ヒトの「表面臓器」におけるマイクロバイオームの生物地理学的マップと潜在的細菌トランスロケーションの定義
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出版：2024年1月10日
ヒトの「表面臓器」におけるマイクロバイオームの生物地理学的マップと潜在的細菌トランスロケーションの定義
https://www.nature.com/articles/s41467-024-44720-6
ジュン・ジュン・シェー、ウェイシン・リュウ、...ジュン・ユー 著者表示
ネイチャーコミュニケーションズ15巻、記事番号：427（2024） この記事を引用する
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指標詳細
概要
ヒトの特定の臓器のマイクロバイオームについてはよく研究されているが、複数の臓器のマイクロバイオーム全体について調べた報告はほとんどない。ここでは、死亡したヒトの個人内臓器間および臓器内マイクロバイオームを解析することを目的とする。7つの表層臓器（口腔、食道、胃、小腸、虫垂、大腸、皮膚、n = 33被験者）の53部位から1608サンプルを採取し、16S全長配列決定を含むマイクロバイオームプロファイリングを行った。微生物の多様性は臓器間で劇的に変化し、中核となる微生物種は個体内の異なる臓器で共存していた。臓器内の異なる部位における微生物の変化を解読し、それぞれの部位に特有の特徴的な微生物、その機能的特徴、相互作用を同定した。その結果、胃、小腸、大腸の一対の粘膜-内腔サンプル間で、微生物の著しい不均一性が明らかになった。最後に、消化管に沿った微生物の臓器間関係のランドスケープを確立した。従って、ヒトにおける細菌組成、多様性、相互作用、機能的特徴、および臓器間および臓器内レベルにおける細菌の移動に関するカタログを作成した。
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はじめに
口腔、消化管（GI）、皮膚などの表面臓器（周囲の空気と直接または間接的に接触する臓器）は、生理学的、代謝学的、免疫学的プロセスに広く関与する人体最大の臓器である。表面臓器には何兆もの微生物が生息し、多様な微生物群集を保有している1,2。各表面器官の位置と機能的特徴は、微生物集団に地域特異性を生じさせる特異的な環境条件を作り出す3。現在までに、地域差に着目した新たな研究により、ヒトの生命維持に重要なマイクロバイオームの数多くの生理的役割が明らかにされている4,5。一方、異なる身体部位間のマイクロバイオームの不均一性を報告したものはほとんどない4。このような臓器間の微生物格差は、腸内細菌叢の機能的形質の変異や可塑性にも寄与している6。しかし、同一人物からの限られたサンプリング部位で、消化器官に沿ったマイクロバイオームを解読した研究はわずかである7。ヒトのマイクロバイオームを完全に解明するためには、消化器系の表面器官（管腔と粘膜）や皮膚におけるマイクロバイオーム構成を、全体としてより密度の高いサンプリングで評価する必要がある。
臓器の異なる領域／部位のマイクロバイオームは、近位結腸と遠位結腸のマイクロバイオームの違いに代表されるように、様々である可能性がある3。我々は最近、一つの大腸腫瘍に微生物の不均一性が存在することを報告した8。消化管に沿って微生物群集の識別可能なパターンが存在するかどうかを理解し、局所的な微生物ニッチを解明することは、ヒトマイクロバイオームの完全なマッピングにとって非常に重要である。しかし、臓器内の複数の部位、特に小腸からサンプルを収集することは困難であった。さらに、管腔サンプルのマイクロバイオームが、消化管全体の粘膜サンプルのマイクロバイオームと類似しているのか、あるいは異なっているのかについては、依然として不明である。
臓器間の微生物のクロストークは、ヒトの健康の重要な指標として浮上している9,10。しかし、マイクロバイオームの日常的な臓器間接触についてはほとんど知られていない。例えば、口腔内の微生物群集が他の臓器のマイクロバイオームとどのような相関関係があるのかは、まったく知られていない。したがって、個体内表面領域の呼吸をサンプリングすることは、微生物がどのようにある部位／臓器から別の部位／臓器に移動し、環境の変化に対応し、宿主の生理を形成するかを解読する機会となる。
本研究では、7つの表面臓器（口腔、胃、食道、小腸、虫垂、大腸、皮膚）の53部位から、内腔粘膜、胃液、表面サンプルを33人の被験者から採取し、合計1608サンプルを得た。大量のサンプル収集により、ヒトマイクロバイオームの高解像度生物地理学的マップの作成が容易になった。その結果、マイクロバイオームの多様性、組成、相互作用、および機能的形質が、消化器系およびすべての表層臓器間で、また臓器内の異なる部位間で異なっていることが明らかになった。また、消化管に沿った管腔関連微生物と粘膜関連微生物のプロファイリングも行った。PacBioの高精度ロングリードシーケンスによる16S全長データを用いて、最終的にヒト体内における微生物の臓器間関係を種レベルで明らかにした。
研究成果
マイクロバイオーム・プロファイリングのためのサンプル収集
口腔（6部位）、食道（4部位）、胃（5部位）、小腸（14部位）、虫垂（1部位）、大腸（13部位）、皮膚（10部位）の7臓器、合計53部位から1608検体を、交通事故や高所落下などで死亡した33名の被験者（図1A）から採取した（補足表1）。死後の微生物変化を最小限に抑えるため、すべてのサンプルは死亡判定後短時間（1.5時間未満）に採取した。胃、小腸、大腸から管腔サンプルと粘膜サンプルの両方を採取した。コンタミネーションの可能性を評価するため、一連の陰性コントロールを並行して導入した（補足図1A）。採取した全サンプルを16S v3v4領域シーケンスによる微生物プロファイリングに供し、さらに消化器官からのサンプル（n = 1030）をPacBio 16S全長HiFiシーケンスで解析した。陰性コントロールで検出されたASVを除去した後（補足図1Bおよび補足表2）、下流解析のために合計9473の細菌ASVを得た（図1B）。主要な汚染ASVは環境分類群（例えば、プロピオニバクテリウム（17.08％；陰性対照での相対量）、フィロバクテリウム（6.12％）、デイノコッカス（4.87％））からなり、管腔サンプルと比較して粘膜サンプルでは平均して1桁高かった（補足表2）。次に、順列多変量分散分析（PERMANOVA）を適用して、被験者の特性（死因、入院期間など）がマイクロバイオーム群集に及ぼす影響を調べた。その結果、入院期間と抗生物質治療が口腔、小腸、大腸のマイクロバイオームに有意な影響を及ぼしたが、死因には影響を及ぼさなかった（補足表3）。
