腸内細菌叢と子癇前症との相関に関する研究の進展：マイクロバイオームの変化、メカニズム、治療法
本文へスキップ
トップバーナビゲーション
細胞・感染微生物学の最前線
セクション
論文
研究トピックス
編集委員会
ジャーナルについて
私たちについて
すべてのジャーナル
すべての記事
研究を投稿する
57
総閲覧数
11
ダウンロード
記事のインパクトを見る
記事のaltmetricスコアは1
レビュー記事
フロント Cell. Infect. 2023年10月31日
Sec.腸内マイクロバイオーム
第13巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1256940
腸内細菌叢と子癇前症との相関に関する研究の進展：マイクロバイオームの変化、メカニズム、治療法
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2023.1256940/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter
Xuguang Wang2 Jun Wang1*†‡ 1 産科学部門
1Department of Obstetrics and Gynecology, Shengjing Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning, China
2孫亜辰大学がんセンター、広州、広東、中国
子癇前症は妊娠中の特有の疾患であり、周産期女性の死亡率増加の重要な要因である。消化管内の複雑で豊富な微生物群集である腸内細菌叢は、宿主の代謝、免疫、栄養吸収に極めて重要である。子癇前症の発症と進行は、母親の腸内細菌叢の変化と密接に関連している。研究の目的は、現在の科学的データの断片をまとめ、子癇前症における腸内細菌叢の変化と子癇前症との関連についての知識のギャップを埋めることであった。2014年から2023年までに含まれる2つの電子データベース（PubMedとWeb of Science）から研究を検索した。本総説は3つの部分に分かれている。第1部では、さまざまな妊娠期間における母親の腸内細菌叢の縦断的な違いについて詳しく述べている。第2部では、腸内細菌叢が全身的な免疫反応によって子癇前症の発生につながり、活性ペプチド、短鎖脂肪酸、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）およびその他の代謝産物、血管因子、微生物-免疫軸の放出に影響を与えることを論じている。第3部では、高繊維食と薬物および微小生態学的調節因子との併用が、子癇前症の発症と進展を促進または予防する治療法となる可能性を提案したが、これについてはさらなる検討が必要である。子癇前症の病態はまだ漠然としており、明確で有効な臨床的治療法も確立されていないが、本研究は子癇前症の病態、予防、治療に対する新たなアイデアを提供するものである。
1 はじめに
子癇前症は妊娠中の特殊な疾患であり、周産期女性の死亡率を増加させる主な要因である。妊娠20週以降に新たに発症する高血圧（収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上）と著明な蛋白尿によって定義される。重症化すると子癇に発展したり、多臓器不全を伴うこともある（Phippsら、2019年）。正常妊婦と比較して、子癇前症患者は将来心血管疾患を発症する可能性がかなり高い（Leslie and Briggs, 2016）。近年、子癇前症について数え切れないほどの調査・研究が行われているにもかかわらず、その病因仮説については、血管内皮障害、胎盤着床の浅さ、遺伝的感受性、インスリン抵抗性、酸化ストレス、栄養欠乏など、さまざまな意見がある（Udenze, 2016; Jabalie et al.） 現在のところ、子癇前症の病態は完全には解明されておらず、有効な予防法もない。対症療法は、妊娠中期または後期に対応する臨床症状が現れてから行われることが多く、その結果、妊婦と新生児の予後は不良である（Brown et al.） したがって、子癇前症の病態を深く探求することは、子癇前症の早期診断および早期管理のための新たな潜在的標的を提示することができ、子癇前症の発生を予防し、子癇前症患者の予後を改善する上で不可欠であるかもしれない。ヒトの腸内には多くの細菌、ウイルス、真菌が存在する。これら人体内の共生微生物叢の中で、最大かつ最も豊富な微生物叢が腸内細菌叢である（Pevsner-Fischerら、2017年）。腸内細菌叢は消化管内の複雑で豊富な微生物群集であり、宿主の代謝、免疫、栄養吸収に極めて重要である（Viennois and Chassaing, 2018）。腸内細菌叢の細胞数（1014個）はヒトの細胞数（1013個）の約10倍で、総質量は約1.5kgである。そのような多数の細菌の総ゲノムサイズは、ヒトゲノムの約100倍である（Sommer and Backhed, 2013）。腸内細菌叢の構成には、主に4つのカテゴリーがある： ファーミキューテス属、バクテロイデス属、放線菌属、プロテウス属である。そのうちの大部分（90％）は、ファーミキューテス類とバクテロイデス類に属している。ファーミキューテス類とバクテロイデス類の比率（F/B）は、腸内細菌叢の乱れを反映する重要なパラメーターである。さらに、腸内細菌叢の豊富さ、多様性、均等性も腸内細菌叢の種の多様性を反映する重要な指標である。生理学と免疫学的状態の均衡は、腸内細菌叢の定常状態によって著しく維持される（Collado et al.） 腸内細菌叢の組成が不規則になると、代謝異常や全身性炎症が引き起こされ、多くの病気の発症原因となる。腸内細菌叢とその関連代謝産物が、心血管疾患、すなわち高血圧（Yangら、2015年）、アテローム性動脈硬化症（Karlssonら、2012年）、心不全（図1）の発生と発症に不可欠であるという証拠が積み重なっている（Yangら、2015年；Tangら、2017年）。
図1
www.frontiersin.org
図1 腸内細菌叢と子癇前症。
腸内細菌叢と子癇前症の相関関係はまだ初期段階にあるが、この分野ではかなりの学術研究が蓄積されており、両者の関係が複雑かつ多次元的であることを示している。関連文献を包括的にレビューすることは、主要な研究洞察を総合し、この分野における主要な研究動向を明らかにする上で特に有用である。したがって、関連文献をレビューすることにより、本研究は以下の研究課題に答えることを意図している： 子癇前症の妊婦における腸内細菌叢の変化；子癇前症に影響を及ぼす微生物叢の不均衡のメカニズム；子癇前症の予防と治療のための方法とアプローチ。本書は、3つの重点的な質問に対するシステマティックレビューである。
2 方法
PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）のガイドラインに従ってレビューを行った（Liberati et al.）
2.1 情報源
2014年から2023年に収録された2つの電子データベース（PubMedとWeb of Science）から研究を検索した。
2.2 検索戦略
テキストワードに関連するMeSH記述子を様々に組み合わせて使用した： 「子癇前症 OR 子癇前症 OR 妊娠中毒症 OR 妊娠中毒症 OR 妊娠中毒症 " AND "Gastrointestinal Microbiomes OR Microbiome, Gastrointestinal OR Gut Microbiome OR 腸内細菌叢"。
2.3 選択プロセス
論文は、以下の PICOS 戦略に基づいて包含の対象とした： 対象は主に妊娠初期、中期、後期の PE 患者である。介入は妊娠初期、中期、後期における腸内細菌叢の変化とする。比較対象は正常妊娠の女性。観察研究：横断研究、症例対照研究、コホート研究。オリジナルの結果を報告していない論文（総説、抄録、論説、コメント）は除外した。
2.4 データ抽出
定量的統合に含まれる研究から以下のデータを収集し、2人の独立した査読者（Yichi Zong、Jun Wang）が標準化されたデータ抽出フォームを用いて集計した：（i）筆頭著者名、（ii）発表年、（iii）サンプルサイズ、（vii）症例数、（ix）妊娠期間、（x）腸内細菌叢の増減（表1）。
表1
www.frontiersin.org
表1 さまざまな妊娠期間における子癇前症における腸内細菌叢の変化。
2.5 研究の選択と特徴
文献検索により、158件の適格と思われる研究が検索された。このうち11件が適格基準を満たした。検索はそれぞれのデータベースで個別に行い、すべての文献をプールするために統合した。プールされた検索データベースを調査し、重複を除去し、適切な制限を適用した（重複はEndnoteソフトウェアバージョンX9を用いて除去した）。除外の主な理由は、タイトルまたは抄録が範囲外であったことと、論文のタイプが観察研究でなかったことで、84の論文から構成された。2件の論文ではサンプルが少なすぎ、2件の論文では妊娠中のサンプリング時期が不明であった。参考文献リスト検索に基づく論文は5報であった。システマティックレビューのフローチャートを図2（PRISMAテンプレート）に示す。
図2
www.frontiersin.org
図2 検索戦略、スクリーニング、適格性、組み入れ基準のPRISMAフローチャート。
3 健康な妊婦と子癇前症における妊娠期間ごとの母親の腸内細菌叢の変化
3.1 妊娠中の母親の腸内細菌叢の変化
Korenらは、妊娠の進行に伴い、妊娠初期から後期にかけて腸内細菌叢の構成部分が大きく変化することを提唱した。妊娠初期の腸内細菌叢の構成は、妊娠していない女性や男性のそれと共通している： バクテロイデス属、ファーミキューテス属、放線菌属、プロテウス属の4つは、妊娠中の腸内細菌叢で比較的一定の細菌である。優勢菌のほとんどは、ファーミキューテス属のクロストリジウムである（Koren et al.） 菌種レベルでは、健常対照者では8菌種が豊富であった： Alistipes putredinis、Bacteroides vulgatus、Ruminococcus torques、Oscillibacter unclassified、Akkermansia muciniphila、Clostridium citroniae、Parasutterella excrementihominis、Burkholderiales bacterium_1_1_47である（Linら、2022年）。
