代謝機能障害に伴う脂肪肝疾患治療の多面性：地中海食から糞便微生物叢移植まで

2024年4月28日 15:21

MDPIオープンアクセスジャーナル
zoom_out_map検索メニュー

雑誌 Medicina 第60巻第4号 10.3390/medicina60040563
設定論文別刷り注文
オープンアクセス総説
代謝機能障害に伴う脂肪肝疾患治療の多面性：地中海食から糞便微生物叢移植まで

https://www.mdpi.com/1648-9144/60/4/563

by Ludovico Abenavoli 1,*ORCID,Maria Luisa Gambardella 1,Giuseppe Guido Maria Scarlata 1ORCID,Ilaria Lenci 2ORCID,Leonardo Baiocchi 2 andFrancesco Luzza 1ORCID
1
マグナ・グラエチア大学健康科学部、Viale Europa, 88100 Catanzaro, Italy
2
肝臓・肝移植ユニット、トル・ヴェルガタ大学、モンペリエ通り、00133ローマ、イタリア
*
著者宛先
Medicina 2024, 60(4), 563; https://doi.org/10.3390/medicina60040563
投稿受理： 2024年3月7日／改訂：2024年3月22日／受理：2024年3月28日／発行：2024年3月29日
(本論文は慢性肝疾患における新規性特集号に属する）
Downloadkeyboard_arrow_down 図の閲覧バージョンノート
要旨
消化管には腸内細菌叢が生息している。主な門は、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類である。非アルコール性脂肪性肝疾患（現在、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD）と改名）では、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の存在量の変化が病態を促進し、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌へと進展する。このため、早期治療が必要である。本解説の目的は、MAFLDに対する様々な治療アプローチを評価することである。MAFLDに対する最も重要な治療法は生活習慣の改善である。この点で、地中海食はMAFLDの予防と治療におけるゴールドスタンダードと考えられる。対照的に、西洋食は推奨されない。プロバイオティクスと糞便微生物叢移植は、MAFLD治療の有効かつ安全で効果的な選択肢であると思われる。しかし、MAFLDに対するより効果的なアプローチを明らかにするためには、より長期間の追跡調査や、より多くの患者コホートを用いたより多くの研究が必要である。
キーワード：脂肪症；プロバイオティクス；腸-肝軸；リーキーガット；地中海食

