タンパク質の折り畳みとタンパク質のフォールディング： 異なる疑問、異なる課題

タンパク質の折り畳みとタンパク質のフォールディング： 異なる疑問、異なる課題

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214423119

Shi-Jie Chen https://orcid.org/0000-0002-8093-7244, Mubashir Hassan, Robert L. Jernigan https://orcid.org/0000-0003-0996-8360, +20, and George D. Rose https://orcid.org/0000-0002-9185-2123 grose@jhu.eduAuthors Information & Affiliations
2022年12月29日
120 (1) e2214423119
https://doi.org/10.1073/pnas.2214423119
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第120巻｜第1号
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ディープラーニングによる人工知能（AI）を用いたタンパク質フォールド予測は、タンパク質構造予測の分野を一変させた(1-3)。物理的制約と幾何学的制約、特にProtein Data Bank (4)から抽出されたパターンを組み合わせることで、これらの機械学習アルゴリズムは、原子分解能あるいはそれに近い分解能で、しかも数秒でタンパク質構造を予測することができる。今日、これらの計算手法は2億以上のタンパク質構造を解き、AlphaFoldタンパク質構造データベース(5) (https://alphafold.ebi.ac.uk/)からアクセスできるようになった。このような偉業がより顕著に見えるのは、このようなことが可能であると考えたり、このようなことが起こると予想したりした人がほとんどいなかったからである。当然のことながら、ディープラーニングAIは『サイエンス』誌の2021年「今年のブレークスルー」に選ばれた(6)。明らかに、ディープラーニングAIはタンパク質のフォールド予測において大きな進歩を示している。
この合成写真にあるようなタンパク質ドメインは、球状タンパク質の目立つ構造単位である。その同定は、初期の結晶構造までさかのぼる生化学的関心の高いテーマであった。最終的な折り畳みだけでなく、あらゆる種類のタンパク質の折り畳み過程を理解することは、生化学者にとって今後数年間の最優先課題である。画像クレジット：Lauren L. Porter.
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しかし、これはフォールディング予測ではない。タンパク質データバンク（PDB）にあるタンパク質から抽出されたパターンは、フォールディングのプロセスを完全に回避して、すぐに使える「パーツリスト」を提供する。これらのパターンは "完全なベイクド "である。つまり、PDBにある未解決の構造から抽出されたパターンは、フォールディングの間に物理化学的な組織化相互作用がすでに実現されており、完全に事前組織化されている。この状況は、それまでの2時間を見ずに映画のラストシーンを早送りして解釈するのに似ている。
結末は知っているが、なぜかは知らない。もし特定のプロジェクトがタンパク質の構造に関する知識だけに依存しているのであれば、AIのソリューションで十分かもしれない。しかし切実な疑問が残る： 水溶液中のアミノ酸残基の直線的な配列から、どのようにしてその構造が生まれるのか？自然のパターンを認識することは、より深い理解への中間段階としてよく知られている。多くの場合、それには時間がかかる。世代を超えて頭脳明晰な思想家たちを悩ませてきた現象が、ひとたび理解されれば、最終的には1時間で説明できるようになるのだ。アボガドロ数（あらゆる物質の1モルに含まれる単位の数）はそのような例である。ここでは、AIによるパターン認識からタンパク質のフォールディングの第一原理理解への移行には、関連する化学と物理の理解が必要であることを論じている。
