COVID-19病において入院時に10万IUのコレカルシフェロールを単回経口投与しても転帰は改善しなかった：COVID-VIT-D-多施設共同無作為化国際臨床試験
公開日：2022年2月18日
COVID-19病において入院時に10万IUのコレカルシフェロールを単回経口投与しても転帰は改善しなかった：COVID-VIT-D-多施設共同無作為化国際臨床試験
Jorge B. Cannata-Andía、Augusto Díaz-Sottolano、COVID-VIT-D試験共同研究者著者紹介
BMC Medicine 20巻、記事番号：83（2022）この記事を引用する
3747 アクセス数
16件の引用
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指標詳細
概要
背景
ビタミンDの状態はCOVID-19病と関係がある。COVID-VIT-D試験の目的は、入院時にコレカルシフェロール（100,000 IU）を経口投与することが中重度のCOVID-19病の転帰に影響を与えるかどうかを調査することであった。また、同じコホートにおいて、ベースラインの血清カルシジオール値と同じ転帰との関連も分析された。
方法
COVID-VIT-Dは、1年間を通して実施された多施設、国際、無作為化、オープンラベル、臨床試験である。入院を必要とする中等度から重度のCOVID-19疾患を有する18歳以上の患者を対象とした。入院時に、患者はコレカルシフェロールの単回経口ボーラス投与（n=274）または何も投与しない（n=269）に1対1で無作為に割り付けられた。患者は入院から退院または死亡まで追跡された。入院期間、集中治療室（ICU）への入室、死亡率が評価された。
結果
無作為化試験において、併存疾患、バイオマーカー、症状、使用した薬剤に群間差はなかった。コレカルシフェロール群と対照群の血清カルシジオール中央値は、入院時17.0 vs. 16.1ng/mL、退院時29.0 vs. 16.4ng/mLであった。入院期間中央値（10.0 [95%CI 9.0-10.5] vs. 9.5 [95%CI 9.0-10.5] days），ICU入室率（17.2% [95%CI 13.0-22.3] vs. 16.4% [95%CI 12.3-21.4] ）と死亡率（8.0% [95%CI 5.2-12.1] vs. 5.6% [95%CI 3-9.2]）にはコレシフェロールとコントロール群で差がなかった．コホート解析では，入院時の血清カルシジオール最高値（>25ng/mL）は，肺病変の割合が低く，転帰が良好であった．
結論
無作為化臨床試験は、入院時に10万IUのコレカルシフェロールの経口ボーラス投与は、COVID-19疾患の転帰を改善しないことを示した。コホート解析では，入院時の血清カルシジオールが転帰と関連することが示された。
試験登録
COVID-VIT-D試験は、スペイン医薬品保健庁（AEMPS）の認可を受け、欧州連合医薬品規制当局臨床試験（EudraCT 2020-002274-28）およびClinicalTrials.gov（NCT04552951）に登録された。
ピアレビュー報告書
背景
ビタミンDの骨およびミネラル代謝に対する「古典的効果」は十分に確立されている[1, 2]。しかし、過去20年間で、いくつかの細菌およびウイルス感染に対するより良い防御反応に寄与すると考えられる、免疫系に対するビタミンDの多くの「非古典的」作用[3]が報告されている[4,5,6,7]。
血清カルシジオールレベルで評価されるビタミンDの欠乏は、特に高齢者や虚弱者によく見られ、より高い罹患率と死亡率に関連している [8,9,10,11,12] 。ビタミンDの有益な役割の可能性に関する情報は、無作為化試験、実験および臨床-疫学的関連研究、レビューから得られている [13,14,15,16,17,18,19,20] 。ビタミンDと呼吸器感染症や慢性疾患に関する無作為化臨床試験のメタアナリシスでは、ビタミンD補給の効果についてコンセンサスは得られていない[21,22,23]。
そこで、COVID-VIT-D試験は、入院時に10万IUのコレカルシフェロールを単回経口ボーラス投与することがCOVID-19病患者の転帰に影響を与えるかどうかを検討するために企画されました。また、入院時のビタミンDの状態（血清カルシジオール濃度）が入院時の肺病変や本疾患の転帰に影響を与えるかどうかを調べることも目的としました。
研究方法
試験デザインおよび投与方法
COVID-VIT-Dは、Hospital Universitario Central de Asturias（HUCA）（スペイン、オビエド）のBone and Mineral Research Unitが企画・調整し、4カ国（スペイン、アルゼンチン、グアテマラ、チリ）の12施設で行われた無作為化、オープンラベル、多施設、国際臨床独立試験で、いかなる製薬会社の支援も受けていない。臨床現場において、高カルシウム血症のリスクを伴わずに最適な血清カルシジオール値を維持するために、現在各国で使用されているコレカルシフェロールの量は、栄養補助食品として、あるいは処方されたサプリメントとして、15,000～50,000IUを毎日または毎月投与していました。そこで、数日で最適な血清カルシジオールレベルを達成し［23］、高カルシウム血症のリスクを最小限に抑えるために［24,25,26,27,28］、臨床試験の認可を担当する欧州医薬品庁（AEM）の一部であるスペイン医薬品保健庁（AEMPS）と合意し、コレカルシフェロール10万IUの単回内服を投与することに決定されました。