図1：ヒト被験者における体全体のマイクロバイオームプロファイリング。
図1
A 33人の被験者から7つの体表臓器53部位から計1608検体を採取し、マイクロバイオームプロファイリングの対象とした。B 各臓器で検出可能な系統型の量を分類学的レベルごとに示したもの。
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表面臓器によって異なる微生物多様性
まず、表面臓器の細菌多様性を調べた。表面器官間で細菌のα多様性に有意な差が確認された（図2Aおよび補足図1C）。皮膚、口腔、食道のα多様性は、胃、虫垂、小腸、大腸と比較してそれぞれ有意に高かった（P < 0.01, Wilcoxon signed-rank検定）。7臓器の中で胃の細菌多様性は最も低かったが、これはpHが低く細菌の増殖が制限されていることに起因する。大腸のα多様性は、胃や小腸と比較して有意に高いことが観察された（P < 0.05）。
図2：7臓器の微生物多様性
図2
サンプルのα多様性を臓器別にグループ化し（皮膚、口腔、食道、胃、小腸、虫垂、大腸についてそれぞれn = 328, 198, 110, 150, 363, 32, 427）、属レベルでの相対逆シンプソン指数を用いて測定した。箱ひげ図は表面臓器別に色分けした。P値は両側Wilcoxon符号順位検定を用いて決定した。B 表層器官における53体部位のα多様性（サンプルサイズnは各ボックスプロットのボタンに表示）。箱ひげ図と傾向線はサンプルの種類（表面または管腔）によって色分けした。P値は、両側Wilcoxon符号順位検定を用いて決定した。C β-多様性は、UniFrac距離に基づくPCoAを用いて測定した。各ポイント（サンプル）は所属臓器で色分けした。群集の非類似性はPERMANOVA分析で検定した。データは箱ひげ図（A, B）で示し、外れ値（四分位範囲の1.5倍から外れた点）を除いて、各コミュニティのα多様性の中央値（中央線）、四分位数（箱）、範囲（ひげ）を表している。ソース・データはソース・データ・ファイルとして提供される。
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次にGI管に沿ったα多様性の変化を測定した。上部消化管（食道-胃-十二指腸）では、α-ダイバーシティはまず食道で低下し、胃で底を打ち、その後十二指腸で上昇することが観察された（P < 0.05）（図2B）。一方、下部消化管（空腸-回腸-結腸）に沿った管腔サンプルにおいても、α多様性の有意な増加傾向が確認された（P < 0.05）（図2B）。粘膜サンプルと管腔サンプル間のα多様性を比較したところ、下部消化管に沿ったα多様性の格差が観察された（図2B）。具体的には、粘膜のα多様性は空腸／回腸で管腔サンプルより高かった（P < 0.05）。一方、粘膜のα多様性は大腸で管腔サンプルより低かった（P < 0.0001）。
グローバルな微生物β多様性も臓器間で有意に異なっていた（P < 0.001、PERMANOVA）（図2C）。最も差があったのは大腸と口腔の間のマイクロバイオームで、胃と食道の間のマイクロバイオームは最も差がなかった（補足表4）。小腸では臓器内変異が大きく（図2C）、サンプリング位置によって小腸の臓器内変異が胃と大腸のクラスター間にまたがることが示された（補足図1D）。さらに、虫垂マイクロバイオームも小腸マイクロバイオームと類似していた（図2Cおよび補足表4）。
臓器間微生物群集は異なる
次に臓器間微生物組成を測定した。プロテオバクテリア（Proteobacteria）、ファーミキューテス（Firmicutes）、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、アクチノバクテリア（Actinobacteria）、フソバクテリア（Fusobacteria）、およびテネリキューテス（Tenericutes）の6つの門が、それぞれの臓器で合計98％以上の相対存在量を占めていた（図3A1および補足図2A）。これらの系統の存在量は、7つの器官間ですべて有意に異なっていた（図3A2）。Bacteroidetes、Actinobacteria、Fusobacteriaはそれぞれ大腸、皮膚、口腔に多く、ProteobacteriaとFirmicutesは食道、胃、小腸に多かった。次に、属レベルでの微生物組成を評価した（図3B）。Bacteroides属とParabacteroides属は小腸、虫垂、大腸に多く、Porphyromonas属、Prevotella属、Streptococcus属、Neisseria属は口腔に多く、Fusobacterium属は口腔と虫垂の両方に多く、Staphylococcus属とCorynebacterium属は皮膚に多かった。個体レベルでは、皮膚から消化管にかけてブドウ球菌とコリネバクテリウムの存在量が減少する傾向が観察された（補足図2B）。逆に、エンテロコッカス、ルミノコッカス、ビフィドバクテリウムの存在量は、消化管に沿って増加することが観察された。さらに、胃と食道ではヘリコバクターが豊富であった。これらの結果から、微生物組成は表面臓器によって異なることが示唆された。
図3：7つの表面臓器におけるマイクロバイオーム構成。
図3