はじめに
1980年に命名された非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、他の慢性肝疾患や女性で140g/週以上、男性で210g/週以上のアルコール摂取がない場合の脂肪性肝疾患の存在を示す。しかし、NAFLD患者には代謝異常がよく併存するため、最近、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD）と改名された［1］。MAFLDは、主に肝実質における脂肪の蓄積（肝細胞の5％以上）を特徴とする臨床症状である。病理学的スペクトラムは、単純な脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎（NASH）、肝硬変、肝細胞癌（HCC）まで多岐にわたる。病期が進行するほど死亡率は高くなるが、MAFLDのすべての病期で心血管系疾患のリスクが有意に上昇する。MAFLDは慢性肝疾患の原因として世界的に一般的である。MAFLDの病理組織学的徴候は肝脂肪症に代表され、肝細胞における脂質滴の蓄積を特徴とする。腫脹、アポトーシス変化、Mallory-Denk小体などの細胞障害の徴候も典型的であり、線維化を伴う、あるいは伴わない門脈および小葉の炎症性浸潤はNASH期に特徴的である。MAFLDの世界的な発生率は、1000人当たり46例である[2]。近年、本疾患の世界的有病率は着実に増加しており、1990-2006年の25.3％から2016-2019年には38％となっている。また、男性の有病率は女性よりも高い（それぞれ40％と26％）。しかし、これらのデータは、生活習慣の違いや調査対象者の体格指数（BMI）など、いくつかのバイアスの影響を受けている[2,3]。南米のデータは少ない。ブラジル、チリ、メキシコ、コロンビアでは、標準体重者の有病率は、それぞれ35.2％、23％、17％、26.6％であった。MAFLDの基礎にある病態生理学的メカニズムは、通常、2ヒット仮説によって説明される。2つの有害な事象が連続して起こることにより、肝実質の機能と構造が損なわれ、肝臓に脂肪酸が蓄積し、その後、酸化ストレスと肝細胞障害が進行するというものである [5] 。この古典的な図式は時代遅れと考えられ、インスリン抵抗性、酸化ストレス、遺伝的・エピジェネティック因子、腸内細菌叢、環境因子などを考慮した、複数の要因が並行して作用するという概念に取って代わられている [6] 。MAFLDの診断は、超音波検査で脂肪肝が検出され、他の原因（ウイルス、アルコール、薬物）がなく、過体重や肥満、高血圧、2型糖尿病などの代謝異常の合併がない場合に行われる。実際、MAFLDの診断に肝臓の組織学的評価は必要ない [7] 。これらの患者を適切に管理することは、NASH、肝硬変、肝細胞癌などの肝合併症を予防するために必要である。すなわち、地中海食（MD）、身体活動、腸管エビオシスの相乗効果が肝臓の健康を促進するということである。地中海食は、果物、野菜、全粒穀物、豆類、ナッツ類、種子類、オリーブオイル、そして魚、鶏肉、赤ワインの適度な摂取を強調している。この食事パターンは、食物繊維、抗酸化物質、健康的な脂肪を豊富に含む一方で、加工食品、砂糖、飽和脂肪酸を少なくしている。MDをしっかり守ることで、肝臓の健康が著しく改善され、脂肪肝疾患の進行リスクが低下する [8] 。食事療法には抗炎症作用があり、脂質代謝やインスリン感受性を調整する作用もあるため、肝臓の保護作用に寄与している。さらに、MDに多く含まれるポリフェノールとオメガ3脂肪酸は、肝臓の酸化ストレスと炎症を緩和し、肝脂肪蓄積を抑制する可能性がある [9] 。このような背景から、MAFLDの進行における「腸-肝軸」の極めて重要な役割に基づき、プロバイオティクスと糞便微生物叢移植（FMT）が有望な治療法となっている（図1）。実際、FMTは腸内細菌叢の組成と機能を調節し、肝機能と代謝パラメーターの改善につながる。微生物の多様性を回復し、有益な細菌の増殖を促進することで、FMTは肝炎、インスリン抵抗性、肝臓の脂質蓄積を緩和するのに役立つ可能性がある[10]。本解説の目的は、MAFLDに対する様々な治療アプローチを評価することである。
Medicina 60 00563 図1. MAFLD発症における腸-肝軸の関与の模式図。
材料と方法
PubMedおよびMedlineで、以下のキーワード、頭字語、関連語を用いて、原著論文、総説、メタアナリシス、論説を検索した：代謝機能障害関連脂肪性肝疾患、MAFLD、非アルコール性脂肪性肝疾患、NAFLD、糞便微生物叢移植、FMT、地中海食、プロバイオティクス、腸内細菌叢。最後のMedline検索の日付は2024年1月31日であった。具体的には、重複を除去した後、422件の投稿を検索した。論文の種類（非英語発表、抄録）を理由に210件の投稿を順次除外した。最後に、検索したトピックに対応していないという理由で、さらに151件の投稿を除外した。61件の投稿のうち、レビュー27件、メタアナリシス11件、論説6件、原著論文17件（すなわち、レトロスペクティブ研究、展望的研究、多施設研究、国際研究）が含まれた。
腸内細菌異常症とMAFLD
消化管には1014の細菌からなる不均一な生態系である腸内細菌叢が生息している。主な門は、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類であり、それにアクチノバクテリア、シアノバクテリア、フソバクテリア、プロテオバクテリア、疣贅菌が続く [11] 。その他の構成要素は、真菌、古細菌、ファージ、ウイルスである。微生物叢は誕生の瞬間から宿主をコロニー化し始めるが、子宮不妊症のパラダイムは最近疑問視されている。出生時および出生後、新生児の腸は様々な微生物によってコロニー形成される。このプロセスは、出生の様式、母乳育児の種類、衛生状態、抗生物質治療への曝露など、いくつかの要因によって条件付けられる。通常、腸内細菌叢は、ダイナミックな進化を遂げた生態系であるにもかかわらず、生後5年間は成人の微生物叢の形態をとる。100兆個以上の微生物が生息する消化管は、自然界に存在する最も複雑な生態系のひとつである。腸内細菌叢は宿主の健康に不可欠なスーパーオーガニズムと定義され、病原性細菌によるコロニー形成に対抗し、腸管バリアの完全性を維持するのに不可欠な免疫恒常性など、様々な機能を果たしている。さらに、宿主に不足している酵素経路を提供することで栄養素の吸収を促進し、宿主の健康をサポートする。また、ビタミンKやビタミンB、短鎖脂肪酸（SCFA）の産生も促進する [13] 。腸内細菌叢、免疫系、肝臓の相互作用は「腸肝軸」と定義されている [14] 。腸内細菌異常症は、腸内細菌叢の構造と機能の変化であり、「善玉菌」の減少と「悪玉菌」の増加、あるいは細菌の多様性の減少によって特徴づけられる。このため、腸内細菌叢は門や科レベルで多様性の低下を示すことから、MAFLDの病因において中心的な役割を果たしている [15] 。MAFLD患者では、健常人と比較して、門レベルでプロテオバクテリア（Proteobacteria）、科レベルで腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、属レベルでエシェリヒア（Escherichia）、ドレア（Dorea）、ペプトニフィルス（Peptoniphilus）の増加が観察された。同時に、科レベルではRikenellaceaeとRuminococcaceaeで、属レベルではAnaerosporobacter、Coprococcus、Eubacterium、Faecalibacterium、Prevotellaで減少が認められた[16]。ある横断研究において、MAFLD患者の腸内細菌叢が次世代シーケンサーを用いて解析された。著者らが報告したように、肥満群では、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比が肝脂肪症と正の相関を示した [17] 。腸内細菌異常症はSCFAの産生を増加させ、肝臓への脂肪蓄積を増加させる。SCFAsは、脂肪細胞にも発現しているGタンパク質共役受容体43および41に結合し、脂肪分解と脂肪細胞分化を阻害する。さらに、SCFAsレベルの上昇は糖質応答エレメント結合タンパク質（ChREBP）の発現を刺激する。微生物発酵による単糖類は、肝のChREBPを活性化し、その結果、肝脂肪生成に関与するタンパク質のレベルを上昇させる [18]。さらに、超低比重リポ蛋白合成が減少し、その結果、肝脂質輸出が減少する。さらに、腸内環境の不均衡は、「リーキーガット」として知られる腸管透過性を亢進させることにより、肝炎を促進する [19] 。細菌や病原体関連分子パターン分子の移行は、肝臓の炎症反応を刺激し、その結果、脂肪症を引き起こす。まとめると、MAFLDでは、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比の不均衡があり、これが病態を促進し、NASH、肝硬変、肝細胞癌の発症を促すのである [20] 。
MAFLDにおける食事療法
MAFLDはメタボリックシンドロームの肝症状と考えられており、遺伝的素因のある人では高カロリー食によって悪化することがある [21] 。MAFLDの発症には肥満が中心的な役割を果たしており、患者は主に肥満または過体重であり、除脂肪体重の患者はごく少数である [22] 。主な食事療法には、MDとWDの2つがある。MDは飽和脂肪が少なく、植物油が多いことを特徴とする食事法である。さらに、抗酸化作用、抗炎症作用、降圧作用、脂質低下作用、抗糖尿病作用、抗肥満作用を持つ天然化合物がいくつか含まれている [23] 。例えば、オレオカンタールを多く含むエキストラバージンオリーブオイルは、BMI、トランスアミナーゼ、サイトカインレベルの低下と関連している [22]。トマトの主成分であるリコピン（LYC）は、血清および肝脂肪レベルを低下させるが、そのメカニズムはまだ不明である。さらに、LYCは細胞の抗酸化酵素の発現を誘導し、活性酸素種産生酵素の活性を低下させる [23]。ある前向きコホート研究では、MDが患者の人体測定パラメータと脂質プロファイルを改善し、肝脂肪症と肝硬変を減少させることが示された。さらに、抗酸化複合体と食事の併用は、対照食と比較して、インスリン抵抗性、肝脂肪症、肝硬変を改善することが強調された [24] 。別の研究では、MAFLD患者におけるMDの臨床的有効性が評価された。血清グルコース、総コレステロール／HDL比、LDL／HDL比、TG／HDL比、恒常性モデル評価-インスリン抵抗性（HOMA-IR）、脂肪肝指数（FLI）、コトローネン指数、脂肪肝スコアはすべて、有意な改善を示した（p＜0. 01) [25]. 逆に、WDは、過食、頻繁な間食、食後状態の延長を特徴とする、タンパク質、脂肪、精製糖に富んだ食事療法である。Kübeckらによる研究では、高脂肪食誘発肥満マウスの腸内細菌叢を無菌マウスに移植した。この移植は、上皮バリアの変化を伴うメタボリックシンドロームを引き起こした [26]。このような食事法は、ディスバイオシスおよびMAFLDの促進に関連している。この点に関して、大規模な前向きコホート研究が、MAFLD患者3527人、肝硬変患者1643人、肝がん患者669人を対象に、WD食とプルーデント食の効果を評価した。食事パターンは食品質問票で評価された。著者らは、WDと慢性肝疾患のリスク上昇との相関を強調し、一方、慎重食は肝硬変のリスク低下と関連していた [28] 。これらのデータは、MAFLDの進行と予防におけるライフスタイルの効果を示している。実際、MAFLDの最も重要な治療法は生活習慣の改善であることが示されている [29] 。MDはMAFLDの予防と治療におけるゴールドスタンダードと考えられ、そのため、伝統的なMDを厳守することはMAFLD患者が健康な状態を達成するのに役立つ。逆に、WDは控えるべきである［30］。表1は、MAFLD患者におけるさまざまな食事療法の使用に関する研究をまとめたものである。
表1. MAFLD患者におけるさまざまな食事療法に関する研究の要約。