参加者
中等度から重度のCOVID-19病で入院が必要な18歳以上で、本試験への参加に同意した患者570名に参加を呼びかけ（Fig. 1）、最終的に2020年4月4日から2021年4月22日までに入退院した4カ国の患者543人（コレカルシフェロールN=274、コントロールN=269）を分析対象とした（アルゼンチン、6センターN=295、スペイン、4センターN=173、グアテマラ、1センターN=47、チリ、1センターN=28）。認知症の患者や意思疎通ができない患者、COVID-19病に適合する臨床所見にもかかわらず重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）の検査が陰性、妊娠・授乳中の女性、過去3カ月間に何らかのビタミンDを投与した患者、ビタミンDに対するアレルギーは除外された。
図1
図1
COVID-VIT-D試験のフローチャート
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入院・集中治療室入室基準
入院の基準は、COVID-19疾患に適合する肺病変の放射線学的証拠（両側多巣性基底ガラス不透明度50％以上）、および／または酸素飽和度が室温呼吸で94％未満である中重度のインフルエンザ様症候群、さらに危険因子（高血圧、糖尿病、慢性肺疾患、心疾患、その他の重大危険因子）である。集中治療室（ICU）入室の基準は、FiO2が70％の高流量酸素療法で酸素飽和度が93％未満、および/または重度の血行力学的不安定であった。
倫理的配慮
参加全施設の倫理委員会が本試験を承認した。COVID-19の流行とSARS-CoV-2ウイルスへの不必要な曝露を避けるため、すべての倫理委員会は口頭での同意を許可した。本試験は、ヘルシンキ宣言の倫理原則に従って実施された。
データ収集と無作為化
入院時に血清カルシジオールおよびその他のバイオマーカーを測定した（表1）。患者は、コレカルシフェロール10万IUの単回経口ボーラス投与（コレカルシフェロール群）または何も投与しない（対照群）に無作為に割り付けられた。本試験に組み入れられた各患者のケースシートには、患者がCOVID-VIT-D試験に組み入れられたことを知らせるメモがあったが、組み入れられたアーム（活性または対照）についての情報はなかった。この情報は、各施設の無作為化リストでは伏せられていた。さらに、入院時の血清カルシジオールレベルは、患者を管理する医療スタッフには盲検化されていた。すべての患者は地元のプロトコールに従って他の治療を受けていた。無作為化は各施設で個別にコンピュータで作成されたリストを用いて1対1の比率で行われ、研究に含まれるデータはデータベースに収集された。口頭での同意文、各施設や患者ごとに異なる番号を用いて患者を特定したデータベース、および12施設の無作為化リストは、HUCA調整センターが作成し、毎月すべての参加施設から最新のデータベースを受け取って配布された。
表1 この報告書に含まれるCOVID-VIT-D試験で収集された変数
原寸表
フォローアップ
患者は入院から退院または入院期間中の死亡まで追跡され、退院後の追跡は行われなかった。人口統計、併存疾患、症状、生化学的パラメータ、胸部X線および／またはコンピュータ断層撮影、臨床経過データ、入院中に受けた治療法の種類、ICUへの入室および死亡がデータベースに収集された。本報告で使用したデータは、53変数と38項目を含む全施設に配布されたデータベースから、本解析に必要なもの（29変数と14項目、表1）を選択した（追加ファイル1: 表S1）。
アウトカム
COVID-VIT-D試験のエンドポイントは、COVID-19疾患の3つのアウトカムである入院期間、ICUへの入室、死亡率であった。コホート解析では、入院時の血清カルシジオールと(a)肺病変、(b)本試験の同じ3つの転帰との関係を評価した。
臨床試験登録
COVIT-VIT-Dは、AEMPSにより低介入臨床試験として認可され、欧州連合医薬品規制当局の臨床試験（EudraCT 2020-002274-28）およびClinicalTrials.gov（NCT04552951）に登録されました。プロトコルの詳細は、Additional file 2 [1, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53] に記載されています。
臨床検査分析および画像診断技術
