ストラテジーを用いてキメラを除去し、最終的なASVとカウントを結合した。この段階で、約16%のリードが除去された。その後、SILVAデータベース（バージョン128）を用いて、DADA2のnaive Bayes分類器を用いてASVのaxonomic assignmentを行った。
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ASVの90%近くが属レベルまで分類され、これが今回の解析で選択された分類レベルであった。これらの方法で609分類群にわたる694サンプルが得られ、30％の有病率フィルターを使用して135分類群に絞り込まれた。アルファ多様性メトリクスを計算する前に、サンプルを13,703リードの均等深度まで希釈した（phyloseq Rパッケージの "arefy_even_depth( ) "関数を使用）。
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rng seed = 111)。SV richness（Observed ASVs）、Shannon Diversity、Pielouのevennessが計算された。共変量データを用いて解析した結果、135分類群、1,062サンプルが得られた。
リンクプロテオミクス
血漿プロテオミクスデータは、Olink Biosciences社がProSeek Cardiovascular II、Cardiovascular III、Inflammationアレイを用いて作成した。血漿プロテオミクスデータは、274のタンパク質と823のサンプルにフィルタリングされ、サンプル間で50％以上の有病率を有するタンパク質と、共変量データの完全なセットを有するサンプルが保持された。オストフィルタリングにより、NAN値は検出値以下と仮定され、その特定のタンパク質に関するサンプル全体の中央値となるようにインプットされた。プロテオミクス解析に使用された値は、バッチプレート（すなわち、バッチごとに実行されるArivale血漿サンプルのセット）内で重複する参照サンプルに基づいてバッチ補正および正規化されたタンパク質測定値から得られたものです。また、補正された値は、基準サンプルと元の納品データ（7回目のランをベースラインとして使用）にスケールシフトされました。リンクのProximity Extension Assay（PEA）、2抗体バーコード技術、
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プロキシミティ・プローブ（標的タンパク質バイオマーカーに特異的に結合する）とエクステンション・プローブ（DNAバーコード配列を持つ）を用いてタンパク質バイオマーカーにタグを付けるために、イルミナがOlink社と共同で開発した。
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両プローブがタンパク質間相互作用または近接によって結合すると、伸長プローブが活性化され、プローブと検出ビーズの相補的DNA配列とのハイブリダイゼーションが始まる。各ビーズには個々の識別子が含まれており、バーコードに従って標的タンパク質を解読することができる。これらの方法については、Zubair et al.
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メタボロミクス
etabolonは、以前の研究で説明した調製、品質管理、および収集方法を使用して、前述の血漿サンプルのメタボロミクスデータを取得した。
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サンプル処理では、血漿サンプルを解凍し、メタノール抽出を用いてタンパク質を除去した。その後、サンプルをバックアップフラクションを含む5つのフラクションに分けた。ターボバップを用いて有機溶媒を除去し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）と高分解能質量分析（MS）を用いて測定を行った。
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疎水性化合物と親水性化合物の両方に最適化されたポジティブイオンモードとネガティブイオンモード。atch補正は、品質管理サンプル（すなわち、バッチごとに実行されたArivale血漿サンプルのセット）を使用して実行され、アバンダンスデータはこれらの品質管理サンプルに対して正規化された。代謝物は3つの標準に従ってアノテーションされた： 内部標準物質と一致するTier 1、公表されているMSスペクトルと一致するTier 2、または既知の化学式と一致するTier 3。未知の代謝物には注釈を付けず、"X -" ラベルの後に識別子を付けました。
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56 の代謝物が 486 サンプルで 70%以上の有病率を示しました。この分析では、欠測値は各代謝物について欠測していないサンプルの中央値となるようにインプットされ、最終的な下流代謝物は対数変換され、共変量のフルセットとマージされました。
eGFR、BMF関連メタボロミクス結果、およびBMFが対になっている人は、eGFR、BMF関連メタボロミクス結果、およびBMFが対になっている人を、「一般的に健康である」という除外基準とメタボロミクスに関する前述の有病率フィルタリングを使用してフィルタリングしました。残りの個体（図7BおよびS7；N= 572）は、eGFR∼BMF（1から4の間の値として符号化され、4は下痢または最も高いBMFである）+9つのBMF関連代謝物について得られたメタボロミクス値で多重線形回帰（OLS）で処理した（図S6）。他のマルチオミクス共変量（性別、年齢、BMI、CRP、LDL、A1C、およびPC1-PC3）は、その後の媒介分析（図7B；N= 562）では考慮されなかった。