A1 7つの臓器における6つの主要フィラの存在量： プロテオバクテリア（相対存在量：41.31％±9.63％、平均±SD）、ファーミキューテス（35.02％±8.36％）、バクテロイデーテス（14.10％±8.30％）、アクチノバクテリア（6.21％±5.46％）、フソバクテリア（1.65％±1.80％）、およびテネリキューテス（0.37％±0.83％）。A2 ANCOM-BC2法で7臓器間で存在量に有意差があった門（皮膚、口腔、食道、胃、小腸、虫垂、大腸はそれぞれn = 328, 198, 110, 150, 363, 32, 427）。B ANCOM-BC2法により7臓器間で存在量が有意に異なる属。カラーマップは平均細菌量を表す。データは、中央値（中央線）、四分位数（ボックス）、範囲（ウィスカー）、および外れ値（四分位範囲間の1.5倍外の点）を表す箱ひげ図（A2）として示されている。ソースデータはソースデータファイルとして提供される。
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臓器内微生物群集は不均一である
補足図2に示したように、微生物は各臓器に均等に分布していなかった。そこで、異なる臓器内部位のマイクロバイオームを調査した。β多様性は各臓器の部位間で有意に異なっていた（図4）。我々は、臓器内の各部位に特異的な特徴的微生物を同定した： 皮膚の四肢クラスターではコリネバクテリウムとスタフィロコッカス（図4A）、口腔の顎クラスターではアグリガティバクター（図4B）であった。食道では、ヘリコバクターは胸部（TP）から心臓開口部（CO）にかけて増加し、胃では眼底・体部から幽門部（PY）にかけて減少した（図4C、D）。小腸では、Prevotellaは十二指腸の粘膜と管腔の両方で濃縮され、EnterococcusとBacteroidesは回腸の粘膜と管腔の両方で濃縮された（図4E, F）。大腸では、右側結腸と左側結腸の間でマイクロバイオームが明らかに分離していることが確認され、濃縮された微生物（例えば、右側結腸ではKlebsiella、左側結腸ではBifidobacteriumとOscillospira）が異なっていた（図4G、H）。これらのデータから、臓器内部位の異なる微生物組成が明らかになった。
図4：臓器内部位で濃縮された微生物の違い。
図4
臓器内微生物群集をConstrained Correspondence Analysisを用いて測定し、左のパネルに表示した（A皮膚；B口腔；C食道；D胃；E小腸粘膜；F小腸内腔；G大腸粘膜；H大腸内腔および虫垂）。PERMANOVA分析（年齢、性、BMIで調整）を適用し、群集の非類似性の有意性を検証した。矢印は、対応する部位に向かって最も急速に変化した方向を示す。右のパネルには、臓器内部位間で濃縮度の異なる微生物が表示された。選択された微生物は、その系統に基づいて色分けされた。ソースデータはSource Dataファイルとして提供される。
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内腔と粘膜の微生物群集の違い
内腔と粘膜の対になったサンプルが利用可能であったため、2つのサンプルタイプ間の微生物の違いを調べることができた。16S v3v4データセットを用いると、胃、小腸、大腸において、粘膜微生物群集はすべて内腔微生物群集と有意に異なっていた（すべてP < 0.0001、PERMANOVA）（図2Bおよび5A）。管腔と粘膜の微生物関係を解読するために、ロジスティック回帰を用い、胃、小腸、大腸でそれぞれ33、52、47の粘膜／管腔関連微生物を同定した。胃では、粘膜に濃縮された属の60％（9/15）がファーミキューテス属に属していた。一方、胃液に濃縮された主な微生物はファーミキューテス属（47％、7/15）とプロテオバクテリア属（47％、7/15；ヘリコバクターなど）に属していた（図5B）。小腸では、粘膜に濃縮された微生物（例えば、コプロコッカスやクロストリジウム）の50％（19/38）をファーミキューテス属が占め、一方、管腔に濃縮された微生物の43％（6/14）はプロテオバクテリア属に属していた（図5C）。ヒトに有益な微生物であるAkkermansiaとBifidobacteriumも腸粘膜で濃縮された。大腸では、粘膜に濃縮された微生物の81％（13/16）がファーミキューテス属に属していた（図5D）。管腔に濃縮された微生物では、42％（13/31）がファーミキューテス属に属し、次いでバクテロイデーテス属（29％、9/31）であった。次に、上記の観察結果を検証するため、16S全長データセットを用いて同様の解析を行った（補足図3）。その結果、胃、小腸、大腸を含む消化管に沿って、一貫して内腔／粘膜に富む細菌が同定された（補足図4）。さらに、小腸と大腸の両方において、粘膜に濃縮された9属と管腔に濃縮された7属が観察され、それぞれ粘膜関連微生物と管腔関連微生物であった（図5E）。
図5：微生物ニッチと粘膜または管腔との関連。
図5
A Constrained Correspondence Analysisを用いて測定した胃、小腸、大腸の粘膜サンプルと管腔サンプル間の微生物非類似度。PERMANOVA分析を適用し、管腔サンプルと比較した粘膜サンプルの有意性を検定した。各ポイントは個々のサンプルを表し、サンプルのタイプ（粘膜サンプルまたは管腔サンプル）によって色分けされ、表面器官の由来部位によって形作られた。(B)胃、(C)小腸、(D)大腸の異なる部位における有意な粘膜濃縮微生物と管腔/胃液濃縮微生物（ロジスティック回帰モデルを用いて測定）。β値は、一対の管腔サンプルと粘膜サンプル間の相対存在量の差の大きさ、および被験者間の一貫性の程度を表している。ポイントは部位ごとに色分けした。選択された微生物（FDR < 0.05）は、その属する門に基づいて色分けされた。E 小腸と大腸で、粘膜に濃縮された微生物（左）と管腔に濃縮された微生物（右）を共有した。ソースデータはSource Dataファイルとして提供される。
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マイクロバイオームの機能的能力は臓器によって異なる