血清カルシジオールは、電気化学発光法（Cobas e601/e801、Roche Diagnostics）または化学発光免疫測定法（Architect 2000、Abbott および Atellica Solution、Siemens）により各センターで局所的に測定された。C反応性蛋白（CRP），アルブミン，乳酸脱水素酵素，インターロイキン-6（IL-6），ヘモグロビン，白血球，フェリチン，カルシウムおよびリン酸は自動分析装置（Roche diagnostics，Mindray，Beckman Coulter，Wienerラボ，BioMérieux，Abbott，Werfen，RadiometerおよびSiemens）により測定された．SARS-CoV-2の感染状況は、鼻咽頭スワブでポリメラーゼ連鎖反応検査（PCR）または抗原検査のいずれかを用いて調査された。
肺病変は，肺X線検査および肺コンピューター断層撮影（CAT）により評価した．データベースでは、陽性（肺炎）、陰性（肺炎なし）、疑陽性（明らかな陽性ではないが正常）の3つのカテゴリーが考慮された（表1）。この分析では、疑わしい患者を陽性とした。
統計解析
連続変数は中央値および四分位範囲（IQR）を用いて記述し、カテゴリー変数は絶対頻度および相対頻度を用いて要約した。連続変数についてはクラスカル・ワリス検定またはマン・ホイットニー検定を、カテゴリー変数についてはカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定（頻度が5未満）を用いて群間差の検定を行った。
患者は、初期カルシジオール値（≦10、10-15、15-20、20-25、>25 ng/mL）に従って記述された。入院時の血清カルシジオール値と入院期間との関連は、線形回帰分析を用いて評価した。カルシジオール値と肺病変との関連は二項ロジスティック回帰で、ICUへの入室、死亡率についてはCox回帰で検討した。10個の変数による多変量解析：人口統計学（N=2）、合併症（N=5）、血清生化学パラメータ（N=3）は、これらの変数の少なくとも70％が収集されている患者において実施された。性別、年齢を一致させた群、および対照群の分析一式が行われた。すべての統計解析は、R統計ソフトウェアバージョン4.0.4を用いて行われた。
資金源の役割
本研究は、いかなる製薬会社からも支援を受けていない。
研究結果
コレカルシフェロール群と対照群の比較
人口統計学と併存疾患を表2に示す。全体の年齢中央値は58.0歳（アルゼンチン57.0歳、スペイン62.0歳、グアテマラ56.0歳、チリ61.5歳）で、65.0％が男性であった。高血圧（43.8％）、糖尿病（24.7％）、心血管疾患（21.2％）が最も多い併存疾患であった。入院患者の83.1%に肺の病変が認められた。発熱（71.5%）、咳（66.5%）、脱力感（62.2%）、呼吸困難（54.0%）、頭痛（34.6%）が最も頻度の高い症状であった。
表2 人口統計学的パラメータ，併存疾患，肺病変，入院時の症状
フルサイズの表
入院時の生化学的パラメータは表3に描かれている。血清カルシジオールの中央値は性別による差はなかったが、国による差が認められた（アルゼンチン16.0、スペイン13.4、グアテマラ24.1、チリ19.5 ng/mL）。表4は、入院中に投与されたさまざまな種類の薬剤の割合を示したものである。
表3 入院時の生化学的パラメータ
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表4 入院中に投与された薬剤の種類と数
全角の表
転帰に対するコレカルシフェロールの効果
入院期間中央値10.0 [95%CI 9.0-10.5] vs. 9.5 [95%CI 9.0-10.5]、ICU入室17.2% [95%CI9.5-10.5]。 0-10.5]日、ICU入室17.2%[95%CI 13.0-22.3] vs. 16.4%[95%CI 12.3-21.4]、死亡8.0%[95%CI 5.2-12.1] vs. 5.6%[95%CI 3.3-9.2] (Fig. 2, 3 and 4) であった。37名の患者が死亡した（コレカルシフェロール群22名、対照群15名）。コレカルシフェロール群では、ビタミンD濃度による効果修飾を検証したが、血清カルシジオール濃度の変動に関連した転帰の差は認められなかった。
図2
図2
コレカルシフェロール群と対照群における累積退院率。記号は打ち切り事象を表す
フルサイズ画像
図3
図3
コレカルシフェロール群と対照群におけるICU累積入室数。記号は打ち切りイベントを表す
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図4
図4
コレカルシフェロール群と対照群における生存率のKaplan-Meier推定値。記号は打ち切り事象を表す
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退院時の症状は、咳（28.9％）、脱力感（15.3％）、呼吸困難（13.6％）が最も多かった（Additional file 1: Table S2）。コレカルシフェロール群では、対照群に比べ、血清カルシジオールがそれぞれ29.0 vs. 16.4ng/mL, p=0.000)高値であった。その他、生化学的パラメータに差は認められなかった（Additional file 1: Table S3、Fig.5）。