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このモデリング関数を用いて、アウトカムモデルは、eGFR ∼ 3-IS + BMF（ここで、BMFは2値のカテゴリー変数として符号化され、"Low "にはBMFが正常でなく便秘の人が含まれ、"High "にはBMFが正常でなく下痢の人が含まれる。Low "はBMFのコントロール値、"High "は治療値であった）、媒介モデルは3-IS∼BMFと仮定された。CME値とADE値はモデルから求め、図7Bの図を用いて報告した。媒介変数間の関係のβ係数およびp値を得るために、eGFR ∼ BMF、3-IS ∼ BMF、およびeGFR ∼ 3-ISの間でもGLMを実施した（図7B）。
血漿化学検査
abCorpとQuest
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LabCorpおよびQuest 86は、Wilmanskiらによって以前に記述された方法を用いて、瀉血師がArivale参加者から血液を採取した。
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被験者には、採血の少なくとも24時間前からアルコール、激しい運動、グルタミン酸ナトリウム、アスパルテームを控えること、また少なくとも12時間前から絶食することが求められた。血液サンプルは、臨床化学検査、メタボロミクス、プロテオミクスのために、同時に、便採取から21日以内に採取された。MIは体重と身長から以下の式で算出した。メタボロミクスデータと同じ有病率フィルタリングを用いて、881検体、68検査値をフィルタリングした。425サンプルと55の化学検査値が保持された。最終的な55の特徴量は対数変換され、欠測サンプルは欠測していないサンプルの中央値となるようにインプットされた。eGFRは、National Kidney Foundationの現行ガイドラインで推奨されているCKD Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）のクレアチニン方程式に基づいて算出した。
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eGFRcr=142×min(Scr/κ、1)α×max(Scr/κ、1)-1.200×0.9938Age×1.012[女性の場合]、ここでScr=標準化血清クレアチニン(mg/dL)、κ=0.7(女性)または0.9(男性)、α=-0.241(女性)または-0.302(男性)。
アンケートデータ
アリヴェール参加者5,764人について、482の自己報告による質問票の特徴が検索された。健康度および有病率のフィルタリングを行った結果、138の特徴が残ったが、その後、1レベルあたりの回答数が10未満の因数分解された特徴を除去し、少なくとも2つのレベルが欠落していない特徴を因数に残すことによって、99の特徴に再度フィルタリングされた。カテゴリの回答は、可能な限り、カテゴリ間の大きさの差が比較的等間隔になるように、大きさまたは強さが序列的に昇順になるように整理され、番号が付けられた（すなわち、1, ...,nのレベルを持つ因数分解された特徴について、「1」とラベル付けされたレベルは、「強く反対」、「決して」、「なし」、または最も低い頻度/強度のような回答を表し、「n」とラベル付けされたレベルは、「強くそう思う」、「いつも」、または最も大きい頻度/強度のような回答を表す）。これらの特徴は、共変量データのフルセットと統合された。
抑うつと不安の健康歴データ
eは、うつ病または不安症の「自己現在歴」、「自己過去歴」、「家族歴」に基づく23の（不安症）および35の（うつ病）二値（「真」または「偽」）の自己報告質問間の関連を精査するために、うつ病または不安症を二値従属変数として、BMFをカテゴリー独立変数として符号化し、標準的な共変量セットとロジスティック回帰を使用した。
数量化および統計解析
統計分析
Python (Jupyter Notebooks)を使用。
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nd R (RStudio)
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回帰を行った。応答変数は、解析に応じて、中心対数比変換した細菌属データ、対数変換した血漿メタボロミクスデータ、バッチ補正した血漿プロテオミクスデータ、対数変換した血漿化学物質データ、またはアンケートデータからの順序応答変数のいずれかとした。または血液プロテオミクス、血漿化学物質、および代謝物の関連については、R の LIMMA パッケージを使用して一般化線形回帰モデルを実行した。
0
MFは、カテゴリを持つカテゴリ変数（α多様性を分析する場合は、線形モデル係数を持つ順序変数としても計算された）として符号化された： = 便秘（1週間に1～2回の排便）、2＝低正常（1週間に3～6回の排便）、3＝高正常（1日に1～3回の排便）、4＝下痢（1日に4回以上の排便）。o：コホートの主な変数の特徴付けを開始する： MFとeGFRは、POLR回帰法で算出した。