Liuらの研究では、Verrucomicrobiaの含有量は妊娠第1期（T1）と妊娠第2期（T2）で高かったが、妊娠第3期（T3）ではほとんど消失し、T3ではTenericutesが増加した（Liu J. et al.） 一方、Huangの研究では、プロテオバクテリアとテネリキューテスの相対量はT2からT3にかけてかなり減少した（Wangら、2020；Huangら、2021）。Liuの研究は中国南部の妊婦に限定されているため、2つの結果の矛盾は地域や民族の違いによるものかもしれない。T3では、妊婦の腸内細菌叢の構造と組成は、病気に関連した細菌叢の乱れと類似しており、炎症とエネルギー損失の強いマスクを示している。典型的な徴候は細菌の多様性の低さである。また、抗炎症作用を持つフェーカリバクテリウムの存在量が減少している。T3のフェーカリバクテリウムの存在量はT1よりも大幅に減少しており、酪酸産生菌として炎症反応を抑制する重要な作用を持っている。最後に、慢性低悪性度炎症に関連する放線菌とプロテオバクテリアの存在量が増加した：プロテウス菌と放線菌の割合が増加した（Koren et al.） 血清プロゲステロンは妊娠後徐々に増加し、T3では比較的高いレベルに達する。Nurielらは、プロゲステロンがT3でビフィズス菌の増殖を促進することにより腸内細菌叢に影響を与えることを見出した。したがって、T3における母親の腸内細菌叢は、ビフィドバクテリウムの相対存在量の増加を示す可能性がある（Nuriel-Ohayonら、2019）。Liらは、ビフィドバクテリウムがPEと関連していることを発見した（Li et al、 2022).ビフィズス菌が発現するヒトミルクオリゴ糖（HMO）の代謝遺伝子は、トリプトファン代謝経路を活性化し、インドール-3-乳酸の代謝産物を増加させ、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-27（IL-27）とインターフェロンβ（IFN-β）を促進し、制御因子であるガレクチン-1を分泌するようT細胞を誘導することで、腸管および末梢免疫系の恒常性を維持し、過剰な免疫反応を抑制する（Henrick et al、 2021). プロゲステロンは妊娠中の微生物組成に好影響を与え、母親の健康に有益であるとともに、新生児への有益な腸内細菌叢の移行をサポートする（Nuriel-Ohayonら、2019）。
3.2 子癇前症における母親の腸内細菌叢の変化
子癇前症が母親の腸内細菌叢の変化と関連しているという証拠がある。Gut誌に掲載された研究では、子癇前症の妊婦67人と正常血圧の妊婦85人の糞便サンプルを分析し、子癇前症の参加者では腸内細菌の多様性が減少しており、健康な株と疾患関連株のバランスが明らかに崩れていることがわかった。子癇前症の女性では、日和見病原体、特にフソバクテリウムやヴェイヨネラなどが多く、フェーカリバクテリウムやアッカーマンシアなどの善玉菌が少なかった。これらのアンバランスは血圧値や腎不全のマーカーと相関しており、高血圧や多くの場合多臓器障害の徴候によって特定される子癇前症との関連性の可能性を示唆している（Chen et al.） Wangらは、バクテロイデーテス属、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属、腸内細菌科、ガンマ-プロテオバクテリア属の存在量が高く、ファーミキューテス属、フェーカリバクテリウム属、クロストリジウム属、クロストリジアル属、ルミノコッカス属の存在量が低いことを発見した（Wangら、2019）。Lvの研究では、Anaerococcus、Ruminococcus、OribacteriumなどのPEに富む属の存在が、母親の血圧および肝酵素レベルと正の相関を示すことも証明された（Lv et al.） 腸内細菌叢異常と疾患進行の関係を探るには、異なる妊娠期の妊娠中に生じる縦断的変動に焦点を当てた前向き研究を実施することが不可欠である。動物門レベルでは、正常妊婦（T1、T2、T3）およびPE妊婦で最も多い微生物はバクテロイデーテス（47.6-52.4％）、ファーミキューテス（35.9-41.4％）、プロテオバクテリア（3.0-8.3％）およびアクチノバクテリア（1.1-4.8％）であることが組成分析で示された。腸内細菌叢は、Illuminal MiSeq.を用いて16S rDNA遺伝子のV4領域の塩基配列を決定することにより解析した（Liu J. et al.） バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、フソバクテリア（Fusobacteria）には、門レベルで両群間に有意差が認められた。微生物のα多様性は、PE患者では健常対照群と比較して低かった。さらに、微生物のβ多様性にも2群間で有意差があった（Zhao et al.） Clostridiuperfringens、Bulleidia moorei、Coprococcus catusを含む、ファーミキューテス属の3つの細菌の存在量は、T3正常妊婦と子癇前症妊婦の間で有意に異なっていた。子癇前症群では、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（Clostridium perfringens）とブレイディア・ムーレイ（Bulleidia moorei）の相対量がかなり多く、一方、有益な細菌であるネコ科のコプロコッカス・カタス（Coprococcus catus）の相対量はかなり少なかった。このような変化の結果、PEを発症した妊婦では、ファーミキューテス属の存在量が減少した。門レベルでは、5番目に多いグループは藍藻であった。PEを発症した女性では、シアノバクテリアの濃度が高かった（Huang et al.） Hangの研究では、腸内細菌叢はT2からT3にかけて有意に変化した。T3のPE患者の腸内細菌叢は、正常な妊婦の腸内細菌叢とは大きく異なっていた。PE妊婦のT2期におけるバクテロイデーテス（Bacteroidetes）類の相対量は、T3期よりも低かった。T2期では、PE妊婦と正常妊婦の間で微生物叢の相対量に明らかな差はなかった。しかし、T3期では、PE妊婦のファーミキューテス属の相対存在量は、正常妊婦のそれよりもかなり低かった。PE妊婦のバクテロイデーテス属、プロテオバクテリア属、腸内細菌科の相対的存在量は、正常妊婦よりもかなり高かった（Wang et al.） PE 妊婦の T3 期では、Bacteroidetes 属、Bacteroidia 属、Bacteroidales 属を含む分類群の相対量が増加した。逆に、ファーミキューテス門、Clostridia綱、Clostridiales目、未同定のLachnospiraceae属を含む分類群の存在量は減少した（Wang et al.）
これらの変化はPEの分類学的バイオマーカーとして同定され、これらの微生物群とPEの発症との間に関係がある可能性が示唆された（Wangら、2020；Huangら、2021）。Changらは、健常妊婦（NP）とPEでは、門レベルから属レベルまで存在量が有意に異なることを明らかにした。具体的には、NP群ではEubacterium_rectale、Eubacterium_hallii、ファーミキューテス、Clostridia、Clostridiales、Bifidobacteriales、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Streptococcaceae、Bifidobacteriaceaeの濃度が高かった、 Blautia属、Streptococcus属、Bifidobacterium属が多いのに対し、PE群ではnterobacteriales属、Enterobacteriaceae属、Veillonellaceae属、Proteobacteria属、Gammaproteobacteria属、E属、Escherichia_Shigella属が多かった（Chang et al. , 2020). Bacteroidetesが濃縮され、門レベルではVerrucomicrobiaとSyntergistotaが枯渇し、属レベルではAkkermansiaが枯渇したことから、T3期のPEの病態生理に関与していることが示唆された（Meijerら、2023）。Miaoらは、T3期におけるPE群のアクチノバクテリウム門の細菌量の減少、ビフィズス菌科の細菌量の減少、Blautia属およびRuminococcu属の細菌量の増加、Bifidobacteriu属の細菌量の減少を指摘した（表1）（Miaoら、2021）。
4 子癇前症の病態における腸内細菌叢の役割
子癇前症の病態は、血管因子、免疫バランスの不均衡、全身の炎症反応、活性ペプチド、短鎖脂肪酸、トリメチルアミンオキシド、その他の代謝産物の調節に関連している（図3）。
図3
www.frontiersin.org
図3 子癇前症の病態における腸内細菌叢の6つの役割。
4.1 腸内細菌叢と全身性炎症反応
血圧は、宿主の炎症反応に影響を与え、内皮機能を修飾することにより、腸内細菌叢によって調節される可能性がある（Gomez-Arango et al.） クロストリジウムやバクテロイデスなどの多様な正常腸内細菌叢は、TGF-βシグナル伝達経路を通じて免疫を制御することができる。粘膜組織（腸粘膜や鼻粘膜など）では、TGF-βはIL-12受容体β2の発現を抑制することでTh1細胞の分化を阻害し、Th1細胞を介した免疫応答のダウンレギュレーションをもたらし、Th1/Th2バランスを制御することができる（Kitaniら、2000）。ビフィズス菌とフソバクテリウムもまた、PEマイクロバイオームの主要な亜種である。B. wadsworthiaは、硫化水素を生成することでより高い炎症反応を促進し（da Silva et al., 2008）、腸管バリア機能不全や胆汁酸代謝異常を引き起こす（Devkota et al., 2012; Natividad et al., 2018）。Eghbal-Fardら（Eghbal-Fard et al., 2019）は、子癇前症の糞便細菌移植を受けた妊娠ラットがTreg/Th17の不均衡を示し、胎盤の炎症を悪化させ、炎症因子の増加が胎盤の酸化ストレスと血管機能障害を引き起こし、母体の胎児拒絶反応と高血圧の発症につながることを明らかにした。
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）のデータを用いた機能解析により、PE患者の微生物叢においてリポ多糖（LPS）生合成経路が有意に上昇していることが示された。PE患者の糞便微生物叢では、T3においてバクテロイデスの存在量が有意に高かった。バクテロイデス（Bacteroides）のメンバーは、免疫および代謝プロセスに関連していることが報告されている（Lv et al. グラム陰性菌であるバクテロイデスは、LPS生合成に大きく寄与する。その結果、バクテロイデスの量が多いと、妊娠中の炎症が増加する可能性がある。腸管内のグラム陰性菌はLPSを含んでおり、これはToll様受容体4（TLR4）の強力な活性化因子である。LPSとTLR4の結合は、様々な細胞内シグナル伝達経路を刺激するため、炎症反応やサイトカインの発現・分泌を引き起こし、子癇前症の発症につながる。子癇前症患者では、循環中および胎盤絨毛細胞中の炎症性サイトカインTNF-αおよびIL-6が増加し、一方、抗炎症性サイトカインIL-10およびIL-4は減少した。多くの動物モデルは、実験においてPE様状態を誘導するためにLPSを用いている（Cotechiniら、2014年）。Liu Y.ら（Liu Y. et al., 2017）によると、げっ歯類にLPSを注射すると、全身および局所の胎盤にPE様症状を引き起こす可能性がある。LPS注射は、全身および局所の炎症と同様に、胎盤らせん動脈の不適切なリモデリングをうまくもたらすことができる。一方、ある研究では、PE患者において血漿中および糞便中のLPS濃度が上昇しており、これは、血清LPS濃度が正常妊娠群よりもPE群で高いというZamanの所見と一致していた（Wang et al.） 短鎖脂肪酸、特にプロピオン酸や酪酸などの腸内細菌叢の代謝産物は、LPSを阻害することにより、ヒト成熟樹状細胞におけるIL-6、IL-12、p40を含むサイトカインの発現を防ぐことができる（Thursby and Juge, 2017）。