図5
図5
コレシフェロール群と対照群における入院時および退院時のカルシジオール値。横線は群ごとの中央値を示す。点の上の数字は中央値および[四分位範囲]を示す。退院時のカルシジオール値の比較にはMann-Whitney U検定を使用した
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入院時のカルシジオール値によるコホート分析
カルシジオールが最も低いカテゴリー（≦10ng/mL）の患者は、高いカテゴリー（＞25ng/mL、追加ファイル1：表S4）の患者よりも高齢であった。併存疾患の5項目については、カルシジオールカテゴリー間で有意差は認められなかった（Additional file 1: Table S4）。C反応性蛋白、血清アルブミン、ヘモグロビン、カルシウム、リン酸は5つのカルシジオールカテゴリー間で有意差が認められたが、残りのパラメータでは差が認められなかった（追加ファイル1: 表S5）。年齢を合わせた解析でも同様の差異が認められた（Additional file 1: Table S6）。
入院時の肺病変の割合は，カルシジオールが最も低いカテゴリーで最も高いカテゴリーと比較してより高かった（92.7％［95％CI 85.1-96.8］ vs. 70.1％［95％CI 59.2-79.2］, Additional file 1: Table S7）．ICU入室率は，カルシジオールが最も低い患者で高く，年齢を一致させた解析でも有意に高かった（Additional file 1: Table S7）．入院期間と死亡率にカルシジオール値による有意差はなかった。
入院時の血清カルシジオール＞25ng/mLは、人口統計学、併存疾患、検査パラメータで調整後、血清カルシジオール≦10ng/mLと比較して、入院時の肺病変の低リスク（OR 0.21[95%CI 0.08-0.60] ）、入院日数の短縮（-3.69 [95%CI -6.47-0.90] 日）、ICU入室の低リスク（HR 0.35[95%CI 0.13-0.95] ）と関連していた（表 5）。この関連は年齢を一致させた解析でも有意であった。血清カルシジオールと死亡率の間には関連はなかった（表5）。
表5 入院時の血清カルシジオールと肺浸潤、入院期間、ICUへの入室、死亡率との関連についての多変量解析
フルサイズの表
その他の解析結果は、Additional file 1: Tables S8-S13に掲載されています。
考察
本試験の結果、COVID-19疾患の転帰は、入院時にコレカルシフェロール10万IUを単回経口投与した患者と投与しなかった患者で差がないことが示された。コホート分析では、入院時の血清カルシジオールが転帰と関連していることが示された。
予想通り、人口統計学、合併症、肺病変、症状、生化学的パラメータ、血清カルシジオール値、入院中に投与された薬剤の種類は、コレカルシフェロール群と対照群でよくバランスがとれていた（表2、3、4）。コレカルシフェロールの単回投与により、退院時の血清カルシジオール濃度が有意に上昇（+12.0ng/ml）したにもかかわらず、転帰に差は認められなかった。
最近発表されたブラジルの中重症COVID-19病入院患者を対象とした研究でも、本研究と同様の結果が得られ、そこでは、20万IUのコレシフェロールの投与は、入院期間、人工呼吸、ICUへの入院患者および死亡率の減少をもたらさなかった [54]. しかし、この研究では、ビタミンDを投与された患者群では、糖尿病、高血圧、肥満の有病率が高いなど、いくつかの限界があった[55]。
両試験には類似点と相違点があるが、より関連性が高いのは、入院期間が2.5日短く、入院時と退院時の血清カルシジオールがそれぞれ4.3ng/mLと15.4高く、おそらく前者ではコレカルシフェロールの投与量が多かった（200000IUの単回経口投与）ためと思われる。両試験とも、入院を必要とするCOVID-19疾患患者では、入院中に血清カルシジオールが有意に上昇したが、転帰を改善させることはできなかった。
上記の2つの大規模試験とは別に、参加人数が少ない（n = 76）非盲検試験も発表されている[15]が、著者らはベースライン時のビタミンDの状態に関する情報を提供しておらず、さらに、薬剤投与スケジュールや使用したビタミンDの製法がブラジルや我々の試験とは異なっていた。彼らは活性型ビタミンD（calcifediol -25(OH)D3-, 0.532 mgを初日に経口投与し、3日目と7日目に0.266 mg、その後退院まで毎週0.266 mg）を使用した。両研究の違いや、両研究を合わせて考えると参加者数が少なく（n = 316）、死亡者数も少ない（n = 17）ことから、さらなる解析に組み合わせることができず、COVID-19疾患の管理における、入院時に投与するビタミンDの役割を検討する我々の研究の重要性に注目が集まりました。
