ポスト抗生物質時代における家禽の細菌性疾患予防：抗生物質使用の代替としての自然免疫調節のケース

2023年7月4日 16:39

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Front. 免疫学、2023年7月3日
微生物免疫学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1205869
ポスト抗生物質時代における家禽の細菌性疾患予防：抗生物質使用の代替としての自然免疫調節のケース

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1205869/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit

James R. G. Adams1,2*、Jai Mehat3、Roberto La Ragione1,3、Shahriar Behboudi2*。
1イギリス、ギルフォード、サリー大学健康医学部獣医学科
2英国・ウォーキング、パーブライト研究所、鳥類免疫学
3英国、サリー大学ギルフォード校、健康医学部、バイオサイエンス学部
家禽産業における抗生物質の広範な使用は、抗生物質耐性菌の出現を招き、ヒトと家畜に重大な健康リスクをもたらしている。このような公衆衛生上の懸念から、動物における抗生物質の使用を制限する法律が制定され、細菌感染を制御し治療するための代替戦略を見つける必要性が高まっている。免疫刺激性化合物を用いて鳥類の自然免疫系を調節することは、抗生物質耐性を生み出すリスクなしに、広範囲の細菌感染に対する家禽の免疫応答を増強する有望な解決策となる。家禽の成績や免疫応答に及ぼす影響について、様々な免疫調節化合物が研究されてきた。しかし、鳥類の成績に悪影響を与えることなく細菌感染を制御できる化合物を同定するためには、さらなる研究が必要である。また、これらの化合物を家禽用ワクチンと併用した場合の安全性と有効性を明らかにすることも極めて重要である。本総説では、ニワトリの細菌性病原体に対する自然免疫を増強することが知られている様々な免疫調整剤について概説し、そのメカニズムについて述べる。
1 はじめに
2050年までに世界の人口は98億人に増加すると予測されており、食糧安全保障が脅かされるとともに、消費者の購買パターンに変化が生じている（1, 2）。動物由来の肉製品は現在の食糧供給の中心であり、農業生産額の40％、世界消費カロリーの13％を占めている。さらに、消費者パターンに基づくと、食肉消費量は2050年までに62%から144%増加すると予測されており、鶏肉の消費量だけでも2倍になると予測されている（2, 3）。この需要増に対応するためには、養鶏業界は現在の規模以上に拡大するか、現在の生産方法を革新しなければならない。しかし、この需要増に対応するためには、コストの増大、生産収量の維持の困難さ、食肉品質の問題、動物福祉への懸念が生じる（4、5）。マイコプラズマ症や喉頭気管炎などの感染症は、これらの要因の重要な一因であり、生産強度の増大は疾病や抗菌剤耐性（AMR）の出現をもたらす。Jonesら（2019）は、生産に関連する疾病、すなわち呼吸器疾患／病態（腹水および伝染性気管支炎）、腸疾患（コクシジウム症およびクロストリジウム症）、運動器疾患（脛骨軟骨形成不全、足底皮膚炎、キール骨損傷）、繁殖に影響を及ぼすコリバシラ症、および傷害性羽突きが、ブロイラー群では最大336％、レイヤーフロックでは71.5％の鳥の死亡率を増加させる可能性があることを観察した(6)。これらの条件は生産性を低下させることも観察され、ブロイラーの体重は17.7%も減少し、卵数と卵重量はそれぞれ32.9%と8.7%減少した(6)。家禽群内での疾病の発生は、ウイルス、寄生虫、細菌を含む様々な原因から引き起こされる可能性があり、本総説では後者に焦点を当てる。