便中SIgAの標的微生物組成は、妊娠第3期の妊婦の炎症状態と強く関連している。SIgAの標的微生物群は、妊娠後期の妊婦を異なる集団特性を持つグループに区別することができる。これまでの研究で、SIgAは炎症反応に関与し、免疫グロブリンAのFc領域に対するヒトレセプターI（FcARI）のようなフラグメント結晶化可能（Fc）レセプターに結合することで防御効果を発揮することが示されている（Cuiら、2020年）。FcaRIは炎症時には腸内の好中球、好酸球、単球、マクロファージによって発現されるが、恒常性維持時には発現されない（Bakema and van Egmond, 2011）。このように、Fcレセプターと補体は生体の炎症状態において有用な機能を持つが、正常な腸内細菌叢においてどのような役割を果たしているかは不明である。Cuiの研究では、妊娠糖尿病（GDM）群と妊娠高血圧症候群（PIH）群では炎症マーカー（糞便カルプロテクチン（FCALP）とLPS）が高く、妊婦の炎症反応とSIgAを標的とする微生物叢との間に実質的な関係があることを示している（Cui et al.）
4.2 血圧は放出された活性ペプチド、短鎖脂肪酸、トリメチルアミン-N-オキシドおよびその他の代謝産物によって影響を受ける
4.2.1 血圧に対する放出調節活性ペプチドのメカニズム
ビフィズス菌は降圧活性を持つペプチド断片の調節と放出に関与している。腸内細菌叢は、細胞外プロテアーゼやペプチダーゼ（カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ）の加水分解により、乳タンパク質などの食物タンパク質から降圧ペプチドを放出する（Turpeinenら、2012；Chenら、2014；Ahrenら、2015）。中でもビフィズス菌は、アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチドやオピオイド活性ペプチドなど降圧活性を有する物質を合成し、アンジオテンシン変換酵素の活性を競合的に阻害し、アンジオテンシンI（Ang I）からアンジオテンシンII（Ang II）への変換を阻害し、レニン-アンジオテンシン系に作用して血圧を下げることができる（Hashimoto et al.）
4.2.2 トリメチルアミンオキシドの血圧低下メカニズム
トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は、腸内細菌叢によって生成される最も重要な代謝産物の一つである。ファミリーレベルでは、腸内細菌科がTMAOからTMAへの変換に最も寄与し（Hoylesら、2018）、一方、ディフェリバクター科はTMAの生成に関与していた（Koethら、2013）。腸内細菌はコリンやカルニチンなどの食物成分をTMAに代謝し、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）を介してTMAをTMAOに酸化する（Velasquez et al.） TMAOは、Ang IIによって誘発される高血圧の病態に関与している可能性がある(Ufnal et al., 2014)。NF-kBの活性化を促すことにより、TMAOは炎症マーカーの発現を増加させる。ヒト臍帯静脈内皮細胞において、Sunら（Sun et al., 2016）は、TMAOがNOの分泌を抑制する一方で、IL-1やIL-18を含む炎症性サイトカインの放出を大幅に増加させることを示した。食事性レシチンの代謝によって産生されるTMAOは、心血管疾患のリスクを予測することができるが、その代謝は腸内細菌叢に依存し、動脈硬化に関連するマクロファージスカベンジャー受容体のアップレギュレーションを促進し、動脈硬化を促進し、高血圧の病理学的プロセスに影響を及ぼす可能性がある。同時に、腸内細菌叢がコリンとホスファチジルコリンを代謝してTMAOを産生し、アテローム性動脈硬化プラークの形成を促進するという証拠もある（Wangら、2011年）。
4.2.3 短鎖脂肪酸の血圧への影響メカニズム
短鎖脂肪酸（SCFA）、主に酢酸、酪酸、プロピオン酸は腸内細菌叢の主要代謝産物であり、主に食物繊維の細菌発酵によって生成される。研究により、子癇前症患者における腸内細菌叢の有意な組成変化と共生が明らかにされており、特にミツオケラ、クロストリジウム・レプタム、A.muciniphila、オシリバクターなどのSCFA産生菌の存在量が有意に減少していた（Gomez-Arangoら、2016；Liu J.ら、2017；Lvら、2019）。腸内細菌叢が産生するSCFAは、主にGタンパク質共役受容体（GPCR）を介して血圧および血管拡張を調節し、低血圧を引き起こす可能性がある（Miyamotoら、2016；Pollら、2021）。これらの作用は、GPR41、GPR43、嗅覚受容体78（Olfr78）などのSCFA受容体を介して媒介され、これらは消化管、主要血管の平滑筋細胞、腎臓に発現している（図4）（Pollら、2021）。プロピオン酸がOlfr78とGpr41に結合すると、環状アデニル酸（cAMP）の生成を通じて調節されるレニンの放出を引き起こすことにより、血圧を調節する（Poll et al.、2021）。最新の科学的研究でも、短鎖脂肪酸はGpr43とGpr109を調節することにより、Ang II誘発高血圧マウスの血圧をかなり低下させることが示されている（Kayeら、2020年）。短鎖脂肪酸はまた、主にGpr41とGpr43に作用して腸管上皮細胞を活性化し、ケモカインやサイトカインを産生させ、上皮細胞における細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）とp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路を活性化し、免疫反応の過程でケモカインやサイトカインの産生を誘導することができる（Kim et al.） 宮本純希の研究によると、SCFAは血圧の調節メカニズムに濃度依存的である。血漿中の0.1~0.9mmol/Lの短鎖脂肪酸はGpr41を刺激して血圧を低下させ、短鎖脂肪酸の濃度が0.9mmol/Lを超えると、Olfr78受容体を活性化し、Gpr41と拮抗し、血圧の動的バランスを確保する（Miyamoto et al.） Olfr78受容体は、多くの組織の血管抵抗床や腎求心性動脈に発現している。動物実験では、Olfr78ノックアウトマウスでは血漿レニンレベルとベースライン血圧レベルが低いことが示された（Pluznickら、2013）。この受容体は酢酸とプロピオン酸によってのみ刺激されるため、腸内細菌叢の代謝産物がOlfr78をダウンレギュレートすることによって血圧を調節している可能性があると仮定されている（Natarajan and Pluznick, 2016）。Gpr41受容体は主に大血管や腎臓の平滑筋細胞に発現しており、短鎖脂肪酸はレニン分泌に関与している。Pluznickの研究では、Gpr41ノックアウトマウスの血圧は、外因性プロピオン酸注射後に（4.5±2.4）mmHg（1mmHg＝0.133kPa）上昇した。その結果、Gpr41の主な役割は血圧を下げることであることが示された（Pluznick, 2017）。腸内細菌叢がGpr41のレベルをアップレギュレートすることによって血圧を下げる可能性が推測される。
4.3 腸内細菌叢と血管因子
レニン・アンジオテンシン系（RAS）の不適切な活性化と腸内細菌叢の変化が、高血圧の病因に関係していることを示唆する新たな証拠がある（Pluznickら、2013；Yangら、2015；Al Khodorら、2017；Pluznick、2017）。RAASは腸内に存在し、一定の役割を果たしている（Richardsら、2017）。
一部の腸内共生細菌（例えばクリプトメ）は、ムチンの消化中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤、抗酸化分子を産生することが報告されている；また、腸肝循環で胆汁酸塩と結合したステロイドはアルドステロンを合成し、その結果、全身の血管収縮と血管内皮機能障害を引き起こし、子癇前症の病態につながる（Richardsら、2017）。酪酸塩の髄内注射は、レニンとアンジオテンシノーゲンの放出を阻害することにより、高血圧ラットのAng II誘発高血圧を劇的に低下させることができる（図5）（Wangら、2017）。SCFAは、げっ歯類およびヒトにおいて血管拡張を促進することにより血圧を調節することができる（Mortensenら、1990；Nuttingら、1991）。腸内細菌叢は、SCFAを介して直接血管を拡張することも、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1（PAI-1）を介して血圧に影響を及ぼすこともある（図4）。
図4
www.frontiersin.org
図4 食物繊維の多い食事だけでなく、地中海食もSCFAに関連する腸内細菌叢の産生を促進する。腸内細菌叢（Mitsuokella、Clostridium Leptum、A.muciniphilaおよびOscillibacter）は、消化管、主要血管の平滑筋細胞および腎臓に発現するSCFA受容体（GPR41、GPR43およびOlfr78）を介して直接血管を拡張することができる。
図5
www.frontiersin.org
図5 オドリバクターが産生する酪酸は、ヒトの体内で、マクロファージにおけるNF-κBの活性化とヒストンアセチル化（HDAC）を抑制することができる。酪酸塩の髄内注射は、レニンとアンジオテンシノーゲンの放出を阻害することにより、高血圧ラットのアンジオテンシンII誘発性高血圧を有意に低下させることができる。
妊娠高血圧症候群患者では胎盤および循環中のPAI-1濃度が異常に上昇し、妊娠初期のPAI-1高値が妊娠後期の高血圧性障害の高リスクに関連することが研究で明らかになっている（Gomez-Arangoら、2016年）。メタアナリシスでは、PAI-1遺伝子の多型はPEリスクの高さと関連している（Boeら、2013年）。2016年、ゴメス-アランゴら（Gomez-Arango et al.、2016）は、腸内細菌叢におけるオドリバクターの存在量がPAI-1と負の相関があることを報告した。オドリバクターはグラム陰性桿菌で、試験管内で炭水化物を発酵させてコハク酸、プロピオン酸、酢酸、酪酸、イソ酪酸、イソバレレートを合成することができる。オドリバクターが産生する酪酸（図5）はPAI-1の形成を阻害することができ、その結果、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の抑制によって引き起こされる血管収縮と内皮機能障害を緩和することができる。したがって、腸内細菌叢の代謝産物によってPAI-1レベルを低下させれば、子癇前症の発症を抑制できる可能性がある。