今回のCOVID-VIT-D試験は，入院中の中等度-重症COVID-19病患者の臨床転帰における非活性型ビタミンDの単回経口ボーラス投与の影響を検討するためにデザインされた多施設国際試験としては，ブラジルでの試験［54］と同様に，COVID-VIT-D試験の結果は陰性で，他の感染症で行われた過去の試験でもビタミンD使用で同様の結果が観察されている［18，27，56，57，58，59，60］。しかし、COVID-19病を含む呼吸器感染症などいくつかの疾患では、ビタミンDのボーラス投与と連日投与が反応しないことが議論の的となっている[19, 61]。
コホート解析の結果、入院時のカルシジオールが高いほど、肺病変が少なく、臨床転帰が良好であることが示された。しかし、コホート解析では、年齢、糖尿病、高血圧、心血管疾患、肥満、慢性閉塞性肺疾患など、交絡因子として重要な役割を果たす危険因子が複数重複して存在する。それらの多くは多変量解析による調整に含まれたが、さらに他の非測定交絡因子が残留交絡に寄与していた可能性がある。さらに、このコホート分析は、研究に採用された集団が異質であり、すなわち、社会経済的問題や医療制度の適用範囲が不均一な異なる国、および異なる日光暴露を通じてカルシジオール値に影響を与えることができる異なる緯度であったため、バイアスに左右される可能性がある[62]。
コホート解析の結果によれば、コレカルシフェロールが免疫系を強化するためにその調節機能を十分に発揮するのに必要な時間など、他の要因がプラスの役割を果たしたと考えることができる。実際、10万IUのコレカルシフェロールのボーラス投与は、数日で血清カルシジオール値を有意に上昇させるが［23］、カシトリオールが持つカテリシジン、ディフェンシン、制御性T細胞などの抗菌タンパクに対する長期的な全身的効果は得られないかもしれない［19, 23］。もしそうであれば、SARS-Cov-2ウイルス感染に対する防御のためのより効果的な免疫学的背景を促進するために、COVID-19病が完全に確立する前に、あらかじめコレカルシフェロールが投与されるべきである。しかし、この可能性はまだ推測の域を出ていない。
COVID-VIT-D試験にはいくつかの限界がある。症状の発現からビタミンD投与までの時間が分析されておらず、また、プラセボによるコントロールのないオープンラベル試験であるため、レベル1のエビデンスとは言えない。しかし、この試験には、国際的な性質（赤道の南北にある2つの大陸の4カ国12施設で実施）、試験に採用された患者数が多いことなど、いくつかの重要な強みがある。HUCAスペイン調整センターがヨーロッパやラテンアメリカの研究をリードしてきた専門知識[63,64,65]は、パンデミックの困難さと参加センターの戦略的制約を考慮し、できるだけシンプルで完全な研究をデザインするのに有用であった。
結論
要約すると、COVID-VIT-D試験の結果は、入院が必要な中等度-重度のCOVID-19病において、入院時にコレカルシフェロール（10万IU）を単回経口投与しても、投与しなかった患者と比較して、疾患の転帰を改善しないことが示された。コホート分析では、入院時の血清カルシジオール高値は転帰の改善と関連することが示された。
データおよび資料の利用可能性
この論文の基礎となるデータは、対応する著者に合理的な要求があれば共有される。
略語
AEMPs:
スペイン医薬品・健康食品庁（Spanish Agency for Medicines and Health Products
BMI:
ボディマス指数
CAT：コンピュータ断層撮影
コンピュータ断層撮影（Computed Axial Tomography
CRP
C反応性タンパク質
HUCA:
中央アストゥリアス大学病院
ICU：集中治療室
集中治療室
IL-6：インターロイキン6
インターロイキン6
PCR:
ポリメラーゼ連鎖反応
SARS-CoV-2:
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型
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謝辞
Álvarez Menéndez, Francisco (Hospital Universitario Central de Asturias -HUCA- and Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias -ISPA-, Oviedo, Spain); de la Iglesia Fanjul, Ignacio (HUCA); Dusso, Adriana (Whasington University in St. Louis, MO, USA）; Feito Díaz, Estefanía（HUCA）; Galiano García, María Reyes（HUCA）; González Álvarez, María Fernanda（HUCA）; Llaneza Faedo, Mónica（HUCA）; Lozano Vázquez, Ana（HUCA）; Melón García, Santiago（HUCA)．