生産性を確保し、動物福祉を維持するためには、細菌性疾病の発生と蔓延を緩和することが不可欠である。現在の管理戦略は、バイオセキュリティ、抗生物質、ワクチンに重点が置かれている。バイオセキュリティとは、広義には感染症の侵入を防ぎ、蔓延を最小限に抑えるための対策を指す(7)。サルモネラ菌のような病原性細菌はどこにでも存在するため、群れから排除することは大きな課題である。しかし、効果的なサーベイランス、予防、管理戦略と組み合わせた衛生管理技術の適用により、高所得国では、サルモネラ・チフス菌のような疫学的に重要なヒト病原体の減少または根絶が可能である(8)。家禽の場合、衛生戦略は通常、飼料、水、孵化卵の汚染を減らすことを目的としている。これらの戦略には、ふ化場の清潔度の向上や、殺菌剤や紫外線を用いた卵の消毒が含まれる（9, 10）。低温殺菌や塩素消毒による飼料や水の供給改善により、消化管や糞便内の病原性菌株の数を非侵襲的な方法で減少させることができ、コリバシラ症などの細菌性疾患の蔓延を抑えることができる（11、12）。空気やゴミの質を改善することで、伝染病の発生リスクが低下することも実証されており、環境管理の重要性が浮き彫りになっている（13）。
抗生物質は歴史的に、細菌性疾患の予防と治療、および鳥の成長と卵の生産を促進するために、群れ全体に適用されてきた（14）。テトラサイクリン系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質は、イギリス、ブラジル、中国、ヨーロッパの規制当局から使用が承認されている抗生物質のひとつであり、許可されている場合には予防的に使用することができる(14, 15)。糖脂質、マクロライド、グリコペプチドは成長促進抗生物質として使用されているが(16)、EUでは2006年以降、農業での使用が禁止されており、最近の法律ではさらに使用が制限されている(17, 18)。米国、日本、デンマーク、中国、インドなど、世界的にも同様の法制化や抗生物質スチュワードシップキャンペーンが行われている(19, 20)。しかし、低・中所得国では、食料と家畜を輸出品としており、食料不安もあるため、農業用抗生物質の使用は依然として蔓延している(20)。抗生物質の歴史的、現在的、そして誤用は、細菌集団内での抗菌薬耐性（AMR）の選択と促進につながっている。誤用後の環境中に抗菌薬が存在すると淘汰圧がかかり、感受性の高い菌は排除され、後天的にあるいは内在的に耐性を獲得した菌が生存し増殖するようになる(21)。AMRの淘汰、特に感染症に関連する集団内での淘汰は、世界の公衆衛生と動物衛生が直面する最も差し迫った問題のひとつとみなされている(14, 22, 23)。
抗生物質や衛生環境の改善に加えて、ウイルス性、寄生性、細菌性の病原体から身を守るために、弱毒生ワクチン、不活化・殺傷ワクチン、核酸ワクチン、サブユニットワクチンなど、数種類のワクチンが用いられている(24, 25)。自家ワクチン接種は、病気の動物から細菌を分離・不活化し、群れに接種するもので、これも頻繁に使用されてきたが、EU内では現在、認可されたワクチンが使用可能な緊急の場合に限定されているため、その使用法は将来変わる可能性がある(26)。ワクチン接種もまた、病原体内のゲノム多様性やドリフトによる長期的な効率性の欠如に悩まされており、予防効果の低下につながる(25, 27)。さらに、ワクチンの投与に関する問題も指摘されており、複数回の投与が必要なものや、不均一な適用が有効性の低下につながるものもある(28)。投与に関連する問題は、噴霧、経口、または卵内投与によるワクチン接種によって軽減することができるが（29）、ワクチン接種の特異性から、個々の病原体または病原体群を標的とする複数のワクチンの接種が依然として必要であり、コストが上昇し、生産に必要な労力が増大する（24, 27）。