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BMF（「便秘」、「低正常」、「高正常」、および「下痢」のBMFを大きさの昇順に分類した順序変数として符号化） ∼ eGFR + その他の共変量（性別、年齢、BMI、CRP、LDL、A1C、PC1、PC2、およびPC3）について、N= 1,425）が実行された。同様に、GLM（N=1,425）は、eGFR∼BMF（これも順序符号化）+他の共変量（性別、年齢、BMI、CRP、LDL、A1C、PC1、PC2、PC3）について計算された。これらを用いて、後続の各解析に影響する有意な共変量を決定した（図2）。すなわち、性別、年齢、BMI、eGFR、CRP、LDL、A1C、PC1、PC2、PC3である。ut細菌属レベルのカウントは、RのCORNCOBパッケージを用いてβ二項分布でモデル化した。
0
また、質問票データ（食事、運動、ストレス、疼痛、およびその他の生活習慣要因にわたる順序回答カテゴリー）については、Rのpolrを順序回帰分析（POLR）に使用した。
9
すべての質問票および不安/抑うつ反応のモデリング結果は、有意性についてFDR補正された。最後に、Arivaleコホートについて、eGFRの最初の時点またはベースライン値を、BMF関連代謝物の最初の時点または最も早い時点のサンプルと同時に得た。eGFRをOLSベースの線形回帰でBMF関連代謝物に対して回帰し、利用可能なサンプルに対するこれらの代謝物の目に見える影響を決定した。最後に、Rで利用可能なmediationライブラリのmediate( )関数を使用して、mediation分析を実行しました。
1
eGFR、BMF、および3-ISデータが対になっている「一般的に健康である」という除外基準を満たした個体について、媒介分析を実行した。MFが治療変数、3-ISが媒介変数、eGFRが反応変数であった。CME、ADE、総効果、および媒介された割合は、ノンパラメトリックブートストラップ信頼区間を用いて決定された。
謝辞
Amy Willisには順序回帰について有益な助言をいただき、Gibbons、Hood-Price、Hadlockの各研究室のメンバーには本研究について有益な議論をいただいた。本研究は、Washington Research Foundation Distinguished Investigator AwardおよびInstitute for Systems Biologyからのスタートアップ資金（S.M.G.に）により行われた。本書で報告された研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）の助成を受けた。01DK133468（S.M.G.へ）およびNature PortfolioとヤクルトからのGlobal Grants for Gut Health Award（S.M.G.へ）。内容は著者らの責任によるものであり、必ずしもNIHの公式見解を表すものではない。資金提供者は、本原稿に記載された研究の計画、実施、解釈には一切関与していない。図1は BioRender.comで作成し、その他の図はR、Adobe Photoshop、Pythonライブラリで作成した。
謝辞
P.J.-M.とS.M.G.が本研究を発案した。P.J.-M.は解析を行い、コードを書き、原稿の第1稿を執筆した。M.G.が監督を行った。 C D.、T.W.、A.E.L.、A.R.は解析コードと専門家の意見を提供した。E.L.、T.W.、D.L.S.、A.R.、J.H.、A.T.M.、L.H.、N.R.は結果の解釈と最終原稿の編集に貢献した
。
利害関係L
.
A.T.M.はArivale社の元株主である。M.はアリヴェールの元従業員である。valeは2019年4月現在、商業的に運営されている会社では
なくなりました
。
ライティング・プロセスにおけるジェネレーティブAIとAI支援技術のラレーション
Du
本著作の準備において、筆頭著者はGoogle Gemini（旧Bard）とMicrosoft Copilotを使用し、参考文献の一次ソースの照会、執筆された抜粋の軽微な修正の提案、コードのデバッグを行った。このツール／サービスを使用した後、著者らは必要に応じて内容を見直し、編集した。
本
書の内容に関する全責任は著者が負う
。
補足
情報
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図S1 S1-S6および表S
1
参照
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イオン (CC BY 4.0)|
サイエンを
アクセス
図解
アブストラクト
図
1データ収集
戦略図2
共変量と排便頻度との関連を探る
図3腸内細菌叢のα-多様性とBMFの関連性
図3腸内細菌叢のα-多様性とBMFの関連性
図3腸内細菌叢のα多様性とBMF
図4平均
Zスコアの
ヒートマップ
BMFと有意に関連するすべての注釈付き属の各BMFカテゴリーにおけるZスコア付きCLR存在量図5
腸内細菌叢の
平均
値の
ヒートマップ
。
BMFと有意に関連するすべての代謝物について、各BMFカテゴリー
内で
Zスコア化した血漿中代謝物レベル
図6
BMFと有意に関連するすべての
代謝物について、各BMFカテゴリー内でZスコア化した血漿中代謝物
レベルの平均値のヒートマップ。
BMFと有意に関連するすべての化学物質について、各BMFカテゴリー内でZスコア化した臨床化学物質
図7順序回帰
オッズマップ
BMFを治療変数、3-ISを媒介変数、eGFRを反応変数とした、健康・食事・生活習慣調査データとBMFおよび共変量とのオッズ比、および因果媒介分析
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