Naves López, María Teresa (HUCA); Telenti Asensio, Mauricio (HUCA); Oddo, Sebastián (Hospital Independencia, Santiago del Estero, Argentina); Fernández, Paula Antonella (Hospital Militar Central Cirujano Mayor Dr. Cosme Argerich -HMC). Cosme Argerich -HMC-, Buenos Aires, Argentina); González Paganti, Analia Luciana (HMC); Tarracina, Luciana Laura (HMC); Pelayo Terán, José María (Hospital El Bierzo, Ponferrada, Spain); Tierra Rodríguez, Ana María (Hospital El Bierzo); Rodríguez Manzano, Isabel (Hospital El Bierzo).の各病院に所属している。Chea Vine, Rosa (Hospital Barros Luco Trudeau -HBLT- and Universidad de Chile -U Chile-, Santiago, Chile); Palma Onetto, Carolina (HBLT and U Chile); Zamora Ferrari, Daniela (HBLT and U Chile); Pérez Ortega, Juan (Fundación para la Investigación Biosanitaria de Andalucía Oriental -FIBAO-, Granada, Spain)の6名。コレカルシフェロールは、2020年4月から7月までゲブロファーマ社からHUCAに友好的に寄贈されたものである。COVID-VIT-D試験の共同研究者の完全なリストは、追加ファイル3に描かれている。
資金提供
本研究は、いかなる製薬会社からも支援を受けていない。本研究に参加したグループは、Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), Plan de Ciencia, Tecnología e Innovación 2013-2017 y 2018-2022 del Principado de Asturias (GRUPIN 14-028, IDI-2018-000-152, IDI/2021/000080) から研究支援を受けています。Instituto de Salud Carlos III (RD12/0021/1023; RD16/0009/0017;RD21/0005/0019) の Red Cooperativa en Salud REDinREN y RICORS2040 (アストゥリアス州). Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) - Fondo de Investigación Sanitaria: PI17/00715, PI17/00384, PI17/02181, PI19/00532, PI20/00633, PI20/00753.を参照。大学教授養成プログラム（FPU）。Programa de Ayudas "Severo Ochoa" para la Formación en investigación y Docencia del Principado de Asturias, convocatoria 2019（アストゥリアス公国の研究および博士課程への助成プログラム）。Universidad de Oviedo, España. Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Fundación para la Investigación y la Innovación Biosanitaria de Asturias (FINBA)。Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo (FRIAT)（腎臓イニーゴ・アルバレス・デ・トレド財団）。
著者情報
著者ノート
Augusto Díaz-SottolanoとPehuén Fernándezは第二著者である。
Walter DouthatとJosé L. Fernández-Martínはシニアオーサー（ラストオーサー2名）です。
Jorge B. Cannata-AndíaとManuel Naves-Díazはcorresponding authorとしてこの仕事に等しく貢献した。
著者と所属