抗生物質を使わない治療法への要望が高まるにつれ、代替の防除戦略への関心も高まっている。バクテリオファージ療法（細菌性病原体を制御・治療するためにウイルスを使用すること）は、より注目されるようになり、家禽に使用するバクテリオファージ製品が1ダース以上市場に出回るようになり、その多くが米国食品医薬品局（FDA）から「一般に安全と認められている（generally recognized as safe）」認定を受けている(30)。さらに、プレバイオティクスやプロバイオティクス（31）、植物由来のファイトケミカル（32）、有機脂肪酸や短鎖脂肪酸（33）など、様々な非抗生的手法も感染症の管理に採用されており、その多くが病原性細菌の増殖を直接阻害することが確認されている。しかしながら、細菌病は依然として家禽生産における重要な問題であり、将来的には家禽生産を麻痺させる可能性がある。そのため、既存の方法を補う、あるいはそれに代わる新たな管理戦略が必要とされている。特に、AMRの選択を回避しつつ、最小限の適用で持続的な異種防御を生み出す能力が強く望まれている。抗生物質の使用や従来のワクチン接種に代わる方法として、免疫刺激性化合物を用いて自然免疫系を標的とする方法が提案されている。
2 鳥類の免疫システムの概要
2.1 自然免疫系
ほとんどの脊椎動物と同様、鳥類の免疫系は、迅速な非特異的自然免疫系と高度に特化した適応免疫系から構成されている(34)。鳥類の自然免疫系は、広範な生理的バリアと、生殖細胞系列遺伝子にコードされた迅速で広範な応答を生み出すエフェクター細胞から構成されている。鳥類の自然免疫系には、ナチュラルキラー（NK）細胞、ヘテロフィル（好中球の鳥類ホモログ）、マクロファージ、自然免疫様T細胞（γ-δT細胞など）など、機能的に異なるいくつかのエフェクター細胞が存在しており、これらについてはこちらで詳述した（35）。
鳥類の単球は血液中の主要な貪食成分であり、骨髄幹細胞（BMSC）に由来し、単芽球、プロ単球、単球に分化できる。鳥類の単球はさらにマクロファージに分化し、さまざまな組織に生息する(36)。哺乳類とは対照的に、鳥類の呼吸器系には肺胞と呼吸器常在マクロファージ集団が存在せず、健康な鳥類の肺洗浄液から免疫細胞が回収されることはほとんどない（36, 37）。鳥類では、効果的な抗菌活性を持つ貪食性の高い遊離鳥類呼吸器マクロファージ（FARM）が肺防御の重要な因子であるようだ（38）。FARMはチャレンジ後に急速に肺に移動し、肺マクロファージ集団は無病性パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）の気管内免疫（39）、および大腸菌やサルモネラ菌のチャレンジ後に劇的に増加することが確認されている（36、39）。マクロファージの動員を誘導することで非特異的防御が得られることが示されており、P. multocidaクロラールワクチン株をニワトリに気管内投与すると、7時間後に病原性大腸菌の空気嚢チャレンジに対して防御される（40）。この防御は、感染部位へのマクロファージの動員増加、あるいは自然免疫記憶の誘導によるものと考えられている。
鳥類マクロファージの貪食機能はよく特徴付けられており、標的がオプソニン化されている場合、内在化が増加することが証明されている。このことは、このプロセスにおけるレセプターの重要な役割を示唆しており、それぞれIgYおよびC3のオプソニン化に対するFc-υおよび補体レセプターが重要であることが示唆されている（36）。さらにマクロファージは、リポ多糖類（LPS）、フラジェリン、外来核酸などの病原体関連分子パターン（PAMPs）を認識するパターン認識受容体（PRR）によって活性化され、生理学的反応やシグナル伝達反応を引き起こします（35、41）。