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ガリレオとニュートン以来の科学の歴史は、ひとたび原理が理解されれば、より正確な解答、予期せぬ洞察、そして明白な予測がすぐに得られる可能性が高いことを教えてくれている。実際、科学の究極の目的は、第一原理を定式化することによって、繰り返し起こるパターンを合理化することである。例えるなら、AIによるパターン認識を用いたタンパク質構造予測は、量子力学から最終的に導かれる前のメンデレーエフによる元素周期表の編纂に匹敵する。したがって、現在進行中の研究を支援することが極めて重要である。文献によれば、ここで取り上げるものを含め、すでに数多くの有望なアプローチが行われているようだ。
その一例
タンパク質フォールディングのブレークスルーの重要性を十分に理解するためには、少し背景を知る必要がある。タンパク質のフォールディング問題は、1930年代に初めて明らかにされた(7)。今日に至るまで、フォールディング反応のメカニズム解明は難題のままであり、おそらく化学と生物学の接点における最も重要な未解決問題であろう。
タンパク質にとって、機能は形に従う（すなわち、タンパク質の立体構造がその生物学的機能を担っている）。現在、X線結晶構造解析、核磁気共鳴（NMR）、クライオ電子顕微鏡によって解明された約20万個のタンパク質の立体構造は、自由に利用できる政府支援のリポジトリであるPDB(4)で閲覧することができる(https://www.rcsb.org/)。
驚くべきことに、タンパク質は適切な生理的条件下で、自発的かつ可逆的に、固有のネイティブな三次元構造に自己組織化することができる。ここでいう「自発的」とは、ATP加水分解のような外部エネルギー源を必要としないことを意味する。この化学的性質は、60年前にAnfinsenとHaberによって確立され、精製リボヌクレアーゼが塩水中で自発的に自己組織化することが示された(8)。細胞成分を含まない精製リボヌクレアーゼの自己組織化に成功したことで、タンパク質の本来の状態を決定するのに必要な情報は、そのアミノ酸配列の中にのみコードされていることが証明された。要するに、タンパク質のフォールディングは細胞生物学ではなく物理化学であり、配列だけで構造が決まるのである。
可逆的なフォールディング反応であるU(nfolded)⇌N(ative)は、通常の化学反応とは異なり、タンパク質がフォールディングする際に共有結合が作られたり壊れたりすることはない（共有結合で形成されたジスルフィド結合によって安定化されるタンパク質もあるが）。より大きなタンパク質の中には、折り畳み中に "スタック "しやすいものがあり、シャペロンと呼ばれる補助タンパク質を必要とする。シャペロンは、不完全に折り畳まれたコンフォーマーを解放し、U字型コンフォーマーへとシフトさせる。
自然発生的な自己組織化を担う根本的な物理化学は、地球上の高分子ベースの生命の根源にある(10)。このような全体的な視点を念頭に置きながら、以下のセクションでは、AIに基づくタンパク質構造予測の現在の成功を、より広範な科学的枠組みの中に位置づけようとする。
ディープラーニングAIの成功は、事実上、これらの構造には本質的に完全なパターンセットが埋め込まれていることの存在証明である。このアプローチは、少なくとも部分的にはフォールド問題を解決するが、根本的な疑問は残る： 関連する物理化学は、タンパク質のアミノ酸配列からどのようにして本来の構造を選択するのだろうか？これが古典的なタンパク質フォールディング問題である。タンパク質のフォールディングは、アミノ酸残基の直線的な配列を細胞の3次元世界に結びつけるもので、適切な生理的条件下では自然な転移である(8)。
飛び石
では、これからどうすればよいのだろうか？確かに、AIベースのアプローチによって学べることはまだたくさんある。しかし、最終的な目標は、経験的なパターン認識を超えて、タンパク質の立体構造を決定する根本的な物理化学に到達することである。この究極の目標に向けて、長年にわたる研究が行われてきた。例えば、(11)やその中の参考文献、あるいは全く異なる路線で開発された(12)を参照されたい。ここでは、熱力学的必然性から、球状タンパク質は反復二次構造（α-ヘリックスとβ-シートの鎖）の足場上に構築される(13)。
現在進行中のAI研究により、このコミュニティはモデリングツールキットを拡大することができる。自然な方向性は、既存の物理モデルを機械学習の枠組みの中で記述子に変換できる物理情報AIである(14)。このような人間と機械の共同研究は、タンパク質構造の「基本法則」を捉えるための有望なルートの一つである。
経験的なパターン認識は、科学的発見の通常の過程における中間的なものであり、現在進行中の流れにおける踏み石である。科学的理解の究極の目標は、複雑な現象をコンパクトな記述、つまりモデルで説明することである。例えば、ティコ・ブラーエによる惑星の運動に関する膨大な観測結果は、ケプラーのコンパクトな3つの法則に還元された。経験的なデータから抽象的な表現へ、そして物理的なモデルへと発展していくこの過程は、私たちが学習していく継続的な積み重ねのプロセスを示している。