中央アストゥリアス大学病院（HUCA）、Avda. Roma s/n., 33011, Oviedo, Spain
Jorge B. Cannata-Andía、Carmen Palomo-Antequera、Pablo Herrero-Puente、Natalia Carrillo-López、Sara Panizo、Carlos Gómez-Alonso、Manuel Naves-DíazおよびJosé L. Fernández-Martín。
Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Oviedo, Spain（アストゥリアス公国研究所、スペイン
Jorge B. Cannata-Andia、Augusto Díaz-Sottolano、Carmen Palomo-Antequera、Pablo Herrero-Puente、Natalia Carrillo-López, Sara Panizo, Carlos Gómez-Alonso, Manuel Naves-Díaz & José L. Fernández-Martín（スペイン・オビエド大学
オビエド大学（スペイン、オビエド
ホルヘ・B・カンナタ＝アンディア、カルメン・パロモ＝アンテケラ、パブロ・エレロ＝プエンテ、カルロス・ゴメス＝アロンソ
レティックREDinREN-ISCIII（スペイン・マドリード
Jorge B. Cannata-Andía、Natalia Carrillo-López、Sara Panizo、Carlos Gómez-Alonso、Manuel Naves-Díaz、José L. Fernández-Martín。
スペイン、ヒホン、ロセス・モンテビル医療センター
アウグスト・ディアス-ソットラーノ
アルゼンチン、コルドバ、コルドバ大学私立病院
ペフエン・フェルナンデス、ウォルター・ダウサット
ラウル・アンヘル・フェレイラ病院（アルゼンチン、コルドバ
Pehuén Fernández & Walter Douthat（ペフエン・フェルナンデス＆ウォルター・ドゥシャット
コルドバ大学生物科学研究所（IUCBC）（アルゼンチン、コルドバ
ペフエン・フェルナンデス、ウォルター・ドゥシャット
エル・ビエルソ大学病院（スペイン、ポンフェラーダ
リカルド・モウゾ
アルゼンチン、サンティアゴ・デル・エステロ、インデペンデンシア病院
ギジェルモ・H・イバニェス
Instituto de Nefrología Pergamino SRL（アルゼンチン、ペルガミノ
カルロス A. クスマノ
中央チルハノ病院（アルゼンチン、ブエノスアイレス
カロリーナ・バラリノ
グアテマラ社会保障庁（IGSS）総合病院（グアテマラ、シウダッド・デ・グアテマラ
ビセンテ・サンチェス-ポロ
チリ、サンティアゴ、バロス・ルコ・トゥルードー病院
Jacqueline Pefaur-Penna
チリ、サンチアゴ、チリ大学
ジャクリーン・ペファウル＝ペナ
スペイン、アビレス、サン・アグスティン大学病院（HUSA)
イレーネ・マデルエロ＝リエスコ
スペイン、ルーゴ、ルクス・アウグスティ病院
ヘスス・カルヴィーニョ＝ヴァレラ
アルゼンチン、レジステンシア、フリオ・C・ペランド病院
モニカ・D・ゴメス
ロイヤルフリー病院・ユニバーシティカレッジロンドン 腎臓病センター（英国、ロンドン
ジョン・カニンガム
コンソーシアム
COVID-VIT-D試験の共同研究者たち
寄稿
CRediT（Contributor Roles Taxonomy）に基づく著者の貢献である。1. 1. 概念化。JBCA、NCL、SP、JC、WD、2.Data curation: データキュレーション：ADS、PF、CPA、MND、WD、JLFM；3.形式的解析。3. 形式的解析：ADS、MND、JLFM；4. 資金獲得：JBCA；5: JBCA、5.調査 調査：ADS、PF、CPA、PHP、RM、GHI、CAC、CB、VSP、JPP、IMR、JCV、MDG、CGA、WD、6．JBCA、JLFM；7.メソドロジー。JBCA、PF、MND、WD、8: ADS、PF、CPA、PHP、RM、NCL、SP、GHI、CAC、CB、VSP、JPP、IMR、JCV、MDG、CGA MND、WD、JLFM；9.ソフトウェア。ADS、JLFM；10 監修。JBCA、PF、NCL、SP、MND、WD、11.バリデーション。JBCA、JC、JLFM；12.可視化。12 視覚化：JBCA, NCL, SP; 執筆・原案作成：JBCA, JLFM: 執筆-原案：JBCA, JLFM; 14.執筆-校閲・編集：JBCA, NCL, JLFM: 14. 執筆-レビューおよび編集：JBCA, NCL, JC. 最終原稿は著者が読み、承認した。
連絡先
Jorge B. Cannata-AndíaまたはManuel Naves-Díazまで。
倫理に関する宣言
倫理的承認と参加への同意
参加施設の倫理委員会は、本調査を承認した。COVID-19の流行とSARS-CoV-2ウイルスへの不必要な曝露を避けるため、すべての倫理委員会は口頭での同意を許可した。本試験は、ヘルシンキ宣言の倫理原則に従って実施された。