表層臓器における微生物の機能属性を解析した。各臓器で有意に濃縮された異なる経路が同定された（補足図5Aおよび補足データ1）：皮膚の好気性呼吸；ヌクレオシドおよびヌクレオチドの生合成／分解（例．食道、胃、小腸では脂肪酸代謝（ゴンドエート生合成など）、虫垂と大腸ではグルコース／糖の異化を含むペントースリン酸経路である。代謝経路の比較分析から、小腸（例えばスクロース分解）と大腸（例えば細菌のグリコーゲン分解）でそれぞれ有意に濃縮されたいくつかの炭水化物分解経路が明らかになった（補足図5B）（P < 0.05）。アミノ酸合成（例えば、L-イソロイシン、L-アスパラギン酸、L-ヒスチジン、L-アルギニン）は、他の臓器と比較して、下部消化管（虫垂、小腸、大腸）と皮膚の両方で有意に豊富であった（P < 0.05）。これらを総合すると、表層臓器間で微生物の機能特性が異なることが明らかになった。
臓器内微生物相互作用ネットワークは臓器特異性を反映する
各器官における微生物の相互作用を明らかにするため、SECOM法を用いて各器官における一対の微生物相互作用を計算した（補足図6）。その結果、臓器ごとに微生物相互作用のパターンが異なることがわかった（補足図7および補足データ2）。臓器間で有意に異なる微生物相互作用が観察され、口腔と大腸では共排他的な関係が多く、その他の臓器では共起的な関係が多かった（補足図8A）。また、SPARCC法を用いたところ、一貫した結果が得られた（データは示さず）。SECOMとSparCCの両方で28の臓器特異的な微生物相互作用が同定され（補足表5）、微生物の相関関係は消化器臓器によって異なることが示された。例えば、バクテロイデスは大腸で他の微生物と強い共排他的関係を示したが、上部消化器臓器では同じ微生物と強い共起関係を示した（補足図8B）。これらの結果は、それぞれの臓器におけるマイクロバイオームが異なる微生物-環境関係を示していることを示唆しており、pHレベルや栄養の利用可能性などの宿主因子の影響を示唆している。
GI臓器には微生物による臓器間関係が存在する
個体内の大規模な部位をサンプリングすることで、消化管に沿った微生物の臓器間関係（すなわち、細菌の移動）の特徴を明らかにしようと試みた。我々は、16S v3v4領域よりも高い分類群解像度を提供する16S全長シーケンスを用いてサンプルを再シーケンスした。次に、16S v3v4と全長のデータをそれぞれ用いて、個体内臓器における細菌のASV（正確な配列変異；相対存在量＞0.1％）の存在を測定した。ASVは種レベルに折りたたみ、個体間の種有病率を計算した。全長配列決定とv3v4領域配列決定の間で一貫した結果が得られた（図6Aおよび補足図9A）。口腔病原体（有病率50％以上；例えばナイセリア属やF. nucleatum）は、消化管（50％未満）、特に下部消化管では少ないことがわかった（図6A）。次に、複数の臓器における細菌の共濃縮または共減少を示すために相関分析を適用した。その結果、口腔と上部消化管（食道および胃）間の相関よりも、口腔と下部消化管臓器間の相関の方が、正の相関（P < 0.05）を示す細菌が少なかった（図6Bおよび補足図9B）。これらのことから、健常人では口腔から下部消化管への細菌の寄与は限定的（口腔細菌の5.5％±3.95％）であることが示唆された。さらに、正の相関を示す細菌は、上部消化管臓器と下部消化管臓器の間（例えば、食道と胃：比＝0.53、SIとLI：比＝0.51）よりも、上部消化管臓器と下部消化管臓器の間で区別され（例えば、食道とLI：比＝0.13）（図6B）、健常人において上部消化管臓器から下部消化管臓器への細菌の移動が制限されていることを裏付ける証拠となった。
図6：消化管に沿った微生物領域間関係。
図6
A16S全長シークエンシングによる各臓器の細菌有病率。相対存在量が0.1%（～10シーケンスリード）を超えるASVは、その臓器に存在するとみなされた。赤い点は50％以上の有病率を示す。B 有病細菌のうち、各組の臓器間で正の相関を示した細菌の比率（n = 76）。N. mucosaとF. nucleatumの有病率は右側にプロットし、ダッシュ線は同一個体を示す（P < 0.05、相関分析）。データは、中央値（中央線）、四分位数（箱）、範囲（ひげ）、および外れ値（四分位範囲間の1.5倍以外の点）を表す箱ひげ図およびひげ図で示した。両側スピアマン相関、偏スピアマン相関、両側ピアソン相関を同時に用いた。C 個体内上部消化管（左）または個体内下部消化管（右）に同時に存在するASV。赤色で表示された領域は、同一個体のすべての臓器にASVが存在することを示す（相対存在量はすべて0.1％以上）。薄い赤色：同一個体由来の臓器間で共有されている特定種のASVの1種類。暗赤色： >同じ個体から採取した臓器間で、特定種のASVが1種類以上共有されている。口腔内の細菌有病率はプロットの左側に表示した。ソースデータはSource Dataファイルとして提供される。
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図6Aに示すように、ある臓器で高い有病率を示す細菌の中には、他の臓器でも有病率（50％以上）を示すものがあった。そこで、これらの細菌が同一個体の上部消化管または下部消化管臓器に同時に存在（相対存在量＞0.1％）しているかどうかを調べた（コア微生物種、同一個体の異なる臓器に共存する種と定義）。実際、すべての上部消化管臓器または下部消化管臓器に個体内で共存するASVが存在し（図6C）、これは16S v3v4データ（補足図10A）により独立して検証された。一方、上部消化管または下部消化管では、ユニークな細菌シグネチャーが認められた。例えば、上部消化管ではS. salivariusやH. pylori、下部消化管ではBacteroides属（B. vulgatusやB. caccaeなど）やR. gnavusなどである。また、上部消化管と下部消化管の間では、E. faecium、K. pneumoniae、腸内細菌科細菌（E. coli、E. flexneri、E. sonnei）などのシグネチャーが共有されていた（図6C）。さらに相関解析により、下部消化管と上部消化管でそれぞれ臓器間の関係が確認された（補足図10B）。この結果から、個体内GI管の異なる臓器において、臓器間に有意な関係を有するマイクロバイオームコアが共存していることが示唆された。
考察