科学における5世紀にわたる進歩は、通常このようなおなじみの経路をたどってきた：
観察→パターン認識→理論／モデル（例：ティコ・ブラーエ→ケプラー→ニュートン）。
基本的な科学的発見の歴史は、このような例に満ちている。例えば
(i)相対性理論：マイケルソン＝モーリーの観測→「経験的」ローレンツ変換→最終的にアインシュタインの理論。
(ii)量子力学：スペクトル線の観測、次にライマンが発見したスペクトル線の系列における経験的規則性、そして最後に量子力学。
これまでのところ、タンパク質フォールディングは、半世紀にわたる観察がPDBに集約され、ディープラーニングAIを用いたパターン認識で画期的な成功を収めたことで、この経過を忠実に追っている。しかし、このパラダイムにおける次のステップはまだこれからだ。
Science誌への最近の寄稿で、ムーアらはAIによるフォールド予測についてこう述べている：
「われわれを含む他の研究者は、タンパク質のフォールディング問題を解決するには、基礎となる物理学と化学に基づく第一原理から出発して、アミノ酸配列から正確な構造予測を行うことだと感じている」(15)。
本稿の著者である我々も、このような支持者の一人である。
タンパク質フォールディングの物理化学的理論が成功すれば、ダイナミクス、メカニズム、機能、そして地球上のタンパク質をベースとする生命の起源について、深い洞察が得られるだろう。さらに、過去の例から察するに、我々がまだ想像もつかないような新たな見返りもあるだろう。実際、上記の理論はすべて、いったん開発されると、それを生み出した経験的観測を単に再現するだけでは済まなくなる。
最初の原理
基礎研究は、計り知れない価値を持つ無数の実用的応用を提供してきた。しかし、私たちを基礎研究と第一原理の絶え間ない探求に駆り立てる内なる指令を見失ってはならない。アリストテレスの認識は今でも真実である。"すべての者は、本来、知りたいと望むものである"。
最も創造的な頭脳において、この言いようのない衝動が万有引力の法則、マクスウェルの方程式、E=mc2などを生み出した。すべてはモデルである。私たちは、耐久性のあるモデルは現実のモデルに過ぎず、それ自体が現実ではない、という認識を軽視しがちである。ニュートンの重力（1686年発表）は通常、カント的な "物自体"（Ding an sich）として教えられているが、これは現象（phomenomen）と現象（noumenon）の無頓着な混同であり、何世紀にもわたるこのモデルの顕著な有効性と明白な特異性から生じている。これは操作モデルなのだ： 「重力はそのように働く。慣れ親しんだ直感が条件とはいえ、私たちは今日でもそれを奇妙なモデルとみなしているし、17世紀のニュートンもそうだった。ニュートンの重力が単なるモデルに過ぎないという驚くべき認識は、それから約3世紀後、アインシュタインの一般相対性理論（1915年）によってもたらされた。
上に挙げた第一原理の例が物理学のものであるのは偶然ではない。生物学が遅れをとっているのは、物理学とは異なり、自己修正的であるため、より複雑だからである。生物学の実験には多くのパラメータが含まれ、適切なコントロールがなければ結論は無意味である。物理学の実験は一般的にもっと単純で、正確な測定を前提にすれば、コントロールなど外国の概念である。例えば、真空中の光速はどんな実験でも一定である。
生物学的な複雑さはともかくとして、タンパク質のフォールディングに関する本格的な物理化学的理論が手の届くところにあると予想する十分な理由ができた。単純なタンパク質の場合、AIが進化させたパターンの集合は、ベクトル空間の基底集合や言語の文法に似ている。タンパク質では、これに類似したプリミティブがパターンやビルディングブロックとなる。
最近、より複雑なタンパク質の中には、細胞からの刺激に応答して二次構造（α-ヘリックスやβ-ストランド）をリモデリングすることによってフォールドを切り替えるものがあることが示された(16)。これは、与えられたアミノ酸配列が適切なフォールディング条件下でユニークな立体構造を生み出すという、古典的なアンフィンセンのパラダイム(8)とは根本的に異なる。例えば、細菌からヒトまで保存されていることが知られている転写調節因子の大きなスーパーファミリーであるNusG転写因子ファミリー(17)では、フォールドスイッチングが記録されている。これに類似した文法では、フォールドスイッチングタンパク質は文脈依存的な言語に相当する。