論文発表の同意
該当なし。
競合利益
以下の著者は、以下の団体から研究助成金、学会参加助成金、講座、共同研究費を得ている。Jorge B. Cannata-Andía Cannata-Andía は Amgen、協和キリン、Vifor Pharma から、Ricardo Mouzo は武田薬品、大塚製薬、ニプロ、サノフィ・アベンティス、Amgen、Senefro Foundation から、Natalia Carrillo-López は Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN)/Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)から、それぞれ研究助成金を受領しています。MICINN/ISCIIIのサラ・パニーゾ氏、Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledoのルイス・エルナンド・グラン氏、ファイザー、武田薬品、サノフィ・アベンティスのカロリーナ・バラリーノ氏。Jacqueline Pefaur-Penna（ノバルティス、サノフィ・アベンティス）、Jesús Calviño-Varela （バクスター、大塚、パレクス、アストラ、ヴィフォー、キエージ）、 Carlos Gómez-Alonso（Amgen, UCB, Stada, Grünenthal, Gebro Pharma, FAES, Kiowa-Kirin および Laboratorios Rubió）です。アムジェン、メルク、バイフォーファーマのJohn Cunningham氏、MICINN/ISCIII、アムジェン、UCB、協和キリン、スタダ、イタルファルマコ、ゲブロファーマ、ルビオ、ゲデオンリヒター、グリューネンタル、フェイオム、José L.のManuel Naves-Díaz氏が参加。Fernández-MartínはMICINN/ISCIIIから。その他の著者は、その他の関係、資金提供、財務的保有を認識していない。
その他の情報
出版社からのお知らせ
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補足情報
追加ファイル1: 表S1.
COVID-VIT-D試験で収集された変数。T. 表S2. 退院時の症状。表S3. 退院時の生化学的パラメータ。表S4. 入院時の人口統計学的特徴、併存疾患、血清カルシジオールカテゴリー。表S5. 入院時の関連生化学的パラメータおよび血清カルシジオールカテゴリー。表S6. 年齢をマッチさせた患者の入院時の関連する生化学的パラメーターおよび血清カルシジオールカテゴリー。表S7. 入院時の肺病変および血清カルシジオールカテゴリーに応じた転帰。表S8. 入院中に投与された薬剤の種類と数、および入院時の血清カルシジオールカテゴリー。表S9. 年齢をマッチさせた患者の入院時の人口統計学的特徴、併存疾患、および血清カルシジオールカテゴリー。表S10. 年齢を一致させた患者における入院中に投与された薬剤の種類と数、および入院時の血清カルシジオールカテゴリ。表S11．対照群（コレカルシフェロールなし）の入院時の関連生化学的パラメータと血清カルシジオールカテゴリー。表S12. 対照群（コレカルシフェロール無添加）における入院中の薬剤の種類と数、入院時の血清カルシジオールカテゴリー。表S13. 対照群（コレカルシフェロールなし）の入院時血清カルシジオール区分による入院時肺病変と転帰。
追加ファイル2.
試験プロトコルの原文。
追加ファイル3.
COVID-VIT-Dの共同研究者と所属。
権利と許可
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Cannata-Andía, J.B., Díaz-Sottolano, A., Fernández, P. et al. COVID-19病において入院時に10万IUのコレカルシフェロールの単回経口ボーラスは転帰を改善しなかった： COVID-VIT-D-a randomised multicentre international clinical trial （COVID-VIT-D-a無作為化多施設国際臨床試験）. BMC Med 20, 83 (2022)。https://doi.org/10.1186/s12916-022-02290-8。
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受理済
2021年8月30日
受理済
2022年2月9日
公開日
2022年2月18日発行
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https://doi.org/10.1186/s12916-022-02290-8
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