本研究では、被験者1人につき7つの表面臓器（皮膚、口腔、食道、胃、小腸、虫垂、大腸）の53の異なる部位から1608個の表面／粘膜および管腔サンプルを採取した。われわれの知る限り、消化管と皮膚に沿った各個体のサンプリングは、過去の論文7,11よりもはるかに密度の高いものであった。16S全長データを用いて種レベルの分類群情報を提供することで、ヒト消化管において臓器間に重要な関係を持つマイクロバイオーム中核種を同定した。2つ以上の異なる臓器で高い有病率を示すStreptococcus属のような分類群が報告されており4,12、そのうちの1種が我々のサンプルでも同定された（S. salivariusなど）。一方、我々のコア種のいくつかは、下部消化管臓器におけるR. gnavusやB. vulgatusなど、過去の臓器特異的マイクロバイオーム研究において特徴的な分類群として認識されていた13,14。したがって、我々の結果は、広く認識されている臓器特異性を持つ微生物が、異なる体内生息環境にも存在する可能性を示しており、ヒトマイクロバイオームのより包括的なマッピングを得るために、複数の臓器で同時に微生物プロファイリングを行うことの重要性を強調している。
中核となる種は複数の臓器に共存している可能性があるが、我々の結果は、これらの種がいくつかの臓器で特異的に濃縮されていることを明らかにした（図3）。さらに、臓器の部位間の微生物群集の違いを分析し、臓器内部位特異的な微生物を明らかにした。皮膚部位全体では、コリネバクテリウム（Corynebacterium）とブドウ球菌（Staphylococcus）の濃縮が確認された。これらの微生物は親油性で、汗を栄養源として利用できる15。表面器官間の機能的特徴を比較したところ、皮膚では好気性呼吸が優勢であることが報告された。これは、好気性呼吸における腸内嫌気性菌の能力が低下していることのみに起因していると考えられる。口腔は、歯の硬く剥がれにくい表面と粘膜の上皮表面から構成されているため、多様なマイクロバイオームが生息していることが知られている16。我々は、口腔粘膜マイクロバイオームが、ナイセリア、ペプトストレプトコッカス、ブドウ球菌がそれぞれ濃縮された、顎/硬口蓋、頬、口唇を含む明確なクラスターに明確に分離できることを明らかにした（図4）。口腔マイクロバイオームは、食事や生活習慣を含むさまざまな環境因子にさらされているため、その多様性は宿主の行動によって容易に影響を受ける18。上部消化管のマイクロバイオームは、胃酸と蠕動運動によって微生物の増殖が大きく制限されるため、多様性は低い。このような過酷な条件下で生き残る微生物は、特にヘリコバクターやラクトバチルスなどごく少数である3。さらに、我々の機能解析により、上部消化管における脂肪酸代謝が有意に豊富であることが明らかになり、胃リパーゼによる食事脂肪消化に腸内常在微生物が寄与していることが推測された。マイクロバイオームの多様性は下部消化管で頂点に達する。十二指腸ではレンサ球菌と乳酸桿菌が豊富で、これらの微生物は脂質代謝と糖質代謝のバランスをとるための一次胆汁酸脱共役に関与している19。空腸では、オシロスピラ（Oscillospira）が豊富であることが判明した。オシロスピラは、腸の恒常性維持とエネルギー代謝に重要な代謝産物である酪酸を産生する20。回腸では、バクテロイデス属、クレブシエラ属、クロストリジウム属が濃縮されており、これらの属は胆汁酸の再利用と腸肝循環への再参入に寄与している19,21。アクセスしやすいことから、健常人や患者において、右側結腸/近位結腸と左側結腸/遠位結腸の間でマイクロバイオームの不均一性があることが複数の研究で報告されている22。その結果、発酵と微生物による代謝の主要部位である右側結腸では、Klebsiella、Enterococcus、Lactobacillusなどの酪酸産生菌が豊富であることが確認された。パラバクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、ドレア属は、腸の運動を制御する左側結腸に濃縮されていた3。さらに、栄養吸収の主要部位である下部消化管では、アミノ酸合成、炭水化物代謝、エネルギー産生を含む複数の代謝経路の濃縮が観察された。全体として、今回の研究結果は、微生物の分類群と主要な生理学的機能が部位特異的に関連していることを示す確かな証拠となった。
我々は、GI管から一対の粘膜および管腔サンプルを採取した。現在までのところ、ほとんどの報告は内視鏡生検を採取して粘膜マイクロバイオームを研究している。一方、大腸に比べて壁が薄く、複数回の生検に対する耐性が低い小腸では、特に管腔マイクロバイオームを調べるために、内視鏡吸引液や胃液サンプルを採取した研究もある23。ここでわれわれは、α多様性とβ多様性が有意に異なることから明らかなように、粘膜マイクロバイオームと管腔マイクロバイオームが別個のものであることを確認した。小腸の粘膜マイクロバイオーム（Staphylococcus属、Ruminococcus属など）と大腸の粘膜マイクロバイオーム（Clostridium属、Lactobacillus属など）、および大腸の管腔マイクロバイオームでは、ファーミキューテス属が優勢であった。一方、プロテオバクテリアは小腸内腔に濃縮されていた。小腸と大腸の間で、管腔に濃縮された微生物と粘膜に濃縮された微生物は、それぞれ20％と18％（Jaccard index）しか共有されていなかった。さらに、粘膜に濃縮された微生物は、小腸と大腸の全微生物のそれぞれ73％と34％を占めた。これらの結果は、小腸と大腸の間の微生物の不均一性を反映しており、pHレベル、胆汁酸塩濃度、ムチン組成の違いに起因していると考えられる3。