全体として、抗酸化および抗炎症食品を含むMDは、肝脂肪症を軽減し、代謝異常併存疾患を改善するのに役立ち、有効な治療選択肢となる（図2）。
Medicina 60 00563 g002図2. MAFLDにおけるMDの有益な効果。
5. MAFLDにおけるプロバイオティクスの使用
プロバイオティクスは、国際連合食糧農業機関および世界保健機関（WHO）によって、「十分な量を投与すると、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」と定義されている。プロバイオティクスは腸内細菌叢を操作し、その恒常性を改善する [31] 。事実、最近のエビデンスでは、抗生物質に関連した下痢、炎症性腸疾患（IBD）、大腸がんに対する有効性が示されている [32]。プロバイオティクスの使用は、いくつかの研究においてMAFLDにおける有益な効果と関連している [33] 。二重盲検単施設臨床試験では、MAFLD患者が無作為に選ばれ、Symbiterまたはプラセボが投与された。8週間、Symbiter群にはビフィドバクテリウム、ラクトバチルス、ラクトコッカス、プロピオニバクテリウムなど14種類のプロバイオティクス菌属の濃縮バイオマスが毎日投与され、プラセボ群にはプラセボが毎日投与された。研究チームは、せん断波エラストグラフィで測定したFLIと肝臓の硬さの変化を評価した。投与終了時、プラセボもプロバイオティクスも忍容性は良好であった。プロバイオティクス群では、FLIはプラセボ群と比較して有意に低下した。実際、プロバイオティクス群では84.33±2.23から78.73±2.58に減少した（p＜0.001）のに対し、プラセボ群では変化しなかった。しかし、肝硬度には有意差はなかった。別のランダム化比較試験では、肥満MAFLD患者におけるラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・パラカゼイ、ペディオコッカス・ペントサセウス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベの12週間投与の効果が分析された。試験終了時、肝内脂肪率はプロバイオティクス群で16.3±15％から14.1±7.7％に減少した（p = 0.032）が、プラセボ群では変化しなかった。さらに、TG値の低下も、プラセボ群よりプロバイオティクス群の方が顕著であった[35]。パイロット研究では、MAFLD患者における5億個のラクトバチルス・ブルガリクスとストレプトコッカス・サーモフィルスの投与効果を分析した。3ヵ月間、第1群にはプロバイオティクスを毎日投与し、第2群にはプラセボを投与した。投与後、第1群ではALT、AST、GGT値がそれぞれ67.7±25.1→60.4±30.4UI/L（p＜0.05）、41.3±15.5→35.6±10.4UI/L（p＜0.05）、118.2±63.1→107.7±60.8UI/L（p＜0.05）に低下した。一方、第2群ではこれらのパラメータは変化しなかった。両群とも、人体計測パラメータや心血管危険因子には変化がみられなかった [36]。Mohamadらは、6種の異なる乳酸菌とビフィズス菌を使用することで、脂肪吸収の減少を伴う腸管透過性の改善を示した [37] 。MAFLD患者におけるプロバイオティクスの使用に関する臨床試験を表2にまとめた。さらに、プロバイオティクスの有益な効果は、NASHモデルにおける前臨床試験や臨床試験でも観察されている。NASHの肥満マウスで行われた研究では、VSL#3（ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属を含む）の投与により、組織学的肝脂肪沈着とトランスアミナーゼ値の低下が認められた [38]。NASH患者を対象とした非盲検試験では、1群にプロバイオティクス・カクテル（ラクトバチルス属、ビフィズス菌属、ストレプトコッカス属を含む）が12週間投与された。これらの患者では、対照群と比較して、血清ALT、肝硬度、BMI、血清コレステロール値が有意に（20％以上）低下した [39] 。まとめると、ビフィズス菌と乳酸菌をプロバイオティクスとして使用することで、WDと関連することが多い腸内細菌異常症が改善される [12] 。MAFLDおよびNASH患者において、腸内エビオシスの回復は有益な効果をもたらすようである。しかし、臨床での使用を確認するためには、より多くのサンプルと長期間の追跡調査による新たな研究が必要である。
表2. MAFLD患者におけるプロバイオティクスの使用に関する臨床試験の要約。