このアナロジーをさらに推し進めると、アルファフォールドはタンパク質言語の文の網羅的なリストを提供した(5)。その文法は、次に述べるように、物理学と化学の法則（18）、特に熱力学に支配されている。
自己組織化の熱力学によって、球状タンパク質には極めて高い適応性が備わっている。熱力学的な必要性から、折り畳まれた球状タンパク質は通常、水素結合したα-ヘリックスやβ-シートの鎖を足場として構築される(13)。この熱力学的要請と一致して、極限環境下（好熱菌、好塩菌、好塩菌）で機能するタンパク質は、圧力、温度、pH、イオン強度の極限環境下でも、中好熱菌のタンパク質と同じ全体的な骨格構造を維持することが分かっている。異なる細胞微小環境（細胞質、膜、リボソーム、オルガネラ）にも同様に対応できる。このような適応性は、分子レベルでのダーウィン進化に似ており、全体的な構造はそのままに、与えられた環境内でうまく機能できる「適者」配列を選択する。
フォールディング反応（U(nfolded) ⇌ N(ative)）においてネイティブな状態を採用することは、エントロピー的な代償を伴うことは明らかである。この代償を支払ってもなお、熱力学的に必要な骨格水素結合は、タンパク質ドメインが取りうる足場配列の数が限られていることを意味しており、その数は〜10,000程度である(19-23)。詳細には、鶏卵リゾチーム（129残基）のような単一ドメインタンパク質は、約10個の足場要素を持つ。α-ヘリックスかβ-ストランドのどちらかが10セグメントあれば、210の可能なスカフォールドがあり、これに、一般的に短いためコンフォメーションが制限されるターンやループを相互に連結することで生じる複雑さが加わる。従って、エントロピー的コストの大部分は、水素結合した骨格を形成する際に支払われることになる。
前述の説明に対する反論として考えられるのは、AlphaFold(1)は、定義上、同族分子と対になるまで構造が持続しない本質的に無秩序なタンパク質(25)や、単一構造ではなく集団が関与する制御タンパク質であるアロステリックタンパク質(26)では、成功例が限られていることである。さらにAlphaFold2は、前述のようにフォールドスイッチングタンパク質(27)でつまずく。とはいえ、今のところ、これらの難治性の症例において、一旦折り畳まれると新しいパターンが見つかるという証拠はない。同じ基本的なAIパターンが、どのようなタンパク質でも、どのようなケースでもカバーする可能性が高いようだ。
より複雑な未解決の問題に対する進展は、現在も続いている。現在の知見の多くは、in vitroで研究された精製タンパク質に関する数十年にわたる研究から得られたものであり、生きた細胞の複雑な微小環境下でのフォールディングへの応用は、現在もなお継続中の問題である(28)。in vitroでの変性研究とは異なり、細胞内のタンパク質はN末端からC末端まで合成され、フォールディングが始まっても新生ペプチドはリボソームに結合したままである。この違いはフォールディング経路にどの程度影響するのだろうか？繰り返しになるが、シャペロンを必要とするタンパク質もあれば、必要としないタンパク質もある。この2つのクラスは区別できるのだろうか？また、in vivoでのフォールディングは、平衡状態にあるタンパク質のin vitroでの研究とは異なり、動力学的に制御されているのだろうか(29)？
要するに、タンパク質のフォールディングに関する物理化学的理論は、フォールディング、ダイナミクス、パスウェイ、揺らぎ、結合、アロステリーなど、研究の全領域をカバーするものであり、われわれの手の届くところにあるように思われる。今はその探求を止める時ではない！
謝辞
著者の貢献
S.C.、M.H.、R.J.、K.J.、D.K.、A.K.、S.K.、D.K.、J.L.、A.L.、S.M.、J.M.、C.M.、J.M.、S.M.、R.N.、K.O.、D.P.、J.S、 T.S.、G.S.、I.V.、X.Z.、G.R.が研究を計画し、G.R.が論文を執筆し、S.C.、M.H.、R.J.、K.J.、D.K.、A.K.、S.K、 D.K.、J.L.、A.L.、S.M.、J.M.、C.M.、J.M.、S.M.、R.N.、K.O.、D.P.、J.S.、T.S.、G.S.、I.V.、X.Z.は、2022年テルライド科学研究センター粗粒度モデリングワークショップでの議論の中で、ここに発表したアイデアが生まれた。著者全員が積極的に参加した。
利害関係
著者らは競合する利害関係はないと宣言している。
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