個体内サンプルの大量収集により、個体内表面臓器に沿ったマイクロバイオーム多様性の変化を評価することができた。われわれは、消化管に沿って微生物多様性が徐々に変化していることを発見した（図2C）。微生物の変化は、（各臓器の）環境要因および微生物自体の適応に起因すると考えられる3。したがって、GI管に沿った微生物の流れを評価することは興味深い。OTUベースの解析と比較して、ASVベースの解析は、一塩基の違いのレベルまで分解能が高いなどの利点がある24。16S配列の1塩基の違いが固有のASVとなり、微生物の多様性をより詳細にプロファイリングすることができる。ここでは、正確な配列変異を持つASVが、個体内の異なる臓器で共存していた。さらに、これらのASVの臓器間相関から、複数の臓器で菌種が共濃縮または共減少していることが明らかになり、臓器間細菌の移動が示唆された。興味深いことに、有意な臓器間関係を有する細菌は、上部消化管または下部消化管臓器に集積していることが確認された。一方、上部消化管と下部消化管の臓器間で交差的に接触している細菌はわずかであったことから、細菌のトランスロケーションは上部消化管と下部消化管の間に限定されていることが示唆され、したがって、健常人の下部消化管への口腔マイクロバイオームの寄与は限定的であることが説明された。これらの結果は、異なる臓器に存在する微生物が管腔の流れによって運ばれ、他の臓器に蓄積される可能性があるが、環境因子によって臓器特異的に制約を受ける可能性があることを示す証拠となる。
結論として、我々はヒトの7つの表面臓器の包括的な生物地理学的微生物マッピングを作成した。これにより、複数の臓器または特定の臓器に存在する微生物を解明することができた。また、各表面器官内の異なる部位におけるマイクロバイオームを明らかにし、これらの部位特異的分類群を主要な機能的特徴と関連付けた。さらに、消化管に沿った微生物の領域間関係を解析することで、異なる臓器間のマイクロバイオームのクロストークを探った。全体として、我々の発見は、表面臓器における微生物群集の様々な特徴の詳細を解明することにより、ヒトマイクロバイオームに関する我々の現在の理解を深めるものである。
研究方法
ヒト被験者
すべてのヒトドナーは、心臓血管死により死亡が宣告された。死因は補足表1に記載されている。腫瘍、感染症、代謝性疾患のある被験者は除外した。登録された各ドナーから、近親者を通じて書面によるインフォームド・コンセントを取得し、検体の採取とバンクへの保管を許可した（同意率：24.2％（33/136））。サンプル採取は、西安交通大学第一病院臓器調達機構および陝西省赤十字社の指示・監督のもとで行われた（補足方法）。複数の表面臓器からのサンプルは、西安交通大学第一付属病院で臓器移植のために肝臓と腎臓を採取した直後に採取した。33名の被験者の特徴を補足表1に示す。本研究は、西安交通大学第一附属病院臨床応用倫理委員会（承認番号XJTU1AF2019LSK-059）により承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施された。
表面臓器の採取
死亡後のドナーからのサンプル採取は短時間（1.5時間未満）であるため、すべてのヒト表面臓器の微生物群集を徹底的に調査することが可能である。これまでの報告では、死後2時間以内のサンプリングでは、マイクロバイオームに死後の有意な変化は生じないことが示唆されている25,26,27。7つの表面臓器から53部位の表面（スワブ／粘膜）サンプルおよび管腔サンプルを、100レベルの層流手術室で個人ごとに採取した。各サンプルは、外部からの細菌汚染、器具に関連した汚染、部位間の汚染を避けるため、使い捨ての手術器具を用いて採取した。さらに、サンプル採取中に実験室由来の汚染（補足図1A）の影響を測定するため、一連の環境陰性対照を並行して導入した。これらのコントロール・サンプルは、汚染に起因する分類群を決定するために使用した。すべてのサンプルはドライアイスまたは液体窒素を用いて直ちに凍結し、-80℃で1.5時間以内に長期保存した。
ヒト被験者の各表面臓器からの詳細な採取プロトコール
まず口腔と皮膚表面からサンプルを採取した。食道（4部位）、胃（5部位）、小腸（14部位）、虫垂（1部位）、大腸（13部位）の順に、腸粘膜および管腔/表面サンプルを採取した。
皮膚
さまざまな生理的特徴を表す10部位の皮膚を選択した。これには、身体の中核/近位部位である胸部、背部、手掌部（左右）、足底部（左右）、前脚部（左右）、前腕部（左右）が含まれる。皮膚サンプルは、滅菌生理食塩水に浸した濡らした綿棒で30回以上繰り返し拭いて採取した。
口腔
口腔サンプルは、滅菌生理食塩水に浸した濡らした綿棒で、頬粘膜（左右）、硬口蓋（上下）、口唇内側（上下）を30回以上繰り返し拭き取り、擦過して採取した。歯の表面に存在する微生物による汚染を避けるため、サンプルは歯に触れずに採取した。
食道
胸部食道を食道裂孔から腹腔まで注意深く引き下ろした。前壁に1-1.5cmの縦切開を加え、食道粘膜を露出させた。使い捨ての外科用はさみと鉗子を用いて、胸部、腹部、ジグザグライン、心開口部から粘膜サンプルを採取した。サンプル採取後、直ちに切開部を縫合した。
胃
粘膜検体の採取前に胃液を採取した。粘膜標本は解剖学的位置に応じて4部位（心窩部、眼底、肛門、幽門）から採取した。
小腸、虫垂、大腸
検体採取の手順は以下の通り： 1）小腸：十二指腸球、十二指腸大乳頭、十二指腸空腸弯曲部、小腸1m、小腸2m、小腸3m、小腸4m、回腸末端部、回盲弁など9部位、2）虫垂、3）大腸： 盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、S状結腸、直腸、環状結腸の7部位。小腸および大腸の各サブサイトについて、粘膜サンプルを採取する前に管腔サンプルを採取した。内腔サンプルは速やかに滅菌50ml遠心チューブ（BD、米国）に移した。粘膜サンプルは、腸内容物による汚染を避けるため、滅菌生理食塩水で静かに洗浄した。
DNA抽出
外来性DNA汚染を避けるため、Ultracleanキットと試薬を使用した。粘膜サンプル（25～30 mg）をビーズビートで破砕し、QIAamp DNA Mini Kit（Cat No.51306, Qiagen, Hilden, Germany）によるDNA抽出の前に、ムタノライシンとリゾチームの酵素カクテル（Sigma, St.） 綿棒サンプルは2ml RNaseフリーチューブ（Biosharp、中国）に500μlの滅菌PBSで溶解し、QIAamp DNA Mini Kit（No.51306、Qiagen）を用いてDNAを抽出した。内腔サンプルからのDNAはQIAamp Fast DNA Stool Mini Kit（No.51604、Qiagen）を用いて抽出した。陰性対照検体も同様の処理を行った。