4.4 微生物-免疫軸は血圧調節に関与する
Toll様受容体（TLR）欠損マウスなどの免疫介入動物モデルを用いた研究から、TLR活性化は動脈圧を上昇させ、血管機能障害を引き起こすことが示唆されており、これは自然発症高血圧ラット（SHR）にも存在する（Bomfimら、2012；Bomfimら、2015；McCarthyら、2015）。血圧上昇と血管機能障害は、低悪性度炎症と腸内細菌叢のアンバランスに関連しており、血圧調節に微生物-免疫軸が関与している可能性が明らかになった。研究により、免疫系の構成は直接的・間接的に腸内細菌叢の影響を受けることが明らかになっている。まず、腸粘膜の細菌、腸上皮細胞、免疫細胞のバランスが崩れると、主に胸腺や末梢免疫系で産生される様々なCD4+T細胞群であるTreg細胞によって抑制される免疫異常につながる可能性がある（Tauschmann et al.） いくつかの門にまたがっているにもかかわらず、プロピオン酸を産生する細菌属の大部分はかなり小さい（Reichardt et al.） プロピオン酸を作り、ムチンを分解する主要な生物には、Akkermansia Municiphillaのような種が含まれていることが判明している（Derrien et al., 2004）。Faecalibacterium Prausnitzii、Eubacterium Rectale、Eubacterium hallii、Ruminococcus bromiiを中心とする驚くほど少数の生物が、酪酸の大部分を生産しているようである（Louis et al.、2010）。腸内細菌叢の代謝産物である酪酸が、マクロファージにおけるNF-κBの活性化とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害することを明らかにした研究もある（図5）。NF-κBは真核生物の転写因子で、免疫反応や炎症反応など多くの細胞応答を制御している。HDACは、抗原提示細胞（APC）における多くの炎症性サイトカインの産生を阻害し、M1マクロファージからM2マクロファージへの形質転換を促進し、TLRシグナルを減少させ、抗原提示を破壊し、主要組織適合性複合体（MHC）クラスIIおよびコスティミュレイトリー分子の発現を減少させ、Treg細胞およびAPC刺激に対する炎症の直接的抑制を減少させ、Treg細胞に対するエフェクターT細胞（Teff）の抑制抵抗性を阻止することができる（Akimova et al、 2012; Morrison and Preston, 2016）。この研究ではまた、プロピオン酸と酪酸が、Treg細胞の産生と分化を増加させ、HDAC機能を阻害することにより、全動物レベルで潜在的な役割を果たしうることも見いだした（図5）（Akimova et al.） 第二に、妊娠中、腸内細菌は腸管内の樹状細胞を通じて胎盤組織に移行する可能性がある（Abrahamssonら、2015）が、酪酸は腸内細菌叢の移行を弱め、タイトジャンクションの組み立てとムチンの合成に影響を与えることによって腸管バリア機能を高めることができる（Morrison and Preston, 2016; Thursby and Juge, 2017）。第三に、酪酸はHDAC3の活性を阻害することができるため、M1マクロファージからM2マクロファージへの変化（マクロファージの極性化プロセス）を抑制することができる。M2マクロファージはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を分泌し、その結果、ECMのリモデリングが低下し、絨毛芽細胞の浸潤が浅くなり、らせん動脈のリモデリングが不良になり、子癇前症を引き起こす。したがって、腸内細菌叢はマクロファージの極性を変化させ、MMPの発現を調節することにより、子癇前症の発症に影響を及ぼす可能性がある。
5 腸内細菌叢と子癇前症の治療
5.1 子癇前症患者の腸内細菌叢に対する食事の影響
SCFA（短鎖脂肪酸）の産生を促進する地中海食や高繊維食は、子癇前症の発症抑制と関連している（図4）（Qiuら、2008；Chen X.ら、2016）。さらに、高繊維の補給や酢酸の摂取は、マウスモデルにおいて収縮期および拡張期血圧を直接低下させたが、これは子癇前症に大いに関連する所見である（Marquesら、2017）。高繊維食は、将来、妊娠高血圧症候群の女性において、酪酸やベロネラなどの抗炎症作用を有することが知られている細菌の数を増加させる。Marquesら（Marques et al., 2017）は、デオキシコルチコステロン高血圧モデルマウスに高繊維食と酢酸食をそれぞれ与えた。その結果、高繊維食は腸内バクテロイデスレベルと酢酸濃度を上昇させることにより血圧を低下させることが明らかになった。発酵性食物繊維を多く含む食餌がヒトの腸内細菌叢に有益であり、便中のSCFAs濃度を上昇させる可能性があることを示す証拠が増えている（Tan et al.） 通常、60：25：15のモル比で、酢酸、プロピオン酸、酪酸が腸管内腔のSCFA濃度の約80％を占める（Wongら、2006；Tazoeら、2008）。後期発症（妊娠34週以上）子癇前症における腸内細菌叢の変化の有無に関する研究（Altemaniら、2021年）では、発症した後期発症（妊娠34週以上）子癇前症（DPE）では、妊娠中の対照群と比較して血清酪酸値、酢酸値およびプロピオン酸値が有意に低下した。この研究から、妊娠対照群の糞便中のSCFAsは増加し、PE中の酪酸含量は有意に減少することが明らかになった（Chang et al.） 31人の子癇前症患者と293人の健常妊婦を対象に、妊娠28週における母親のSCFA血清レベルを調査した研究によると、PEを発症することは、血清酢酸レベルの低下と逆相関していた（Hu et al.） 別の研究では、母親の高フルクトース（HF）摂取による高血圧は、糞便中のイソ酪酸、イソ吉草酸、吉草酸レベルの上昇とも関連していた。酢酸の血管拡張作用を考慮すると、酢酸の補充は母親のHF摂取による高血圧を予防することができる（Hsuら、2019a）。酪酸の補充が子癇前症の発症率低下に役立つかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。2002年から2008年にかけてノルウェーで行われた約34000組の母親と乳児を対象とした母子コホート研究（Mother and Child Cohort Study）では、妊娠中に高濃度の発酵乳製品を摂取した女性の重症子癇前症の発症率が最大40％減少する可能性が示された。この効果は用量依存的であり、低用量の発酵乳製品の摂取には反応しにくい（Brantsaeter et al.）
5.2 子癇前症の腸内細菌叢に対する薬剤の影響
植物化学物質であるレスベラトロールは、抗酸化作用を示し、高血圧の治療に役立つ可能性がある。非対称ジメチルアルギニン（ADMA）関連の一酸化窒素欠乏と腸内細菌叢由来の代謝産物トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は高血圧と関連している。レスベラトロールの投与は、ADMAとTMAOの複合暴露による高血圧を改善した。この結果、腸内細菌叢の組成が変化し、糞便中の酪酸濃度が上昇した（Hsuら、2021b）。
ミノサイクリンは、バクテロイデスに対する厚壁菌の比率を低下させることにより、高血圧症の腸内細菌叢のバランスを取り戻すことができ、血圧の上昇も改善される（Yangら、2015）。しかし、初期の重要な発育段階における腸内細菌叢のリモデリングが後年の血圧に影響を与えるという仮説を検証した研究があり、妊娠中および授乳期にミノサイクリンを服用すると子孫の血圧が上昇することが示されており、これは酢酸および酪酸の減少と一致している（Hsuら、2021a）。しかし、この研究にはいくつかの限界がある。この研究で言及されたメカニズムは、ミノサイクリン療法とHF摂取が、別々に、あるいは複合的に、発育プログラミングの高血圧に及ぼすプログラミング効果を十分に捉えていない可能性がある。この研究を臨床に応用する前に、ヒトや他の動物モデルでの更なる研究が必要である。
以前の研究で、アムロジピンと併用抗生物質（アンピシリン）の相互作用が調査され、腸内細菌叢がアムロジピンの代謝に関与していることがわかった。抗生物質の摂取は、腸内微生物の代謝活性を阻害することにより、アムロジピンのバイオアベイラビリティを改善する可能性がある（Yooら、2016）。
腸内細菌叢依存性代謝産物、特にトリメチルアミン（TMA）は高血圧と関連している。動物モデルでは、母体が2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）に暴露されたり、高フルクトース食（HFR）食品を食べたりすると、成人した子孫に高血圧を発症させる可能性がある。アンドレアC. Aragonの研究では、妊娠中のダムにTCDDを投与させることで、出生前のTCDD曝露が子どもをAng II誘発性高血圧症にかかりやすくすることを発見した（Aragon et al.） TCDDが成人男子子孫のHFR誘発血圧上昇を悪化させることを示すデータもあり、TMA形成阻害剤である3, 3-母体ジメチル-1-ブタノール（DMB）の母体投与によって、TCDDのこの効果を防ぐことができる。DMBの有利な効果は、腸内細菌叢の変化、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能の増加、レニン-アンジオテンシン系のバランス、芳香族炭化水素受容体（AHR）シグナル伝達の拮抗に関連している（Hsu et al.） Tainらの結果は、ACEおよびDMB療法によるHFD誘発高血圧の保護が、微生物叢組成のリモデリングと微生物多様性の増加に関連していることを示している（Tanら、2014）。属レベルでは、TMAおよびTMAOレベルは、Prevotellaceaeと有利な関係にあるが、Akkermansiaとは負の関係にある（Chen et al.） ある研究では、DMBがTMAとTMAOの血漿中濃度を低下させ、Akkermansiaという種の存在量を増加させ、Prevotellaceaeの数を減少させることが明らかになった。特定の微生物群集の存在量の変動が、TMA-TMAO経路のバランスに影響を与えた可能性がある（Hsu et al.）
5.3 子癇前症における腸内細菌叢の微小生態学的療法
