タウオパチーモデルマウスにおけるApoEアイソフォームおよびマイクロバイオータ依存的な神経変性の進行

2023年1月13日 11:06

https://neurosciencenews.com/gut-bacteria-brain-health-22237/

DONG-OH SEO HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-0315-4489, DAVID O'DONNELL HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-6239-7988, [...], AND DAVID M. HOLTZMAN HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-3400-0856 +20 authorsAuthors Info & Affiliations
サイエンス
13 Jan 2023
第379巻 6628号
DOI: 10.1126/science.add1236
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微生物叢とタウを介した疾患
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タウオパチーモデルマウスにおけるApoEアイソフォームとマイクロバイオータに依存した神経変性の進行
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アドバタイズメント
微生物叢とタウを介した疾患
脳内のある種のタウタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病や他のいくつかの神経変性疾患における神経細胞の損失、炎症、認知機能の低下に関連しています。アルツハイマー病の最強の遺伝的危険因子であるアポリポ蛋白質E（APOE）は、脳の炎症とタウを介した脳損傷を制御している。しかし、腸内細菌叢も脳の炎症を制御している。タウを介した脳損傷のマウスモデルにおいて、Seoらは、腸内細菌叢の操作により、性およびAPOE依存的に炎症、タウ病理、脳損傷が強く抑制されることを見出した（JainとLiによるパースペクティブを参照されたい）。-SMH
構造化アブストラクト
はじめに
アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβ（Aβ）斑の早期沈着とそれに続く病的なタウの蓄積によって特徴づけられる。AβはAD発症に必要な因子であるが、その蓄積だけでは神経変性や認知機能低下には不十分である。一方、病的なタウの蓄積は、ADや原発性タウオパチーにおける神経変性や認知機能低下と密接に関連している。ADでは腸内細菌叢の変化が報告されており、腸内細菌叢がADの進行に寄与している可能性が示唆されています。これまでの動物実験では、腸内細菌叢の変化がどのようにAβ病理に影響を与えるかに主に焦点が当てられており、タウオパシーや神経変性には焦点が当てられていない。さらに、最近の研究では、ADリスクに強く影響し、タウを介した神経変性を制御するアポリポ蛋白E（ApoE）アイソフォームが、腸内細菌叢に異なる影響を与えることが示唆されている。したがって、タウオパチーおよび神経変性に対する腸内細菌叢の寄与を明らかにするためのさらなる調査が重要である。
研究目的
我々は、腸内細菌叢がApoEアイソフォーム依存的にタウ病理とタウを介した神経変性を制御しているという仮説を検証する。ヒトApoEアイソフォーム（ApoE3およびApoE4）を発現するタウ障害モデルマウス（P301Sタウ・トランスジェニックマウス、TE3およびTE4と呼ぶ）に、（i）無菌（GF）条件での飼育、（ii）幼少期の短期抗生物質（ABX）処理、の二つのアプローチによる腸内細菌叢操作を施した。このモデルマウスは、通常、重度の脳萎縮を起こす40週齢で安楽死するまで、標準的なマウス用飼料を自由摂取させた。
結果
腸内細菌叢の操作により、ApoEアイソフォーム依存的にタウ病理と神経変性が顕著に抑制された。雌雄のGF TE4マウスは、Conv-Rマウスと比較して脳萎縮が顕著に抑制された。また、Conv-RマウスにABXを投与したTE3マウスは、対照群に比べ海馬の萎縮が有意に軽度であった。TE4では海馬の萎縮が軽快する傾向が見られたが、統計学的な有意差には至らなかった。ABX投与によるこれらの表現型効果は、雌では観察されなかった。
雄のGF TE4マウスとABX処理した雄のTE3マウスは、対照群と比較して海馬のリン酸化タウ（p-tau）が有意に低下していた。アストロサイトおよびミクログリアの形態およびトランスクリプトーム解析により、腸内細菌叢の操作によってグリア細胞がより恒常性に近い状態に追い込まれることが明らかになり、腸内細菌叢が神経炎症およびタウを介した神経変性に強く影響することが示唆された。マイクロバイオームと代謝産物の解析から、微生物が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）が神経炎症-神経変性軸のメディエーターであることが示唆された。また、GF TE4マウスにSCFAを投与したところ、グリアの形態や遺伝子発現がより反応的になり、p-tau病理が増加した。
結論
本結果は、微生物叢、免疫反応、タウを介した神経変性の間の機構的および翻訳的な相互関係を明らかにするものである。ApoEに関連した腸内細菌叢のターゲティングは、ADおよび原発性タウパチーの予防または治療をさらに探求するための道を提供する可能性がある。

ヒトAPOEを発現するP301Sタウ・トランスジェニックマウス（TEマウス）。
腸脳軸の制御異常とそのタウオパシーおよびタウを介した神経変性への影響。腸内細菌叢の構成が不均衡なディスバイオーシス（中央下）は、末梢免疫細胞に影響を与える細菌代謝産物（SCFAなど）を生成することで、タウを介した神経変性に寄与している。これらの細胞は中枢神経系（CNS）の炎症を促進し、タウの凝集と神経変性に寄与する。短期間の抗生物質投与（右下）または無菌状態（左下）は、腸内細菌叢を再構築または除去し、その代謝産物を減少させる。これらの微生物叢の操作は、CNSの炎症とタウを介した神経変性に対する末梢免疫細胞の効果に影響を与える。CNSにおけるApoE4は局所毒性および血液脳関門の機能障害を悪化させる。
概要
タウを介した神経変性は、アルツハイマー病の特徴である。原発性タウオパチーは、病的なタウの蓄積と神経細胞およびシナプスの減少によって特徴づけられる。アポリポ蛋白E（ApoE）を介した神経炎症は、タウを介した神経変性の進行に関与しており、腸内細菌叢がAPOE遺伝子型に依存した形で神経炎症を制御していることを示唆する証拠が新たに得られてきている。しかし、微生物叢とタウを介した神経変性との因果関係を示す証拠は不足している。本研究では、ヒトApoEアイソフォームを発現する遺伝子改変マウスを無菌状態で、あるいは抗生物質で腸内細菌叢を攪乱して飼育し、タウ障害モデルとして特徴づけた。これらの操作により、性別およびApoEアイソフォームに依存した形で、グリオーシス、タウ病理、神経変性が抑制された。本成果は、微生物叢、神経炎症、タウを介した神経変性の間の機構的かつ翻訳的な相互関係を明らかにするものである。
関連する視点
腸内細菌は神経変性を調節する
by Tanya Jain, Yue-ming Li
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参考文献と注釈
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