MAFLD患者におけるFMT
FMTは、健康なドナーの便を腸内細菌異常症の患者に移植するものである [40] 。FMTの治療効果は、腸内細菌叢の構成を回復させる能力によって決定される［41］。FMTは、浣腸、上部消化管への投与、大腸内視鏡による投与、経口カプセルによる投与などがある［42］。FMTドナーの条件は、年齢が60歳未満で健康であることであり、除外基準は、感染症のリスク、消化管合併症、腸内細菌叢の組成に影響を及ぼす可能性のある因子：全身性自己炎症性疾患、アトピー性疾患、メタボリックシンドローム、肥満、中等度／重度の栄養不良、慢性疼痛症候群、妊娠、消化管手術の既往歴または予定、がんの既往歴である [43] 。FMTは、消化管感染症、特にクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に高い成功率を示した。さらに最近の研究では、FMTはIBD患者にも有効であることが示されている [45] 。しかし、IBD患者では、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）にコロニー形成された患者よりも効果が低い。したがって、その効果は、レシピエントとドナーの腸内細菌叢組成の違いによるものかもしれない［46］。自家FMTは、擾乱後の腸内微生物群集を回復させるために、採取した糞便を使用することに基づいている。このアプローチは、従来のFMT（同種FMTと定義される）より優れた代替法である［47］。以前に報告されたように、プロバイオティクスは腸管透過性を改善し、MAFLD患者に有益な効果をもたらす [33] 。しかし、MAFLD患者におけるプロバイオティクスの適切な用量と菌株、およびその副作用を評価した研究はない。したがって、健康な腸から採取した生きた常在菌を使用する方が、プロバイオティクスよりも安全で効果的である可能性がある。MAFLD患者におけるFMTの有効性を評価した研究はほとんどない。Xueらは、MAFLD患者をFMT群、非FMT群、健常対照群に分けた。非FMT群にはプロバイオティクス（それぞれビフィドバクテリウムとラクトバチルスアシドフィルス）を経口投与し、FMT群には健康なドナーから採取した200mLの細菌カクテルを3日間投与した。このランダム化比較試験により、FMTは腸内細菌叢異常と脂肪肝疾患を改善することにより肝臓への脂肪蓄積を減少させることが示された。しかし、肝機能、肝脂肪蓄積、血中脂質値に関しては、FMT群と非FMT群の間に統計学的な差は認められなかった。さらに、この研究では、FMTは肥満のMAFLD患者よりも痩せ型のMAFLD患者においてより優れた効果を示した [48]。別の研究では、MAFLD患者において2つの異なるタイプのFMTが比較された。著者らが報告したように、同種FMTは自家FMTよりも腸管透過性を改善した。しかし、インスリン抵抗性や肝プロトン密度脂肪率については、自家FMTと同種FMTの間に統計学的な有意差は認められなかった［49］。Witjesらは、MAFLD/NASH患者において、除脂肪体重のveganドナーから経鼻十二指腸経管による同種FMTの効果を評価した。肝生検が行われ、ベースライン時と24週間後に脂肪肝炎のマーカーが評価された。研究終了時には、同種FMTが患者の壊死性炎症性組織像と生体肝プロファイルを改善することが示された［50］。最後に、最近の総説では、FMTがMAFLD患者において前臨床的にも臨床的にも良好な結果を示したことが強調されている［51］。MAFLD患者に対するFMTの適用に関する臨床試験を表3に要約する。
表3. MAFLD患者へのFMT適用に関する臨床試験の要約。
考察
NAFLDは世界的に慢性肝疾患の一般的な原因である。脂肪性肝疾患患者にはいくつかの代謝異常が併存しているため、最近、NAFLDはMAFLDと呼ばれるようになった。NASH、肝硬変、肝細胞癌などのMAFLDに関連した肝合併症を予防するためには、MAFLD患者の適切な管理と新規の潜在的なバイオマーカーの使用が極めて重要である [52] 。現在、科学界で認められている唯一の治療法は、バランスのとれた食事に支えられた生活習慣の改善である。このため、MAFLDの治療におけるMDの使用を支持する臨床研究がいくつか行われている。これらの研究から、MDが肥満やインスリン抵抗性などの代謝性合併症を軽減し、肝脂肪症、肝バイオマーカー値、関連スコアを低下させる作用があることが明らかになった［24,25］。逆に、WDに基づく治療法は、慢性肝疾患のリスクを有意に増加させた [28] 。しかし、MDがMAFLDに有効であることは証明されているが、その効果を高めるためには、抗酸化作用を持つ物質や定期的な運動との併用が必要であることが多い。後者については、最近のメタアナリシスで、MDと身体活動の併用が代謝危険因子を減らし、メタボリックシンドロームの発症を予防することが確認されている。しかし、調査対象となった研究は、サンプルサイズや介入の種類という点で非常に不均一であった [53] 。メタボリックシンドロームとMAFLDの両方の場合、代謝異常病因病態におけるMDの治療的役割を検証するためには、より多くの患者数とより長期間の追跡調査による新たなランダム化比較試験が必要である。別の治療法として、プロバイオティクスの使用も考えられるが、これは腸管内皮肪織炎の回復を目的としたもので、腸管内皮肪織炎が変化するとMAFLDの病因に関与する。しかし、研究では対照的な効果が示されている。プラセボ群と比較した場合、腸管透過性、生体-体液性肝プロファイル、脂肪吸収に有意な改善がみられたが、体格パラメータや肝硬度にはそのような改善はみられなかった。さらに、これらの研究では観察期間が非常にばらつきがあり（8～24週間）、プロバイオティクスの正確な投与量や潜在的な有害作用は十分に定義されていない［34,35,36,37］。にもかかわらず、プロバイオティクスは、腸-肝臓軸が関与する病態において現在も研究中である [54,55,56] 。最後に、ランダム化比較試験により、FMTはプロバイオティクス療法よりも腸管エビオシスの回復に有効であることが実証されている。しかし、その有効性は主に痩せたMAFLDの表現型と関連しており、MAFLDは肥満とより強く関連しているため、臨床的観点からはかなり限定的である [20,48]。同時に、自家移植と同種移植の2つの移植の有効性が比較されている：後者は、腸管透過性、炎症、生体-体液性肝プロファイルに有意な改善を示したが、インスリン抵抗性と肝プロトン密度脂肪率は統計学的に有意な差を示さなかった [49,50] 。MAFLDに関する研究はまだ少ないが、FMTはクロストリジウム・ディフィシル感染症やIBDの治療に有効である [44,45] 。最初のケースでは、FMTはClostridium difficile感染、特に再発の根絶において、従来の治療よりも有効であることが示されている［57］。同様に、IBD患者においても、FMTはプラセボ群と比較して有意な臨床的寛解をもたらし、軽度の副作用はほとんどなく、速やかに消失した [58]。MAFLDの治療選択肢としてFMTを使用するためには、より多くの患者数と副作用に関するさらなる研究が必要である。
結論と今後の展望
MAFLDの治療は公衆衛生上の課題である。現在認められている唯一の治療法は、様々な専門医を含む集学的アプローチによるライフスタイルの変更である。新しい有効な治療法の選択肢の中で、MDはおそらく最も安全で侵襲の少ないアプローチであり、MAFLD患者の転帰に大きな改善をもたらしている。同時に、FMTは、潜在的に侵襲的な方法であり、痩せた患者に最も効果的であるにもかかわらず、腸管真皮症の回復においてプロバイオティクスよりも効果的であることが証明されている。さらに、最近の研究では、一般的に忍容性の高い副作用はほとんどないことが示されている。逆に、プロバイオティクスは肥満のMAFLD患者にも有効である。全体として、これらのアプローチはすべてMAFLD患者の治療に有望であることが示されているが、臨床への応用の可能性を評価するためには、より長期間の追跡と、より多くの患者コホートを用いたより多くの研究が必要である。その中でもFMTは、特に肝疾患やIBDにおいて最も研究が進んでいるものの一つである [59,60] 。前述のアプローチに関する新たな研究の実施に加え、医療は、患者を対象とした個別化アプローチを試みるために、新たな治療法の研究へと進むべきである。その中で、マイクロRNA（miRNA）が研究されている。この点に関して、最近の研究では、miR-129-5pの過剰発現が、様々な標的遺伝子の経路を阻害し、脳-腸-肝臓軸に関わる多くの疾患に対して、潜在的な保護効果や治療効果を持つことが示されている[61]。しかし、MAFLDの診断と治療における使用を検証するためには、さらなる解析が必要である。