長年、子癇前症の治療は対症療法か妊娠の終了に限られてきた。最近の研究（Brantsaeterら、2011；Nordqvistら、2018；Sunら、2020）により、腸内細菌叢の乱れを調整するプロバイオティクスの補充が、子癇前症の予防に何らかの形で寄与する可能性があることがわかってきた。プロバイオティクスは生きた微生物であり、適切な量を摂取することで宿主の健康にプラスの効果をもたらす可能性がある。プロバイオティクスは、ラクトバチルスやビフィドバクテリウムなどの単一または複数の生きた細菌種から構成され、摂取中に腸内細菌叢を変化させることができる（Delzenne et al.）
妊娠中のHF食は、妊娠中や産後の生活に悪影響を及ぼすことがわかっている（Regnaultら、2013；Saadら、2016）。疫学的には、果糖の過剰摂取が高血圧を含む多くの一般的な疾患と関連していることが示されている（Johnsonら、2007）。先の研究では、妊娠中や授乳期のHF食が、成人した子孫の高血圧につながることが示された（Tainら、2015）。妊婦が10〜60％の高フルクトース食を摂取すると、成人した子孫のプログラム高血圧につながることを示唆する報告もある（Tainら、2015；Saadら、2016；Tainら、2016）。702人を対象としたメタアナリシスでは、プロバイオティクス発酵乳が高血圧予備軍または高血圧の成人に対して血圧降下作用を示したが（Dongら、2013年）、高血圧の発症の仕方の再プログラム化におけるプロバイオティクスの役割はあまり知られていなかった。Hsuら（Hsu et al., 2018）は、彼らの研究で、ラクトバチルス・カゼイによる早期のプロバイオティクス治療が、母親のHFによって生じた成人の子孫のプログラムされた高血圧を抑制できるという証拠を提示した。また、プロバイオティクス療法と同様に、母親のプレバイオティクスであるイヌリン投与が、母親のHF摂取によって引き起こされる発育性高血圧を予防できるという研究結果も示されている。さらに、プロバイオティクスまたはプレバイオティクスは、有益な腸内プロピオン酸産生微生物であるAkkermansiamuciniphilaの存在量を有意に増加させた（Cani and de Vos, 2017）。同時に、プロバイオティクスまたはプロバイオティクス療法は、バクテロイデス・アシディスの存在量の減少に関連する母親のHF食によって引き起こされるプログラム高血圧を保護することができる（Hsu et al.） ある研究からのデータは、母親のプレバイオティクスまたはプロバイオティクス治療によって腸内細菌叢を変化させることが、HF食による早期の栄養過多によって引き起こされる高血圧の解消を助ける可能性があることを示唆している（Hsu et al.） 動物門レベルでは、Hsuらは、プレバイオティクスまたはプロバイオティクス治療がHF誘発高血圧を抑制することを見出し、この効果は、バクテロイデーテスおよびVerrucomicrobiaの増加に対応して、ファーミキューテスの存在量の減少と関連していた。一方、プレバイオティクスまたはプロバイオティクス投与は、Verrucomicrobia門とLactobacillus属およびAkkermansia属の存在量の増加によって引き起こされる成人の子孫の高血圧を予防する（Hsu et al.） ビフィドバクテリウムやラクトバチルスなどのプロバイオティクスは、アンジオテンシン変換酵素活性を制限し、タンパク質分解と発酵を通じて血圧を効果的に低下させることができる。プロバイオティクスの介入は、腸球菌やその他の病原性細菌を減らし、腸のバリア機能を改善し、Th1/Th2のレベルを調節して炎症反応を抑えることができる（Sun et al.） ノルウェーの初産婦を対象とした2つの研究では、乳酸菌を含む乳製品を長期的に摂取している母親では子癇前症の発症率が有意に低下したが、重症子癇前症による早産には予防効果が認められなかった（Brantsaeter et al.） 妊娠第3期に乳酸菌を含む乳製品を摂取すると、子癇前症のリスクをかなり減らすことができる（Nordqvist et al.） Sunら（Sun et al., 2020）は、プロバイオティクスを投与した子癇前症ラットの腸内細菌叢のコロニー形成能が有意に上昇し、エンドセリン-1のレベルが低下し、一酸化窒素のレベルが上昇し、血管内皮細胞傷害、血管透過性および炎症反応がある程度減少し、収縮期血圧および拡張期血圧を正常範囲に調節するのに役立つことを見出した。
例えば、収縮期血圧（SBP）および／または拡張期血圧（DBP）陽性関連菌の相対存在量の減少や、潜在的なプロバイオティクス（SBPおよびDBPに逆相関する微生物）および／またはそれらに対応するプレバイオティクスの治療などである。長期的には、プロバイオティクスのサプリメントや腸内細菌叢をターゲットにした特別食は、子癇前症の治療や予防に治療的な役割を果たす可能性があり、探索する価値がある。
6 結果
本論文では、子癇前症の女性の妊娠第1期、第2期、第3期における母親の腸内細菌叢の変化について、時間軸比較により検討した。子癇前症の病態は、血管因子、免疫バランスの不均衡、全身性炎症反応、活性ペプチド、短鎖脂肪酸、トリメチルアミンオキシド、その他の代謝産物の調節に関連している。腸内細菌叢のアンバランスは、食事調整と微小生態調節物質の補充によって改善することができる。
7 結論
結論として、多くの研究から、子癇前症と腸内細菌叢には密接な関係があり、細菌叢の不均衡は免疫寛容を破壊し、炎症反応や代謝障害を誘発することにより、子癇前症の病態に影響を及ぼす可能性があることが示されている。同時に、母親の腸内細菌叢は、子孫の腸内細菌叢の構成に影響を与える可能性がある。血液中の腸内細菌叢が産生するいくつかの代謝産物の検出を通じて、PEの早期警告シグナルとなる可能性がある。微小生態学的薬剤は、炎症性微小環境を改善し、PEを予防するという一定の期待される結果を達成している。しかし、その具体的なメカニズムや安全性についてはさらなる研究が必要である。子癇前症と腸内細菌叢の関連性をより深く理解することで、子癇前症の発生や発症を予防したり遅らせたりするための潜在的な治療経路が得られる可能性がある。しかし、ヒトの腸内細菌叢は量的に大きく、構造的に複雑であり、その組成と機能は食事、環境因子、遺伝因子などによって影響を受ける。将来、腸内微小生態学が、子癇前症に関連する母児合併症の予防と治療の新たなターゲットとなることが期待される。
著者貢献
YZ： 構想、方法論、原案執筆。JW：概念化、方法論、プロジェクト管理、監督、執筆-校閲・編集。XW：構想、方法論、原案執筆。
資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、出版のために金銭的支援を受けていないことを表明する。
利益相反
著者らは、利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
参考文献
Abrahamsson, T. R., Wu, R. Y., Jenmalm, M. C. (2015). 腸内細菌叢とアレルギー：妊娠期の重要性。Pediatr. 研究 77 (1-2), 214-219.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Ahren、I.L.、Xu、J.、Oning、G.、Olsson、C.、Ahrne、S.、Molin、G.（2015）。Lactobacillus plantarum DSM 15313で発酵させたブルーベリーの降圧活性と健常ラットにおける腸内細菌叢への影響。Clin. D.C.C., Nutr. 34 (4), 719-726. doi: 10.1016/j.clnu.2014.08.009
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Akimova, T., Beier, U. H., Liu, Y., Wang, L., Hancock, W. W. (2012). ヒストン／タンパク質脱アセチル化酵素とT細胞免疫応答。血液 119 (11), 2443-2451.
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Al Khodor, S., Reichert, B., Shatat, I. F. (2017). マイクロバイオームと血圧：微生物は血圧を調節できるか？フロント。doi: 10.3389/fped.2017.00138
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Altemani,F.、Barrett,H. L.、Gomez-Arango,L.、Josh,P.、David McIntyre,H.、Callaway,L. K.、他（2021年）。子癇前症を発症した妊婦は、腸内細菌叢における酪酸産生コプロコッカスの存在量が低い。Pregnancy Hypertens. 23, 211-219. doi: 10.1016/j.preghy.2021.01.002
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Aragon, A. C., Goens, M. B., Carbett, E., Walker, M. K. (2008). 周産期の2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン曝露は、アンジオテンシンII誘導性高血圧に対する子孫を感作する。Cardiovasc. Toxicol. 8 (3), 145-154.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Bakema, J. E., van Egmond, M. (2011). ヒト免疫グロブリンA Fc受容体FcalphaRI：粘膜免疫の多面的制御因子。Mucosal Immunol. 4 (6), 612-624.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Boe, A. E., Eren, M., Murphy, S. B., Kamide, C. E., Ichimura, A., Terry, D., et al. プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1拮抗薬TM5441は、ノメガ-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル誘発性高血圧および血管老化を抑制する。循環 128 (21), 2318-2324. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Bomfim, G. F., Dos Santos, R. A., Oliveira, M. A., Giachini, F. R., Akamine, E. H., Tostes, R. C., et al. Toll様受容体4は高血圧自然発症ラットの血圧調節と血管収縮に寄与する。Clin. (ロンドン) 122 (11), 535-543. doi: 10.1042/CS20110523.
PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar
Bomfim, G. F., Echem, C., Martins, C. B., Costa, T. J., Sartoretto, S. M., Dos Santos, R. A., et al. Toll様受容体4阻害は高血圧自然発症ラットの血管炎症を抑制する。生命科学 122, 1-7. doi: 10.1016/j.lfs.2014.12.001.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Brantsaeter, A. L., Myhre, R., Haugen, M., Myking, S., Sengpiel, V., Magnus, P., et al. プロバイオティクス食品の摂取と初産婦における子癇前症のリスク：ノルウェー母子コホート研究。Am. J. Epidemiol. 174 (7), 807-815. doi: 10.1093/aje/kwr168
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Brown, M. A., Magee, L. A., Kenny, L. C., Karumanchi, S. A., McCarthy, F. P., Saito, S., et al. 妊娠高血圧症候群： 国際的な診療のためのISSSHP分類、診断、管理に関する推奨事項。doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10803.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Cani, P. D., de Vos, W. M. (2017). 次世代有益微生物：Akkermansia muciniphilaの場合。Front. Microbiol. 8. doi: 10.3389/fmicb.2017.01765
CrossRef フルテキスト｜Google Scholar
Chang, Y., Chen, Y., Zhou, Q., Wang, C., Chen, L., Di, W., et al. 腸内細菌叢の変化に伴う短鎖脂肪酸が子癇前症患者の高血圧発症に寄与する。Clin. Sci.（Lond）134（2）、289-302。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Chen, M. L., Yi, L., Zhang, Y., Zhou, X., Ran, L., Yang, J., et al. レスベラトロールは、腸内細菌叢のリモデリングを介してTMAO合成と胆汁酸代謝を制御することにより、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）誘発性アテローム性動脈硬化症を減衰させる。
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Chen, Y., Liu, W., Xue, J., Yang, J., Chen, X., Shao, Y., et al. 伝統的発酵乳製品由来のラクトバチルス・ヘルベティカス株のアンジオテンシン変換酵素阻害活性およびH9株の発酵乳の降圧効果。日本酪農科学会誌 97 (11), 6680-6692.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Chen, X., Li, P., Liu, M., Zheng, H., He, Y., Chen, M. X., et al. 腸内細菌異常症は、細菌のトランスロケーションを介して子癇前症の発症を誘導する。Gut 69 (3), 513-522. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319101.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Chen, X., Zhao, D., Mao, X., Xia, Y., Baker, P. N., Zhang, H. (2016). 母親の食事パターンと妊娠転帰。doi: 10.3390/nu8060351.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Collado, M. C., Rautava, S., Isolauri, E., Salminen, S. (2015). 腸内細菌叢：ヒトの疾病リスクを軽減する新規ツールの源泉？Pediatr. Res. 77 (1-2), 182-188. doi: 10.1038/pr.2014.173
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Cotechini, T., Komisarenko, M., Sperou, A., Macdonald-Goodfellow, S., Adams, M. A., Graham, C. H. (2014). ラット妊娠中の炎症は、胎児の成長制限と子癇前症の特徴につながるらせん動脈のリモデリングを阻害する。J. Exp. Med. 211 (1), 165-179. doi: 10.1084/jem.20130295.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Cui,M.、Qi,C.、Yang,L.、Zhang,M.、Wang,H.、She,G.、他（2020）。妊娠第3期におけるSIgA標的微生物叢の妊娠合併症依存的変化。Food Funct. 11 (2), 1513-1524. doi: 10.1039/c9fo02919b
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Da Silva, S. M., Venceslau, S. S., Fernandes, C. L., Valente, F. M., Pereira, I. A. (2008). ヒト病原体Bilophila wadsworthiaのエネルギー源としての水素。Antonie Van Leeuwenhoek 93 (4), 381-390.
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Delzenne, N. M., Neyrinck, A. M., Backhed, F., Cani, P. D. (2011). 肥満における腸内細菌叢の標的化：プレバイオティクスとプロバイオティクスの効果。Nat. Rev. Endocrinol. 7 (11), 639-646. doi: 10.1038/nrendo.2011.126
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Derrien, M., Vaughan, E. E., Plugge, C. M., de Vos, W. M. (2004). ヒト腸管ムチン分解菌Akkermansia muciniphila gen. Int. J. Syst. Microbiol. 54 (Pt 5), 1469-1476.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Devkota、S., Wang, Y., Musch, M. W., Leone, V., Fehlner-Peach, H., Nadimpalli, A., et al. 食餌性脂肪誘導性タウロコール酸は、Il10-/-マウスにおいて病原体の拡大と大腸炎を促進する。Nature 487 (7405), 104-108.
PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar
Dong, J. Y., Szeto, I. M., Makinen, K., Gao, Q., Wang, J., Qin, L. Q., et al. 血圧に対するプロバイオティクス発酵乳の効果：無作為化比較試験のメタアナリシス。この論文では、プロバイオティクス発酵乳が血圧に及ぼす影響について検討した。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Eghbal-Fard, S., Yousefi, M., Heydarlou, H., Ahmadi, M., Taghavi, S., Movasaghpour, A., et al. 子癇前症の病因に関与するTh17/Treg軸の不均衡。J. Cell Physiol. 234 (4), 5106-5116.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Gomez-Arango, L. F., Barrett, H. L., McIntyre, H. D., Callaway, L. K., Morrison, M., Dekker Nitert, M., et al. 収縮期および拡張期血圧の上昇は、妊娠初期の腸内細菌叢組成の変化および酪酸産生と関連している。高血圧 68 (4), 974-981. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07910
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
橋本哲郎、Perlot, T., Rehman, A., Trichereau, J., Ishiguro, H., Paolino, M., et al. ACE2は、アミノ酸栄養失調と微生物生態および腸内炎症とを結びつけている。Nature 487 (7408), 477-481.
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Henrick, B. M., Rodriguez, L., Lakshmikanth, T., Pou, C., Henckel, E., Arzoomand, A., et al. ビフィズス菌を介した生後早期の免疫系刷り込み。細胞 184 (15), 3884-3898 e3811.
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Hoyles, L., Jimenez-Pranteda, M. L., Chilloux, J., Brial, F., Myridakis, A., Aranias, T., et al. トリメチルアミンN-オキシドの代謝的逆変換と腸内細菌叢。微生物ゲノム 6 (1), 73. doi: 10.1186/s40168-018-0461-0
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Hsu, C. N., Chan, J. Y. H., Wu, K. L. H., Yu, H. R., Lee, W. C., Hou, C. Y., et al. 発育に起因する高血圧における腸内細菌叢とその代謝産物の変化：果糖曝露と抗生物質曝露の違いを探る。Int. J. Mol. (5)、2674. doi: 10.3390/ijms22052674.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Hsu, C. N., Chan, J. Y. H., Yu, H. R., Lee, W. C., Wu, K. L. H., Chang-Chien, G. P., et al. 腸内細菌叢由来の代謝産物トリメチルアミンを標的とすることで、母親の高フルクトース摂取とダイオキシン曝露の組み合わせによってプログラムされた高血圧から成体雄ラットの子孫を保護する。Int. J. Mol. (15)、5590. doi: 10.3390/ijms21155488.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Hsu, C. N., Chang-Chien, G. P., Lin, S., Hou, C. Y., Tain, Y. L. (2019a). 腸内微生物代謝産物トリメチルアミン-N-オキシドおよび短鎖脂肪酸を標的とした、母親の高フルクトース食誘発による成人男性子孫の高血圧の発達プログラミングの予防。Mol. Nutr. 食品研究 63 (18), e1900073. doi: 10.1002/mnfr.201900073
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Hsu, C. N., Hou, C. Y., Chan, J. Y. H., Lee, C. T., Tain, Y. L. (2019b). 周産期の高脂肪食によってプログラムされた高血圧：母親の腸内細菌叢標的療法の効果。Nutrients 11 (12), 2908.