16SリボソームRNA（rRNA）遺伝子配列決定
16S rRNA遺伝子のv3v4領域は、プライマー341F [5′-CCTAYGGGRBGCASCAG-3′]および806R [5′-GGACTACNNGGGTATCTAAT-3′]をアダプターおよびバーコード配列とともに用いて増幅し、超可変領域をカバーする方向性配列決定を可能にした（Novogene, Nanjing, China）。TruSeq® DNA PCR-Free Sample Preparation Kit（Illumina、米国）を用いてシーケンスライブラリーを作成し、Illumina NovaSeqプラットフォーム（デュアルインデックス）でシーケンスして250 bpペアエンドリードを作成した。
PacBio 16S rRNA遺伝子全長HiFiシーケンス
全長16S rRNA遺伝子を、プライマー27F［5′-AGRGTTTGATYNTGGCTCAG-3′］および1492R［5′-TASGGHTACCTTGTTASGACTT-3′］を用いたPCRによって増幅した。PCR産物はAxyPrep DNA Gel Extraction Kit (Axygen Biosciences, USA)を用いて精製した。アンプリコンプールはPacific Biosciences SMRTbellTM Template Prep kit 1.0 (PacBio, USA)を用いてライブラリー構築用に調製し、PacBio RS II (LC-Bio Technology Co., Ltd., Hangzhou, China)で塩基配列を決定した。
シーケンスキュレーションとアノテーション
イルミナの16S v3v4シーケンスデータについて、QIIME2（バージョン2019.4.0；デフォルトパラメータ）ソフトウェア28を用いて、16S rRNA遺伝子配列の生のペアエンドリードを品質フィルターし、解析した。Deblurアルゴリズムを適用してシーケンスエラーを減らし、デフォルトパラメーターで配列をデリプリケートした。アンプリコン配列バリアント（ASV）をコードする配列をデリプレートする前に、ペアリードを結合し、380塩基対にトリミングした。キメラ配列をフィルターした後、脱複製配列をGreengenesデータベースを用いて99%同一性カットオフで分類した。ネガティブコントロールで検出されたASVは除去した。
PacBio 16S全長シーケンスデータについては、SMRT Link (v6.0)を用いて生のサブリードからcircular consensus sequence (CCS)リードを作成した。異なるサンプルのCCSリードはlima (v1.7.1)で区別した。CCSリードのプライマーはcutadapt (v1.9; default parameters)でトリミングし、クリーンリードを得た。長さが1200 bpから1650 bpのクリーンリードを解析に用いた。DADA2アルゴリズムを適用し、リードのデリプリケートとキメラ配列のフィルタリングを行った。脱複製した配列（ASV）は、Greengenesデータベース、SILVAデータベース、NCBIデータベースを用いて、BLASTツールキットにより分類した。陰性コントロールで検出されたASVは除外した。
微生物群集解析は、phyloseq Rパッケージを用いてα-多様性とβ-多様性を算出した。α-多様性は相対逆シンプソン指数で評価した。β-多様性はUniFrac距離で測定し、主座標分析（PCoA）を用いて順序分析を行った。α-多様性の差分検定には両側Wilcoxon符号順位検定を適用し、P < 0.05を統計的に有意とみなした。群集の非類似性は、10,000反復の並べ替え多変量分散分析（PERMANOVA）で検定した。差次的に濃縮された微生物は、マイクロバイオームカウントデータ29 の差次存在量（DA）解析を行うための手法であるANCOM-BC2（v2.2.2；デフォルトパラメータ）を用いて解析した。fold change >2かつadjust P < 0.05の差を統計的に有意とみなした。臓器内部位と内腔および粘膜の微生物の非類似性を評価するために、制約付きコレスポンデンス解析を適用した。
実験の全段階における汚染のコントロール
偽陽性の汚染分類群をコントロールするために、いくつかの手順を実施した。各サンプルのライブラリー深度のばらつきを減らすため、リードカウントを10,000ライブラリーサイズに減らした。全サンプル中の相対存在量が0.1%未満の分類群は、ノイズのばらつきを引き起こす可能性があるため、除外した。最後に、真陽性とコンタミネーションを識別するために一般的に使用されるdecontam法30（閾値=0.5）を用いて、実際の生物学的サンプルの分類群有病率を陰性コントロールの分類群有病率と比較した。
ロジスティック回帰による管腔および粘膜関連微生物
管腔または粘膜関連微生物を解明するために、過剰分散を用いたロジスティック二項回帰を適用した：
log \frac{p}{1-p}={beta }{0}+{beta }{2}{R}{type}}+{beta }{k}{S}{1}+{beta }{k+1}{S}_{2}+cdots$$ である。
ここで、pは観測確率を表す。
ここで、pはβ分布を用いて過分散を考慮した後の分類群xの観測確率を表す。ハイパーパラメータ a, b は aod R パッケージを用いて自動推定した。RtypeとSiは、それぞれサンプルの種類（内腔と粘膜/胃液）とヒトの特徴の指標変数を表す。Cはこの部位で観察された分類群xのリード数を表し、Nはこのサンプルで観察された全分類群の配列深度を表す。
機能解析
PICRUSt2 を用いて、異なる表面臓器に関連するマイクロバイオームの機能属性を解析した。機能属性はMetaCycデータベースでアノテーションし、パスウェイツール(ver.25.5)を用いてパスウェイのスーパークラスを得た。PICRUSt2パイプラインで示唆された臓器間で差分的に濃縮されたパスウェイをALDEx2法を用いて解析した。fold change >2かつFDR < 0.05の差を統計的に有意とみなした。