著者貢献
構想、L.A.、方法論、M.L.G.およびG.G.M.S.、リソース、M.L.G.およびG.G.M.S.、執筆-原案作成、L.A.、M.L.G.およびG.G.M.S.、執筆-校閲および編集、L.A.、I.L.およびL.B.、監修、F.L. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
謝辞
Simone Scarlataの英文批評に感謝する。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
参考文献
Perazzo、H.; Pacheco、A.G.; Griep、R.H.; Gracindo、R.; Goulart、A.C.; da Fonseca、M.D. NAFLDからMAFLDを経てMASLDへの変化：ブラジルの大規模コホートにおける同様の有病率と危険因子。J. Hepatol. 2023, 80, e72-e74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Teng, M.L.; Ng, C.H.; Huang, D.Q.; Chan, K.E.; Tan, D.J.; Lim, W.H.; Yang, J.D.; Tan, E.; Muthiah, M.D. 非アルコール性脂肪性肝疾患の世界的発生率と有病率。Clin. Mol. Hepatol. 2023, 29, S32-S42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Younossi, Z.M.; Golabi, P.; Paik, J.M.; Henry, A.; Van Dongen, C.; Henry, L. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の世界的疫学：システマティックレビュー。Hepatology 2023, 77, 1335-1347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
疫学の変化、世界的な傾向とNAFLDの転帰への影響。J. Hepatol. 2023, 79, 842-852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Fang, Y.L.; Chen, H.; Wang, C.L.; Liang, L. 小児および青年期における非アルコール性脂肪性肝疾患の病態： 2ヒット理論」から「マルチプルヒットモデル」へ。World J. Gastroenterol. 2018, 24, 2974-2983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Gutiérrez-Cuevas, J.; Santos, A.; Armendariz-Borunda, J. 肥満の病態生理学的分子メカニズム： MAFLDおよびNASHと心血管疾患との関連。Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
炎症性腸疾患患者における非アルコール性脂肪性肝疾患の超音波有病率と臨床的特徴：実際の横断研究。メディシナ2023、59、1935。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Guasch-Ferré, M.; Willett, W.C. 地中海食と健康：包括的な概要。J. Intern. Med. 2021, 290, 549-566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
地中海食における抗酸化物質. Antioxidants 2021, 10, 1213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
腸内マイクロバイオームとメタボリックシンドローム-その操作がメタボリック関連脂肪性肝疾患（MAFLD）にどのように影響するか-. Curr. Issues Mol. Biol. 2023, 45, 7197-7211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
ヒトの腸内細菌叢の多様性、安定性、回復力。Nature 2012, 489, 220-230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. 健康な腸内細菌叢の構成とは？年齢、環境、食事、疾患によって変化する生態系。Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Tassoni, D.S.; Macedo, R.C.O.; Delpino, F.M.; Santos, H.O. 腸内細菌叢と肥満：鶏か卵か？肥満2023、3、296-321。[Google Scholar] [CrossRef]。
Albillos, A.; de Gottardi, A.; Rescigno, M. 肝疾患における腸肝軸：治療のための病態生理学的基礎。J. Hepatol. 2020, 72, 558-577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
肝疾患における腸内細菌叢の機能異常。Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
腸内細菌叢とヒトNAFLD：代謝異常から微生物シグネチャーを分離する。Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 279-297. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肥満度で層別化した線維症および脂肪症と腸内細菌叢/腸内細菌叢比の相関。Biosci. Microbiota Food Health 2021, 40, 50-58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Jasirwan, C.O.M.; Lesmana, C.R.A.; Hasan, I.; Sulaiman, A.S.; Gani, R.A. 非アルコール性脂肪肝疾患における腸内細菌叢の役割：メカニズムの経路。Biosci. Microbiota Food Health 2019, 38, 81-88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Leung, C.; Rivera, L.; Furness, J.B.; Angus, P.W. The Role of the Gut Microbiota in NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 412-425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
アベナボリ、L.; スカルラータ、G.G.M.; スカルペリーニ、E.; ボックート、L.; スパニュオロ、R.; ティロッカ、B.; ロンカーダ、P.; ルッツァ、F. 代謝異常機能関連脂肪肝疾患と腸内細菌叢：脂肪肝から代謝異常症候群へ。メディシナ2023、59、594。[Googleスカラー] [クロスリーフ]。
Nováková、B.NAFLD-病因の共通の側面のより正確な名称としての代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MAFLD）。Cas. Lek. Cesk 2022, 161, 65-71. [Google Scholar] [PubMed].