Toll様受容体（TLR）は最も研究されているPRRの一種で、刺激を受けるとNF-κBとI型インターフェロン（IFN）経路を活性化する（42）。これらはI型IFNだけでなく、炎症性サイトカインやケモカインなどのシグナル分子を放出し、他の免疫細胞の動員を引き起こす(35)。哺乳類では全部で13のTLRが同定されており、そのうち6つのオルソログがニワトリで見つかっている。ニワトリのTLR（chTLR）3、4、5、7と、重複するchTLR 2A、2Bは、哺乳類の同名のTLRの直接のオルソログである。さらに、ニワトリのレパートリーには、魚類や両生類のTLR 21のオルソログであるchTLR 21や、鳥類でのみ報告されているchTLR 1LA、1LB、15も含まれている(43)。いくつかのTLRは細菌に対する反応と関連しており、chTLR 1、2、4、5、7、15、21のそれぞれの破壊は、大腸菌やサルモネラ菌感染に対する感受性と関連している(43, 44)。
2.2 適応免疫系
自然免疫系の特異性の低さとは対照的に、鳥類の適応免疫系は高度に標的化され、免疫学的記憶の生成と関連している(34)。鳥類の適応免疫系は一般的に、細胞内病原体の除去を目的とする細胞媒介性免疫応答と、細胞外病原体を標的とする体液性免疫応答の2つに分けられる(35)。
細胞媒介応答は主にT細胞によって行われ、鳥類では哺乳類に見られるような方法で発達する。胸腺は胚発生の過程で中胚葉の造血細胞によって最初にコロニー形成され、これらの前駆T細胞は分化とT細胞受容体（TCR）遺伝子の再配列を受け、その後に末梢に移動する(45)。抗原認識は、2つの免疫グロブリンスーパーファミリードメインからなるヘテロ二量体表面レセプターであるTCRαβによって促進される。これらのドメインは結合してTCRαβヘテロ二量体を形成する。ニワトリでは、2つのT細胞系譜は、αVβ1鎖とαVβ2鎖を持つ鎖のタイプによって区別することができる。感染したニワトリやワクチン接種を受けたニワトリのαVβ1鎖を発現するT細胞は、ナイーブなニワトリではなく、古典的なMHC分子と結合して鳥類ウイルスのペプチドを認識する(46)。このように、αVβ1鎖を発現するT細胞は適応免疫の一部である。しかし、αVβ2鎖を発現するT細胞も適応免疫の一部であるかどうかは、このTCRによって認識される特異的抗原がまだ同定されていないため、不明である(46)。さらに、主要組織適合性（MHC）IおよびMHC IIにそれぞれ結合するCD4およびCD8共受容体もニワトリで同定されており、さらなる分類が可能である。しかし、哺乳類とは異なり、細胞集団が細胞傷害性細胞とヘルパー細胞に明確に区別されることは証明されていないが、従来のCD4+細胞とCD8+細胞、およびγδT細胞のような自然免疫様T細胞の両方が、細胞傷害性またはサイトカインの産生を介して病原体の制御に関与していることを示唆する証拠がある(46-52)。
哺乳類と同様、ニワトリの体液性応答はB細胞によって媒介される。しかし、B細胞の起源は鳥類特有のもので、ファブリキウス包で発生する。T細胞の発生と同様に、滑液包は胚発生の過程でリンパ前駆体によってコロニー形成され、その後末梢に移動する。B細胞は、遭遇した病原性の脅威に特異的な抗体を産生するが、これには多様な抗体レパートリーの発達が必要である。哺乳類では、これは一般的に免疫グロブリン（Ig）遺伝子の再配列によって起こる。しかし、鳥類ではまだこのようなことは起こっているものの、多様性を生み出す主な方法は体細胞遺伝子の変換である(53)。Ig遺伝子の再配列が哺乳類の骨髄内で継続的に起こるのに対し、体細胞遺伝子の変換は鳥類では胚発生の時期に完全に起こる(54)。ニワトリの末梢におけるB細胞の活性化は哺乳類で報告されたものと同じで、B細胞レセプターによる抗原の結合とプロセッシングに続いて、CD40活性化を誘導するヘルパーT細胞による活性化が起こる。その後、ニワトリのB細胞は形質細胞に分化し、細胞外の病原体と結合してオプソニン化するIgを分泌することができる(53)。これにより、ワクチン接種後に長期的な防御応答が得られ、二次的なチャレンジ後にはIg産生が増加する(55)。