パブコメ抄録｜RefRef全文｜Google Scholar
Hsu, C. N., Hou, C. Y., Chang-Chien, G. P., Lin, S., Chan, J. Y. H., Lee, C. T., et al. 母親レスベラトロール療法は、非対称ジメチルアルギニンとトリメチルアミン-N-オキシドの複合曝露によってプログラムされた高血圧から成体ラットの子孫を保護した。J. Nutr. 93, 108630.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Hsu, C. N., Lin, Y. J., Hou, C. Y., Tain, Y. L. (2018). プロバイオティクスまたはプレバイオティクスの母体投与は、妊娠中および授乳期における高フルクトース摂取によって誘発される高血圧の発生プログラミングに対して、雄成体ラットの子孫を予防する。Nutrients 10 (9), 1229.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Hu, M., Eviston, D., Hsu, P., Marino, E., Chidgey, A., Santner-Nanan, B., et al. 母体血清酢酸の減少と子癇前症における胎児の胸腺および制御性T細胞の発達障害。Nat. Commun. 10 (1), 3031. doi: 10.1038/s41467-019-10703-1
PubMed要旨｜全文｜Google Scholar
Huang、L.、Cai、M.、Li、L.、Zhang、X.、Xu、Y.、Xiao、J.、他（2021年）。子癇前症、胎盤発育異常、健常妊婦における腸内細菌叢の変化。BMC Microbiol. 21 (1), 265. doi: 10.1186/s12866-021-02327-7
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Jabalie, G., Ahmadi, M., Koushaeian, L., Eghbal-Fard, S., Mehdizadeh, A., Kamrani, A., et al. Metabolic syndrome mediates proinflammatory responses of inflammatory cells in preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 81 (3), e13086. doi: 10.1111/aji.13086.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Johnson, R. J., Segal, M. S., Sautin, Y., Nakagawa, T., Feig, D. I., Kang, D. H., et al. 高血圧、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、腎臓病、心血管疾患の流行における砂糖（フルクトース）の潜在的役割。Am. J. Clin. 栄養学 86 (4), 899-906.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Karlsson, F. H., Fak, F., Nookaew, I., Tremaroli, V., Fagerberg, B., Petranovic, D., et al. 症候性アテローム性動脈硬化症は、腸内メタゲノムの変化と関連している。Nat. Commun. 3, 1245.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Kaye, D. M., Shihata, W. A., Jama, H. A., Tsyganov, K., Ziemann, M., Kiriazis, H., et al. プレバイオティック食物繊維の欠乏と腸内代謝物質感知受容体を介したシグナル伝達の不十分さが心血管疾患につながる。Circulation 141 (17), 1393-1403. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Kim, M. H., Kang, S. G., Park, J. H., Yanagisawa, M., Kim, C. H. (2013). 短鎖脂肪酸は腸管上皮細胞のGPR41とGPR43を活性化し、マウスの炎症反応を促進する。Gastroenterology 145 (2), 396-406 e391-310. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.056.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
木谷明彦、Fuss, I. J., 中村和彦、Schwartz, O. M., 臼井俊哉、Strober, W. (2000). トランスフォーミング増殖因子（TGF）-β1プラスミドの経鼻投与による実験的（トリニトロベンゼンスルホン酸）大腸炎の治療： TGF-β1を介したTヘルパー細胞1型応答の抑制は、インターロイキン（IL）-10の誘導とIL-12レセプターβ2鎖のダウンレギュレーションによって起こる。J. Exp. Med. 192(1)、41-52.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Koeth, R. A., Wang, Z., Levison, B. S., Buffa, J. A., Org, E., Sheehy, B. T., et al. 赤身肉の栄養素であるL-カルニチンの腸内細菌叢代謝はアテローム性動脈硬化症を促進する。Nat. Med. 19 (5), 576-585.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Koren, O., Goodrich, J. K., Cullender, T. C., Spor, A., Laitinen, K., Backhed, H. K., et al. 妊娠中の腸内細菌叢の宿主リモデリングと代謝変化。細胞 150 (3), 470-480. doi: 10.1016/j.cell.2012.07.008.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Leslie, M. S., Briggs, L. A. (2016). 子癇前症と将来の血管疾患および死亡のリスク： レビュー。J. Midwifery Womens Health 61 (3), 315-324. doi: 10.1111/jmwh.12469.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Li,P.、Wang,H.、Guo,L.、Gou,X.、Chen,G.、Lin,D.、他（2022年）。腸内細菌叢と子癇前症-子癇との関連：2標本メンデルランダム化研究。BMC Med. 20 (1), 443. doi: 10.1186/s12916-022-02657-x
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Liberati, A., Altman, D. G., Tetzlaff, J., Mulrow, C., Gotzsche, P. C., Ioannidis, J. P., et al. PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ 339, b2700. doi: 10.1136/bmj.b2700.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Lin,H.、Chen,J.、Ma,S.、An,R.、Li,X.、Tan,H.（2022年）。腸内細菌叢と妊娠高血圧症候群との関連： ネステッドケースコントロール研究。栄養成分 14 (21), 4582.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Liu,Y.,Yang,J.,Bao,J.,Li,X.,Ye,A.,Zhang,G.,他（2017）。ニコチンによるコリン作動性抗炎症経路の活性化は、妊娠ラットにおけるリポ多糖誘発性子癇前症様症状を改善する。プラセンタ 49, 23-32. doi: 10.1016/j.placenta.2016.11.003
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Liu, J., Yang, H., Yin, Z., Jiang, X., Zhong, H., Qiu, D., et al. 中国南部の子癇前症患者における腸内細菌叢のリモデリングと構造シフト。Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 36 (4), 713-719. doi: 10.1007/s10096-016-2853-z
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Louis, P., Young, P., Holtrop, G., Flint, H. J. (2010). ブチリル-CoA:アセテートCoAトランスフェラーゼ遺伝子の解析から明らかになったヒト大腸酪酸産生菌の多様性。Environ. Microbiol. 12 (2), 304-314. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.02066.x
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Lv, L. X., Fang, D. Q., Shi, D., Chen, D. Y., Yan, R., Zhu, Y. X., et al. 原発性胆汁性肝硬変患者における腸内細菌叢、代謝、免疫の変化と相関。Environ. Microbiol. 18 (7), 2272-2286. doi: 10.1111/1462-2920.13401.
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Lv, L. J., Li, S. H., Li, S. C., Zhong, Z. C., Duan, H. L., Tian, C., et al. 早期発症の子癇前症は、産前産後の女性における腸内微生物の変化と関連している。Front. Cell Infect. Microbiol. 9. doi: 10.3389/fcimb.2019.00224
CrossRef フルテキスト｜Google Scholar
Lv, L. J., Li, S. H., Wen, J. Y., Wang, G. Y., Li, H., He, T. W., et al. 子癇前症における腸内細菌群集と機能のディープメタゲノム解析。Front. Cell Infect. Microbiol. 12. doi: 10.3389/fcimb.2022.933523
クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar
Marques, F. Z., Nelson, E., Chu, P. Y., Horlock, D., Fiedler, A., Ziemann, M., et al. 高繊維食と酢酸補給は腸内細菌叢を変化させ、高血圧マウスにおける高血圧と心不全の発症を予防する。Circulation 135 (10), 964-977. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
McCarthy,C.G.、Wenceslau,C.F.、Goulopoulou,S.、Ogbi,S.、Baban,B.、Sullivan,J.C.、他（2015）。循環ミトコンドリアDNAとToll様受容体9は、高血圧自然発症ラットの血管機能障害と関連している。Cardiovasc. Res.107（1）、119-130。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Meijer, S., Pasquinelli, E., Renzi, S., Lavasani, S., Nouri, M., Erlandsson, L., et al. 子癇前症における腸内微小細菌叢と真菌叢：細菌組成の違いは病態生理学における役割を示唆している。バイオモレキュールズ 13 (2), 346.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Miao,T.,Yu,Y.,Sun,J.,Ma,A.,Yu,J.,Cui,M.,他（2021）。腸内細菌叢におけるビフィドバクテリウム属細菌の存在量の減少は、中国東部の女性における子癇前症の進行に関連している可能性がある。Food Nutr. 論文タイトル：「ビフィズス菌の腸内細菌叢は子癇前症の進行に関与している可能性」。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
宮本純一、粕渕雅彦、中島章、入江淳、伊藤博文、木村一男（2016）．血圧調節における短鎖脂肪酸の役割。Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 25 (5), 379-383. doi: 10.1097/MNH.000000000246
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Morrison, D. J., Preston, T. (2016). 腸内細菌叢による短鎖脂肪酸の形成とヒトの代謝への影響。Gut Microbes 7 (3), 189-200. doi: 10.1080/19490976.2015.1134082
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Mortensen, F. V., Nielsen, H., Mulvany, M. J., Hessov, I. (1990). 短鎖脂肪酸は単離ヒト大腸抵抗性動脈を拡張する。腸 31 (12), 1391-1394.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Natarajan, N., Pluznick, J. L. (2016). 腎臓における嗅覚：腸内微生物の代謝産物を「嗅ぐ」。Exp. Physiol. 101 (4), 478-481.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Natividad, J. M., Lamas, B., Pham, H. P., Michel, M. L., Rainteau, D., Bridonneau, C., et al. Bilophila wadsworthia aggravates high fat diet induced metabolic dysfunction in mice. Nat. Commun. 9 (1), 2802. doi: 10.1038/s41467-018-05249-7
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Nordqvist, M., Jacobsson, B., Brantsaeter, A. L., Myhre, R., Nilsson, S., Sengpiel, V. (2018). 妊娠中のプロバイオティクスミルク摂取のタイミングと子癇前症と早産の発生率への影響：ノルウェーにおける前向き観察コホート研究。BMJ Open 8 (1), e018021. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018021.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Nuriel-Ohayon, M., Neuman, H., Ziv, O., Belogolovski, A., Barsheshet, Y., Bloch, N., et al. プロゲステロンは妊娠後期のビフィズス菌相対量を増加させる。Cell Rep. 27 (3), 730-736 e733. doi: 10.1016/j.celrep.2019.03.075.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Nutting, C. W., Islam, S., Daugirdas, J. T. (1991). ラット尾動脈における短鎖脂肪酸塩の血管弛緩作用。(1991)ラット尾動脈における短鎖脂肪酸塩の血管弛緩作用.
PubMedアブストラクト｜クロステキスト｜Google Scholar
Pevsner-Fischer, M., Blacher, E., Tatirovsky, E., Ben-Dov, I. Z., Elinav, E. (2017). 腸内マイクロバイオームと高血圧。Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 26 (1), 1-8. doi: 10.1097/MNH.000000000293
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Phipps, E. A., Thadhani, R., Benzing, T., Karumanchi, S. A. (2019). 子癇前症：病因、新規診断法、治療法。Nat. Rev. Nephrol. 15 (5), 275-289. doi: 10.1038/s41581-019-0119-6
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Pluznick, J. L. (2017). 微生物短鎖脂肪酸と血圧調節。Curr. Hypertens. 論文 19 (4), 25. doi: 10.1007/s11906-017-0722-5
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Pluznick, J. L., Protzko, R. J., Gevorgyan, H., Peterlin, Z., Sipos, A., Han, J., et al. 腸内細菌叢由来のシグナルに応答する嗅覚受容体は、レニン分泌と血圧調節に関与する。Proc. Natl. Acad. 米国科学アカデミー紀要 110 (11), 4410-4415.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Poll, B. G., Xu, J., Jun, S., Sanchez, J., Zaidman, N. A., He, X., et al. 短鎖脂肪酸である酢酸は、血圧とともに心拍数と心収縮力を急性的に低下させる。J. Pharmacol. Exp. Ther. 377 (1), 39-50. doi: 10.1124/jpet.120.000187
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Qiu, C., Coughlin, K. B., Frederick, I. O., Sorensen, T. K., Williams, M. A. (2008). 妊娠初期の食物繊維摂取とその後の子癇前症のリスク。Am. J. Hypertens. 21 (8), 903-909. doi: 10.1038/ajh.2008.209.
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Regnault, T. R., Gentili, S., Sarr, O., Toop, C. R., Sloboda, D. M. (2013). 果糖、妊娠とその後の人生への影響。Clin. Exp. Pharmacol. 生理学 40 (11), 824-837.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Reichardt, N., Duncan, S. H., Young, P., Belenguer, A., McWilliam Leitch, C., Scott, K. P., et al. ヒト腸内細菌叢におけるプロピオン酸産生のための3つの経路の系統学的分布。ISME J. 8 (6), 1323-1335.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Richards, E. M., Pepine, C. J., Raizada, M. K., Kim, S. (2017). 腸、そのマイクロバイオーム、および高血圧。Curr. Hypertens. 論文 19 (4), 36. doi: 10.1007/s11906-017-0734-1
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Saad, A. F., Dickerson, J., Kechichian, T. B., Yin, H., Gamble, P., Salazar, A., et al. 妊娠中の高フルクトース食は、成人子孫における高血圧、インスリン抵抗性、肥満の胎児プログラミングにつながる。Am. J. Obstet. Gynecol. 215 (3), 378 e371-376. doi: 10.1016/j.ajog.2016.03.038
CrossRef 全文｜Google Scholar
Sommer, F., Backhed, F. (2013). 腸内細菌叢は宿主の発生と生理の支配者である。Nat. Rev. Microbiol. 11 (4), 227-238.