Patti, A.M.; Carruba, G.; Cicero, A.F.G.; Banach, M.; Nikolic, D.; Giglio, R.V.; Terranova, A.; Soresi, M.; Giannitrapani, L.; Montalto, G.; et al. 高オレオカンタール濃度のエキストラバージンオリーブオイルの日常使用は、メタボリックシンドロームの被験者における体重、ウエスト周囲径、アラニントランスアミナーゼ、炎症性サイトカインおよび肝脂肪症を減少させた： 2ヵ月間の介入研究。Metabolites 2020, 10, 392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Kulawik, A.; Cielecka-Piontek, J.; Zalewski, P. リコピンの健康促進効果における抗酸化活性の重要性. 栄養素2023、15、3821。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Abenavoli、L.; Greco、M.; Milic、N.; Accattato、F.; Foti、D.; Gulletta、E.; Luzza、F.非アルコール性脂肪肝疾患における地中海食と抗酸化製剤の効果：無作為化研究。Nutrients 2017, 9, 870. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
非アルコール性脂肪性肝疾患の重症度に対する地中海食と運動によるカウンセリング支援治療の効果。World J. Gastroenterol. 2017, 23, 3150-3162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Kübeck, R.; Bonet-Ripoll, C.; Hoffmann, C.; Walker, A.; Müller, V.M.; Schüppel, V.L.; Lagkouvardos, I.; Scholz, B.; Engel, K.H.; Daniel, H.; et al. 食餌性脂肪と腸内細菌叢の相互作用がマウスの食事誘発性肥満を決定する。Mol. Metab. 2016, 5, 1162-1174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Clemente-Suárez, V.J.; Beltrán-Velasco, A.I.; Redondo-Flórez, L.; Martín-Rodríguez, A.; Tornero-Aguilera, J.F. 西洋食の世界的影響と代謝と健康への影響：ナラティブ・レビュー。栄養素2023、15、2749。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
食事と非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝がんのリスク：英国バイオバンクにおける大規模前向きコホート研究。栄養素2022、14、5335。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Pelusi、S.;ヴァレンティ、L.非アルコール性脂肪性肝疾患を予防するために質量を構築する？Hepatobiliary Surg. Nutr. 2019, 8, 173-176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Stefano, J.T.; Duarte, S.M.B.; Ribeiro Leite Altikes, R.G.; Oliveira, C.P. MAFLDに対する非薬理学的管理オプション：実践ガイド。Ther. Endocrinol. Metab. 2023, 14, 20420188231160394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
プロバイオティクスとプレバイオティクス製品のヘルスクレームの立証。Gut Microbes 2011, 2, 127-133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
ヒト腸内細菌関連疾患におけるプロバイオティクスの役割。J. Microbiol. Biotechnol. 2019, 29, 1335-1340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
非アルコール性脂肪性肝疾患に対するプロバイオティクスの効果： (1)非アルコール性脂肪性肝疾患に対するプロバイオティクスの効果：ヒト臨床試験のレビュー。Front. Nutr.2023、10、1155306。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Kobyliak、N.; Abenavoli、L.; Mykhalchyshyn、G.; Kononenko、L.; Boccuto、L.; Kyriienko、D.; Dynnyk、O. 多菌種プロバイオティクスはNAFLD患者の脂肪肝指数、サイトカインおよびアミノトランスフェラーゼ値を低下させる：無作為臨床試験からのエビデンス。J. Gastrointestin Liver Dis. 2018, 27, 41-49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
アーン、S.B.; ジュン、D.W.; カン、B.K.; リム、J.H.; リム、S.; チョン、M.J. 非アルコール性脂肪肝疾患における多種のプロバイオティクス混合物の無作為化二重盲検プラセボ対照試験。Sci. Rep. 2019, 9, 5688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝アミノトランスフェラーゼに対するプロバイオティクスの効果：二重盲検ランダム化臨床試験。Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011, 15, 1090-1095. [Google Scholar] [PubMed].
モハマド・ノル、M.H.；アヨブ、N.；モフタル、N.M.；ラジャ・アリ、R.A.；タン、G.C.；ウォン、Z.；シャフィー、N.H.；ウォン、Y.P.；ムスタンギン、M.；ナワウィ、K.N.M. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝脂肪症、小腸粘膜免疫機能、腸管バリアに対するプロバイオティクス（MCP® BCMC®株）の効果。Nutrients 2021, 13, 3192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
プロバイオティクスとTNFに対する抗体は炎症活性を抑制し、非アルコール性脂肪性肝疾患を改善する。Hepatology 2003, 37, 343-350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Manzhalii、E.; Virchenko、O.; Falalyyeva、T.; Beregova、T.; Stremmel、W. 非アルコール性脂肪肝炎に対するプロバイオティクス製剤の治療効果：パイロット試験。J. Dig. Dis. 2017, 18, 698-703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Vindigni, S.M.; Surawicz, C.M. Fecal Microbiota Transplantation. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017, 46, 171-185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Wang, J.W.; Kuo, C.H.; Kuo, F.C.; Wang, Y.K.; Hsu, W.H.; Yu, F.J.; Hu, H.M.; Hsu, P.I.; Wang, J.Y.; Wu, D.C. 糞便微生物移植：総説と最新情報。J. Formos. Med. Assoc. 2019, 118, S23-S31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Allegretti, J.R.; Mullish, B.H.; Kelly, C.; Fischer, M. The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indications. Lancet 2019, 394, 420-431. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Del Barrio, M.; Lavín, L.; Santos-Laso, Á.; Arias-Loste, M.T.; Odriozola, A.; Rodriguez-Duque, J.C.; Rivas, C.; Iruzubieta, P.; Crespo, J. 便微生物移植、非アルコール性脂肪性肝疾患治療の道を開く。Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 6123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Rakotonirina、A.; Galperine、T.; Allémann、E. 糞便微生物移植：クロストリジオイデス・ディフィシル感染症における現在の処方に関する総説と今後の展望。Expert. Opin. Biol. Ther. 2022, 22, 929-944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Weingarden, A.R.; Vaughn, B.P. 腸内細菌叢、糞便微生物叢移植、炎症性腸疾患。Gut Microbes 2017, 8, 238-252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Basson、A.R.、Zhou、Y.、Seo、B.、Rodriguez-Palacios、A.、Cominelli、F. 炎症性腸疾患の治療のための自家糞便微生物叢移植。Transl. Res. 2020, 226, 1-11. [Google Scholar] [CrossRef]。
Rinott、E.; Youngster、I.; Meir、A.Y.; Tsaban、G.; Kaplan、A.; Zelicha、H.; Rubin、E.; Koren、O.; Shai、I. 自家糞便微生物叢移植は、食事介入の代謝成果を保持できる。Eur. J. Intern. Med. 2021, 92, 17-23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
非アルコール性脂肪性肝疾患に対する糞便微生物移植の効果：無作為臨床試験。Front. Cell Infect. Microbiol. 2022, 12, 759306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Craven、L.; Rahman、A.; Nair Parvathy、S.; Beaton、M.; Silverman、J.; Qumosani、K.; Hramiak、I.; Hegele、R.; Joy、T.; Meddings、J.; et al. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における同種糞便微生物移植は小腸透過性異常を改善する：無作為対照試験。Am. J. Gastroenterol. 2020, 115, 1055-1065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Witjes,J.J.、Smits,L.P.、Pekmez,C.T.、Prodan,A.、Meijnikman,A.S.、Troelstra,M.A.、Bouter,K.E.C.、Herrema,H.、Levin,E.、Holleboom,A.G.、他。ドナー糞便微生物移植は脂肪性肝炎の肥満者の腸内細菌叢と代謝物を変化させる。Hepatol. Commun. 2020, 4, 1578-1590. [Google Scholar] [CrossRef].
NAFLD 治療における糞便微生物叢移植。メディシナ2022、58、1559。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Habibullah、M.; Jemmieh、K.; Ouda、A.; Haider、M.Z.; Malki、M.I.; Elzouki、A.N. 代謝関連脂肪肝疾患：病態、診断アプローチ、治療戦略の選択的レビュー。Front. Med. 2024, 11, 1291501. [このような疾患は、肝疾患の中でも特に重要である。
地中海食と身体活動の促進が成人の代謝危険因子に及ぼす複合効果：無作為化対照試験の系統的レビューとメタ分析。Nutrients 2018, 10, 1577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Abenavoli, L.; Scarlata, G.G.; Scarpellini, E.; Procopio, A.C.; Ponziani, F.R.; Boccuto, L.; Cetkovic, N.; Luzza, F. 原発性胆汁性胆管炎の治療成功と腸内細菌叢：安全な高速道路？Minerva Gastroenterol。2024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
原発性硬化性胆管炎における腸内細菌叢の役割とその潜在的治療価値。World J. Gastroenterol. 2022, 28, 6213-6229. [Google Scholar] [CrossRef].
Milosevic、I.; Vujovic、A.; Barac、A.; Djelic、M.; Korac、M.; Radovanovic Spurnic、A.; Gmizic、I.; Stevanovic、O.; Djordjevic、V.; Lekic、N.; et al. 腸-肝臓軸、腸内細菌叢、および肝疾患管理におけるその調節：文献のレビュー。Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植と薬物療法：ランダム化比較試験のメタアナリシス。J. Clin. Gastroenterol. 2022, 56, 881-888. [Google Scholar] [PubMed] [Ref]。
また、このような臨床試験で得られた知見は、消化管疾患の治療における便微生物移植の有用性を示唆するものであり、消化管疾患の治療における便微生物移植の有用性を示唆するものでもある。Evid. Based Complement. Alternat Med. 2022, 2022, 8266793. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Boicean、A.; Birlutiu、V.; Ichim、C.; Brusnic、O.; Onișor、D.M. 肝硬変における糞便微生物叢移植. Biomedicines 2023, 11, 2930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Boicean, A.; Birlutiu, V.; Ichim, C.; Anderco, P.; Birsan, S. 炎症性腸疾患における糞便微生物叢移植. Biomedicines 2023, 11, 1016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
Boicean, A.; Birsan, S.; Ichim, C.; Boeras, I.; Roman-Filip, I.; Blanca, G.; Bacila, C.; Fleaca, R.S.; Dura, H.; Roman-Filip, C. 消化器癌から神経変性疾患まで様々な疾患におけるHas-miR-129-5pの関与. Biomedicines 2023, 11, 2058. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
免責事項／出版者注：すべての出版物に含まれる声明、意見、データは、著者および寄稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されたアイデア、方法、指示、製品に起因する人または財産の損害について、一切の責任を負いません。