2.3 自然免疫記憶
自然免疫系は、6億年以上前に初期の真核細胞で進化し、細胞の完全性を保ち、外因性の攻撃に抵抗するようになった(56)。適応免疫系は比較的新しく、約4億5,000万年前に最初の顎を持つ脊椎動物で発達した(57)。しかし、無脊椎動物や植物では適応免疫系やそのオルソログは進化しておらず、急速に進化する細菌の脅威に何度も遭遇しているにもかかわらず、これらの生物の多くは何十年も生き延びることができる。また、適応免疫系を持たない生物は、二次的な病原体曝露に対してより効果的に反応することが観察されており、インゲンマメやミールワーム・ビートルは、熱で弱毒化した細菌病原体で免疫した後、再感染に抵抗することが実証されている（58-60）。さらに、無脊椎動物や植物におけるこのような免疫記憶応答は、脊椎動物の適応免疫系で一般的に見られるものとは対照的であり、高度に特異的であるというよりは、同種および異種の二次的な課題から防御するものである(61)。このような観察から、脊椎動物の自然免疫系における記憶の役割について、より詳細な検討と再評価が行われるようになった。
脊椎動物に非特異的な自然免疫記憶が存在することを示唆する初期の証拠は、天然痘ワクチンやBCGワクチンのヒト集団への導入後、異種感染が著しく減少したという歴史的な傾向に基づいている(62)。非特異的防御は適応免疫系の免疫学的記憶としては非典型的であるため、自然免疫記憶が原因である可能性が示唆された。その結果、自然免疫細胞、特に単球、顆粒球、樹状細胞、マクロファージなどの骨髄系細胞において、4つの異なる記憶プロファイルが同定された(63)。これらの4つの表現型は、訓練された免疫、プライミング、寛容、分化である。訓練された免疫（図1A）は、一次刺激にさらされた後の活性化状態の変化により、自然免疫細胞内の機能的な適応プログラムとして定義され、刺激除去後に基礎活性化レベルに戻っても持続するエピジェネティック修飾をもたらす。エピジェネティックな修飾は、同種または異種の刺激による再活性化後に、細胞の機能性および／または遺伝子発現を増加させ、応答を増強させる(66)。一方、プライミング（図1B）は、刺激後の免疫細胞内の機能状態に同様の変化を示したが、これは二次活性化前のベースラインに戻ることはなかった。最終的には、この結果、その後のチャレンジに対する応答が増強され、累積的または相乗的となる可能性がある(66)。一方、寛容（図1C）は、一次刺激によって機能状態が変化した後、二次刺激に対する免疫細胞の反応性が低下することを特徴とする。これは代謝活性の低下と炎症に関連する遺伝子のサイレンシングによって特徴づけられる(67)。自然免疫細胞に関連する最後の記憶プロファイルは分化（図1D）であり、ナイーブな免疫細胞が成熟する際の細胞の機能状態の長期的変化である(66)。自然免疫系のこの十分に利用されていない機能を標的とすることで、様々な病原体から宿主を守る可能性のある治療法が生まれるかもしれない(62)。このような広範囲な防御の可能性は、抗生物質投与後の時代における感染症の管理戦略として、養鶏業界にとって大きな関心事である。
図1
図1 (A)訓練された免疫のグラフ。ニワトリ初代単球をβグルカン微粒子とIL-4で処理すると、LPSに対する免疫応答性が有意に上昇した(64)。(B）免疫プライミング。CpGオリゴヌクレオチドによる免疫で、ニワトリをin vivoでサルモネラ菌から守る(65)。(C）耐性。ウシ血清アルブミン（BSA）の食餌補充は免疫応答性を低下させる。(D）分化。脾臓樹状細胞をEimeria maxima抗原でin vitro刺激すると、形態学的および機能的変化が起こる。模式図はBiorender.comで作成された(66)を参考にした。