PubMedアブストラクト｜Ref 全文｜Google Scholar
Sun, X., Jiao, X., Ma, Y., Liu, Y., Zhang, L., He, Y., et al. トリメチルアミンN-オキシドは、ROS-TXNIP-NLRP3インフラマソームの活性化を介して、ヒト臍帯静脈内皮細胞における炎症および内皮機能障害を誘導する。Biochem. Biophys. Res. Commun. 481 (1-2), 63-70. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.017
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Sun, B. M., Meng, L., Liu, H., Bao, D. (2020). 腸内細菌叢の変化と炎症および血圧に対するプロバイオティクスの効果。Eur. Rev. Med. Pharmacol. この論文では、腸内細菌叢の変化とプロバイオティクスの炎症および血圧への影響について検討した。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Tain, Y. L., Chan, J. Y., Hsu, C. N. (2016). 母親のフルクトース摂取はトランスクリプトームの変化に影響し、後世における子孫の高血圧をプログラムする。doi: 10.3390/nu8120757
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Tain, Y. L., Wu, K. L., Lee, W. C., Leu, S., Chan, J. Y. (2015). 成人男子子孫における母親のフルクトース摂取誘発腎プログラミング。J. Nutr. Biochem. 26 (6), 642-650. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.12.017.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Tan, J., McKenzie, C., Potamitis, M., Thorburn, A. N., Mackay, C. R., Macia, L. (2014). 健康と疾患における短鎖脂肪酸の役割。Adv. Immunol. 121, 91-119. doi: 10.1016/B978-0-12-800100-4.00003-9
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Tang, W. H., Kitai, T., Hazen, S. L. (2017). 心血管の健康と疾患における腸内細菌叢。Circ. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309715
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Tauschmann, M., Prietl, B., Treiber, G., Gorkiewicz, G., Kump, P., Hogenauer, C., et al. 健康な若年者の上部および下部消化管におけるCD4陽性、CD8陽性、制御性T細胞の分布。この論文では、消化管内におけるCD4(pos)-、CD8(pos)-、制御性T細胞の分布について、健康な若年層におけるCD4(pos)-、CD8(pos)-、制御性T細胞の分布の実態を明らかにした。
PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar
田添秀樹、大友良英、梶井一郎、田中理恵、唐木誠一郎、桑原彰 (2008). 短鎖脂肪酸受容体GPR41およびGPR43の大腸機能における役割. J. Physiol. Pharmacol. 59 Suppl 2, 251-262.
PubMed Abstract｜Google Scholar
Thursby, E., Juge, N. (2017). ヒト腸内細菌叢入門。Biochem. J. 474 (11), 1823-1836. doi: 10.1042/BCJ20160510.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Turpeinen, A. M., Ikonen, M., Kivimaki, A. S., Kautiainen, H., Vapaatalo, H., Korpela, R. (2012). 生理活性乳ペプチドIle-Pro-ProおよびVal-Pro-Proと植物ステロールを含むスプレッドは、降圧およびコレステロール低下作用を有する。Food Funct. 3 (6), 621-627.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Udenze, I. C. (2016). 子癇前症とメタボリックシンドロームおよび女性の心血管疾患リスク増加との関連： A systemic review. Niger J. Clin. Pract. 19 (4), 431-435. doi: 10.4103/1119-3077.180055
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Ufnal, M., Jazwiec, R., Dadlez, M., Drapala, A., Sikora, M., Skrzypecki, J. (2014). Trimethylamine-N-oxide: a carnitine-derived metabolite that prolongs the hypertensive effect of angiotensin II in rats. Can. J. Cardiol. 30 (12), 1700-1705. doi: 10.1016/j.cjca.2014.09.010
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Velasquez, M. T., Ramezani, A., Manal, A., Raj, D. S. (2016). トリメチルアミンN-オキシド：良いこと、悪いこと、そして未知のこと。毒素（バーゼル）8（11）、326。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Viennois, E., Chassaing, B. (2018). 最初の犠牲者、後の加害者： 腸内細菌叢はどのように食事性乳化剤の炎症促進作用を駆動するか？Gut Microbes 9 (3), 1-4. doi: 10.1080/19490976.2017.1421885
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Wang, J., Gu, X., Yang, J., Wei, Y., Zhao, Y. (2019). 子癇前症患者における腸内細菌叢異常と血漿LPSおよびTMAOレベルの上昇。Front. Cell Infect. Microbiol. 9. doi: 10.3389/fcimb.2019.00409
CrossRef Full Text｜Google Scholar
Wang, Z., Klipfell, E., Bennett, B. J., Koeth, R., Levison, B. S., Dugar, B., et al. ホスファチジルコリンの腸内細菌叢代謝は心血管疾患を促進する。Nature 472 (7341), 57-63. doi: 10.1038/nature09922.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Wang, J., Shi, Z. H., Yang, J., Wei, Y., Wang, X. Y., Zhao, Y. Y. (2020). 子癇前症患者における腸内細菌叢の異常（第2期および第3期）。Chin. Med. (英語) 133 (9), 1057-1065.
パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar
Wang, L., Zhu, Q., Lu, A., Liu, X., Zhang, L., Xu, C., et al. Sodium butyrate suppresses angiotensin II-induced hypertension by inhibition of renal (pro)renin receptor and intrarenal renin-angiotensin system. J. Hypertens. 35 (9), 1899-1908. doi: 10.1097/HJH.000000001378
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Wong, J. M., de Souza, R., Kendall, C. W., Emam, A., Jenkins, D. J. (2006). 大腸の健康：発酵と短鎖脂肪酸。J. Clin. Gastroenterol. 40 (3), 235-243. doi: 10.1097/00004836-200603000-00015
パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar
Yang, T., Santisteban, M. M., Rodriguez, V., Li, E., Ahmari, N., Carvajal, J. M., et al. 腸内細菌異常症は高血圧と関連している。高血圧 65 (6), 1331-1340. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Yoo, H. H., Kim, I. S., Yoo, D. H., Kim, D. H. (2016). 抗生物質の経口投与がアムロジピンのバイオアベイラビリティに及ぼす影響：腸内細菌叢を介した薬物相互作用。J. Hypertens. 34 (1), 156-162. doi: 10.1097/HJH.000000000773
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Zhao, Y., Wang, B., Zhao, X., Cui, D., Hou, S., Zhang, H. (2023). 腸内細菌叢異常が子癇前症患者に及ぼす影響。Front. Cell. Infect. Microbiol. 12. doi: 10.3389/fcimb.2022.1022857
クロスリファレンス全文｜Google Scholar
キーワード：腸内細菌叢、子癇前症、微生物免疫軸、マイクロエコロジー療法、プロバイオティクス
引用 Zong Y, Wang X and Wang J (2023) 腸内細菌叢と子癇前症の相関に関する研究の進展：マイクロバイオームの変化、メカニズム、治療法。Front. Cell. Infect. Microbiol. doi: 10.3389/fcimb.2023.1256940.
受理：2023年7月11日 2023年7月11日；受理：2023年9月25日；
発行：2023年10月31日
編集：Soumya Panigrahi：
Soumya Panigrahi（ケース・ウェスタン・リザーブ大学、米国
査読者
Xiangfeng Zeng, 中国科学院（CAS）, 中国
アリンダム・バス（ニュージーランド、カンタベリー大学
Copyright © 2023 Zong, Wang and Wang. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*文責 Jun Wang, wangj1@sj-hospital.org
これらの著者は、本研究に等しく貢献し、筆頭著者である。
‡ORCID: Jun Wang, orcid.org/0000-0003-4898-454X
免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または承認されるものではありません。
こんな人たちも見ています
牛ウイルス性下痢ウイルスの免疫回避戦略
フェン・パン、チンチン・ロン、ミン・ウェイ
腸内細菌叢と前立腺肥大症との関連：2標本メンデルランダム化研究
Di Xia、Jiahui Wang、Xia Zhao、Tao Shen、Li Ling、Yuanjiao Liang
カンジダ・アルビカンスと外陰膣カンジダ症の分子生物学的関連：解決策に焦点をあてて
ヘルマ・デイヴィッド、アドライン・プリンシー・ソロモン
カメルーンにおけるHIV/AIDS患者の皮膚マイクロバイオーム・プロファイル
鴎外和宏、Benderli Christine Nana、Yukie Michelle Lloyd、John Paul Arios、Boonyanudh Jiyarom、Honore Awanakam、Livo Forgu Esemu、Aki Hori、Ayaka Matsuoka、Firzan Nainu、Rosette Megnekou、Rose Gana Fomban Leke、Gabriel Loni Ekali、Shigefumi Okamoto、Takayuki Kuraishi
1993年から2021年にかけて分離された角膜炎菌におけるlasR変異緑膿菌の頻度の上昇
Robert M. Q. Shanks, Sarah Atta, Nicholas A. Stella, Chollapadi V. Sundar-Raj, John E. Romanowski, Arman S. Grewal, Hazel Q. Shanks, Sonya M. Mumper, Deepinder K. Dhaliwal, Alex Mammen, Jake D. Callaghan, Rachel C. Calvario, Eric G. Romanowski, Regis P. Kowalski, Michael E. Zegans, Vishal Jhanji
フッター
ガイドライン
探索
アウトリーチ
コネクト
フォローする
© 2023 Frontiers Media S.A. 無断複写・転載を禁じます。
プライバシーポリシー
|
利用規約
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？