相関ネットワーク解析
微生物の相互作用を推定するためにSECOM法31を用い、各部位に別々に適用した。また、観察結果をさらに検証するためにSparCC法32を適用した。微生物相関は、FDR＜0.05であり、臓器のすべての部位で同じ相関タイプ（正／負の相関）を共有している場合に選択され、平均相関が計算された。次に、以下の2つの条件のいずれかを満たす臓器特異的相関を定義した： 1)臓器間の相関の差が0.6を超える、2)0.6を超える強さの相関がその臓器にのみ存在する。選択された相関は、Cytoscape（バージョン3.7.1）を用いて可視化した。
統計解析
Wilcoxon符号順位検定、ANOVA並べ替え検定、ANCOM-BC2、SECOM、SparCC相関検定などの統計的有意差検定は、オープンソースのRソフトウェアを用いて行った。すべての統計検定は両側検定で、P＜0.05を統計的に有意とみなした。多重比較の場合、P値はBenjamini-Hochberg False Discovery Rate（FDR）補正を用いて調整した。
報告の要約
研究デザインの詳細については、本論文にリンクされているNature Portfolio Reporting Summaryを参照されたい。
データの利用可能性
本研究で得られたすべてのシーケンスデータは、BioProject PRJNA1049979のもと、NCBI Sequence Read Archive (SRA)に寄託されている。ASV配列はGreengenesデータベースを用いて、同一性99%カットオフで分類した。残りのデータは論文または補足情報内で入手できる。ソースデータは本論文とともに提供される。
コードの利用可能性
本研究のソースコードとスクリプトは、https://github.com/WilsonYangLiu/DCD-bacteria.git。
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参考文献のダウンロード
謝辞
本研究は、中国国家自然科学基金（81870380/82173394/82100554/82303941）、陝西省重点研究開発プログラム（2020ZDLSF01-03）、中国国家重点研究開発プログラム（No. 2020YFA0509200/2020YFA0509203）、中国博士研究基金（2019M663748）、陝西省自然科学基礎研究プログラム（S2023-JC-QN-2665）、統合「基礎-臨床」イノベーションプログラム（YXJLRH2022043）、 陝西省国際科学技術協力プログラム（2020KWZ-020）、RGC研究インパクト基金（R4017-18F）、RGCテーマ別研究スキーム香港（T21-705/20-N）。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Jun-Jun She, Wei-Xin Liu, Xiao-Ming Ding, Gang Guo, Jing Han.
著者および所属
西安交通大学第一付属病院一般外科、中国西安市
シェ・ジュンジュン、シー・フェイユー、リウ・ガイシャ、チャン・ツェ、フー・チェンハオ
中国・西安交通大学第一附属病院Med-X研究所腸内マイクロバイオーム研究センター
シェ・ジュンジュン、ガン・グオ、ジン・ハン、フェイ・ユー・シー、ウェン・シー、ガイシャ・リウ、ツェ・チャン、チェン・ハオ・フー、イェン・チェン、ジュン・ユー
西安交通大学第一附属病院人材高地科、中国西安市
西安交通大学第一附属病院人材高地科（Jun-Jun She, Gang Guo, Jing Han, Fei-Yu Shi, Wen Shi, Gai-Xia Liu, Zhe Zhang, Chen-Hao Hu & Yinnan Chen
西安交通大学附属楡林病院、中国楡林市
シェ・ジュンジュン
香港中文大学深圳研究所・李嘉誠健康科学研究所・消化器病研究所・医学治療部・中国香港特別行政区
リウ・ウェイシン、ラウ・ハリー、ウォン・チーチュン、ユー・ジュン
西安交通大学第一付属病院腎臓移植科、中国西安市
丁暁明、丁晨光、薛呉鈞
中国西安交通大学臓器移植研究所
丁暁明、丁晨光、薛呉軍
貢献
J.J.S.は試料を収集し、研究を管理した。W.L.はすべての計算解析を行い、原稿を作成した。X.M.D.はサンプルを収集した。G.G.はサンプルの収集、実験、原稿の修正を行った。J.H.はバイオインフォマティクスのサポートを行い、原稿を修正した。H.C.H.L.とC.C.W.は原稿を修正した。F.Y.S.、C.G.D.、W.J.X.、W.S.、G.X.L.、Z.Z.、C.H.H.、Y.C.はサンプルの採取とDNA単離を行った。J.Y.は本研究の計画、監督、原稿の校閲を行った。
責任著者
Jun-Jun SheまたはJun Yuまで。
倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
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She,JJ.,Liu,WX.,Ding,XM.ほか. ヒト「表面臓器」におけるマイクロバイオームの生物地理学的マップと潜在的な細菌のトランスロケーションの定義. Nat Commun
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受領
2023年5月28日
受理
2024年01月02日
掲載
2024年01月10日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41467-024-44720-6
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テーマ
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ネイチャー・コミュニケーションズ（Nat Commun） ISSN 2041-1723（オンライン）
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