3 自然免疫モジュレーターの可能性
自然免疫系がどのように働くのか、また「訓練」によってその能力を向上させることができるのかについての理解が進んだことで、動物飼育のパフォーマンスを向上させる手段として自然免疫系を利用する機会が明らかになった。抗生物質以外の薬剤を適用することで、様々な病原体に対する効果的な防御を作り出す能力は、大きな可能性を秘めている。ここでは、養鶏産業での使用に適している可能性のある化合物を表1に示す。
表1
表1 免疫調整剤とその効果の概要
3.1 プレバイオティクスとプロバイオティクス
プレバイオティクスは難消化性の炭水化物であり、宿主の健康を改善するために、宿主の消化管内で1つ以上の細菌種の増殖や活性を選択的に促進する(130)。フラクトオリゴ糖（FOS）、ガラクトオリゴ糖（GOS）およびマンナノリゴ糖（MOS）は、脊椎動物の消化管では分解されないが、微生物叢のメンバーでは代謝されるため、最も頻繁に利用される糖質である(131)。プレバイオティクスは成長を促進する抗生物質に代わる有効な選択肢であり、鳥類の生得的腸管バリアの発達が促進され、その結果、生得的反応だけでなく栄養の取り込みも改善されるからであろう。自然発生的腸管バリアは感染症に対する宿主防御の鍵となるもので、腸細胞やパネス細胞など、宿主防御に直接貢献する様々なタイプの細胞を含んでいる。さらに、上皮内の固有層には抗原提示樹状細胞があり、自然免疫系と適応免疫系のクロストークを促進する(132)。MOSの投与は鳥類の腸内の自然免疫系を調節し、杯細胞の数、大きさ、密度を増加させることが観察されている(68-70)。さらに、ブロイラーの飼料にMOSを配合すると、消化管内のTLR2b、TLR4、IL-12p35、IFN-γの発現が増加することから、プレバイオティクスの投与が自然免疫系エフェクター細胞の反応を調節することも示されている(71)。ブロイラー用飼料にβ-1,4-マンノビオース（MNB）を添加すると、抗原提示、宿主防御、インターフェロン関連遺伝子も増加する（72）。また、イヌリンの in ovo 投与により、孵化後 21 日目と 35 日目の異好血球／白血球比と貪食能が上昇した。さらに、同じ研究では、GOSベースの市販プレバイオティクスの体外投与も白血球の酸化力を増加させることが観察された(73)。これらを総合すると、プレバイオティクスは鳥類の消化管内の自然免疫応答を効果的に増強し、細菌チャレンジに対する宿主の応答を改善する可能性が高いことが示唆される。このことは、プレバイオティクスの能力と相まって、病原体への直接結合または競合的排除により、消化管の病原性細菌のコロニー形成を阻害する(133)。
プロバイオティクスは生きた微生物であり、適切な量を投与すれば宿主に健康上の利益をもたらすことができる(134)。プロバイオティクスの投与は、腸内細菌叢の維持、酵素調節による代謝の変化、飼料要求率の改善、免疫系の刺激など、いくつかのメカニズムを通じて感染を予防することができる(135)。いくつかの研究で、微生物叢と病原性細菌の負荷との関連が確認されており、ブロイラー鶏のケカにおけるカンピロバクター負荷の増加は、それぞれ腸内細菌科細菌の増加および乳酸桿菌の減少に相関している(136)。このことは、家禽の細菌性疾患の負担に対する微生物叢の構成とその影響の重要性を浮き彫りにしている。従って、プレバイオティクスやプロバイオティクスを適用することで、微生物群集を調節し、パフォーマンスを向上させ、疾病を予防することを目的としている。