著者による© 2024。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
Abenavoli, L.、Gambardella, M.L.、Scarlata, G.G.M.、Lenci, I.、Baiocchi, L.、Luzza, F.代謝異常関連脂肪肝疾患治療の多面性：地中海食から糞便微生物叢移植まで。メディシナ2024、60、563。https://doi.org/10.3390/medicina60040563

AMAスタイル
Abenavoli L, Gambardella ML, Scarlata GGM, Lenci I, Baiocchi L, Luzza F. The Many Faces of Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease Treatment：地中海ダイエットから糞便微生物叢移植まで。メディシナ。2024; 60(4):563. https://doi.org/10.3390/medicina60040563

シカゴ/トゥラビアンスタイル
Abenavoli, Ludovico, Maria Luisa Gambardella, Giuseppe Guido Maria Scarlata, Ilaria Lenci, Leonardo Baiocchi, and Francesco Luzza. 2024. 「代謝異常関連脂肪肝疾患治療の多面性：地中海食から糞便微生物叢移植まで" Medicina 60, no. 4: 563. https://doi.org/10.3390/medicina60040563

論文指標
引用文献
この記事の引用は見つかりませんでしたが、Google Scholarで確認することができます。
論文アクセス統計
記事アクセス統計
記事閲覧数
29. 3月
30. 3月
31. 3月

4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
4月
0
200
400
600
800
ジャーナル統計の詳細については、こちらをクリックしてください。
同一IPアドレスからの複数のリクエストは1ビューとしてカウントされます。
Medicina, EISSN 1648-9144, MDPI発行 RSSコンテンツアラート
詳細情報
論文処理料金
請求書を支払う
オープンアクセスポリシー
MDPIへのお問い合わせ
MDPIの求人
ガイドライン
著者の方へ
査読者の方へ
編集者の方へ
ライブラリアンの方へ
出版社の方へ
学会の方へ
学会主催者の方へ
MDPIの取り組み
サイフォーラム
MDPI書籍
Preprints.org
サイリット
サイプロファイルズ
百科事典
JAMS
プロシーディングスシリーズ
MDPIをフォローする
LinkedIn
フェイスブック
ツイッター
MDPIジャーナルからの発行通知やニュースレターを購読する

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？

代謝機能障害に伴う脂肪肝疾患治療の多面性： 地中海食から糞便微生物叢移植まで

代謝機能障害に伴う脂肪肝疾患治療の多面性：地中海食から糞便微生物叢移植まで