プロバイオティクスが自然免疫系の調節に寄与すると考えられる方法のひとつに、上皮バリア機能の強化がある。幼若鶏にL. reuteriを経口投与すると、Wnt/β-カテニンとムチン2の発現がそれぞれ活性化されるためと思われるが、腸管細胞の増殖が促進され、ムチンを産生する杯細胞への分化が促進される。これらの効果は、L. reuteri投与によるリゾチーム発現の亢進とともに、プロバイオティクス投与後の腸管における自然バリア機能の改善を示唆している(74)。ブロイラーひなへのE. faecium投与は、腸管細胞の増殖を誘導し、アポトーシス細胞数を減少させることも示されている（76）。しかし、この効果は微生物の表現型プロファイルによって異なる可能性があり、後の研究では、L. reuteriを経口投与すると、絨毛の高さ：陰窩の深さの比は増加するが、杯細胞数やムチン2の発現は増加しないことが観察された(75)。酵母プロバイオティクスであるSaccharomyces boulardiiでHD11ニワトリマクロファージ様細胞株を事前刺激すると、C. perfringensに対する貪食作用と殺菌活性が有意に増加することも観察されている。注目すべきは、事前刺激によってC. ペルフリンゲンスに誘導される炎症反応がダウンレギュレートされ、IL-6、IL-10、TNF-α、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現が減少することである（77）。これらの結果を総合すると、生得的な抗菌反応が促進され、同時に炎症反応が抑制されることが示唆されるが、これは鳥類のパフォーマンスと健康に悪影響を及ぼす可能性がある。枯草菌の給与は、ブロイラー鶏の免疫調節ももたらし、炎症性サイトカイン産生を有意に増加させたが、チャレンジ後のEimeria属およびC. perfringensに特異的な抗体レベルは大幅に低下させた（78）。これらの変化は、枯草菌の補充によって免疫反応が適応から自然免疫反応へとシフトすることを示唆しているのかもしれない。
健康および疾病における腸内細菌叢の役割は、近年さらに解明されつつあり、腸内細菌叢の異常や破壊は疾病リスクの上昇に関連している。また、哺乳類における腸-肺軸内の微生物クロストークの重要性も観察されており、その破綻は呼吸器感染症への感受性の増大をもたらす(137)。さらに、腸内細菌叢を調節するためにプロバイオティクスを適用すると、ヒトの呼吸器疾患に対する防御効果が得られることが示されており、COVID-19ウイルスが宿主細胞内に侵入して増殖するのを阻止し、炎症反応を抑制する(138)。家禽においても同様の軸が存在することを確認するためには、さらなる研究が必要であるが、鳥類の微生物叢を操作することで、自然免疫系を直接調節する能力もあることを示唆する証拠がある。このことは、孵化したばかりのブロイラー鶏に成鳥由来の微生物カクテルを接種したところ、3日目と35日目に腸内のIL-2Rα+と活性化NK細胞の数がそれぞれ増加したことで明確に示された。NK細胞の活性化の増加は、成鳥由来の微生物群を接種した鳥の血液と脾臓でも観察された(79)。このことは、微生物叢の組成が幼鳥の免疫に大きな影響を与えることを示唆しており、将来的にはプロバイオティクス応用の貴重なターゲットとなりうる。
プロバイオティクスは歴史的に腸の健康増進に関連してきたが、最近では呼吸器系など他の器官系の疾病予防における腸内細菌叢の役割も解明されつつある(137)。さらに、微生物叢は免疫の発達にも関与しており、特にヒトのワクチン接種に対する宿主応答における役割が指摘されている。生後早期の微生物叢組成は、免疫に対する反応性と関連していることが観察されている(139, 140)。これは家禽においても同様である可能性があり、抗生物質による微生物叢の減少により、H9N2ワクチン接種に対するIgMおよびIgY抗体、IFN-γ応答が損なわれ、糞便微生物移植により適切な免疫応答が回復する(141)。しかし、家禽の微生物叢が細菌ワクチン接種に対する免疫に影響を及ぼす能力を明らかにするには、さらなる研究が必要である。
3.2 ベータグルカン
β-グルカンは、多くの菌類、細菌、植物によって産生される異種グルコースベースの多糖類である。β-(1-3)結合β-D-グルコピラノシル骨格と様々なβ-(1-6)結合側鎖の薬理学的可能性が広く研究されている(142)。様々な供給源から得られるβ-グルカンが、鳥類の健康状態や感染症に対する反応を改善する有効性について試験されてきた。ブタ (143)、ウシ (144)、魚類 (145) などの養殖動物において、食餌性β-グルカンの補給が成長と栄養消化率の向上に役立つことが、いくつかの研究で強調されている。家禽では、S. cerevisiaeのβ-グルカン多糖類を飼料に添加することで、ヒナの体重増加が有意に改善し、FCRが改善することが実証されている(80, 146-150)。β-グルカンの補給はまた、Salmonella Typhimurium感染後の空腸内の杯細胞数を増加させる(82)。このことは、β-グルカンが、健康と疾病に重要な効果的な腸管バリアの維持に寄与している可能性を示唆している(151)。β-グルカンの使用は細菌感染の予防にも役立つことが実証されており、精製β-グルカンを白色レグホーン鶏の飼料に配合したところ、β-グルカンを配合しない飼料と比較して、若鶏の内臓器官へのサルモネラ腸炎菌の侵入とコロニー化が有意に減少した(83)。七面鳥の飼料に市販のβ-グルカン飼料添加物を補充した場合も、輸送ストレスを受けた鳥の有無にかかわらず、生後1週間でチャレンジした後の気嚢と肝臓における大腸菌のコロニー形成が減少した（84）。16週間の飼育期間中、七面鳥の飼料にβ-グルカンを継続的に1添加したところ、輸送ストレスに曝された鳥のカイカからのサルモネラおよびカンピロバクターの分離も有意に減少した(81)。このような細菌チャレンジに対する反応性の改善は、β-グルカンが補体レセプター3やデクチン-1レセプターを介してマクロファージなどの白血球に結合し、相互作用して免疫反応を調節する能力の結果であると示唆されている(152)。デクチン-1受容体の活性化は、サイトカインや活性酸素種（ROS）の産生、貪食の促進など、Toll様受容体（TLR）反応を増幅することが実証されている（153, 154）。βグルカン微粒子は、インターロイキン-4（IL-4）と共投与すると、一次ニワトリ単球の訓練された免疫表現型の発達を誘導することが示されている。LPSによる二次刺激後、訓練されたブロイラーおよびレイヤーのBMDMは、NO産生およびコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）、CD40、主要組織適合性複合体クラスII（MHC-II）の表面発現の有意な増加を示した（64, 155）。二次刺激後のこのNO反応の増加は、哺乳類モデルで観察された訓練された免疫表現型と一致している(156)。このことは、家禽においてβグルカンが自然免疫の調節因子として働く可能性を強調している。In vivoでは、生後1日のヒナにβ-グルカンを食餌で補給したところ、末梢血血清中のサイトカインプロファイルが変化し、炎症性因子であるインターロイキン（IL）-1、IL-2、インターフェロン（IFN）-γおよび腫瘍壊死因子α（TNF-α）の発現が増加した（80）。自然免疫エフェクター細胞の機能性に対する食事からの補給の直接的効果は、異好塩基球を分離することによって調べられた。その結果、βグルカンを与えたニワトリから分離した好塩基球は、貪食能、抗菌活性、酸化バースト能が有意に上昇した(83)。ヘテロフィルに加えて、生後1日のブロイラー鶏にβグルカンを給与すると、マクロファージの貪食活性とCD4およびCD8陽性リンパ球の割合が増加した(85)。七面鳥の仔鳥に市販のβグルカンサプリメントを与えたところ、自然界エフェクター細胞の機能性が変化した。生後3週間の末梢血白血球を分離して調べたところ、末梢血中の好酸球レベルが上昇し、酸化バースト能が上昇していた（84）。さらに、北京ダックにソフィーβグルカンを1％添加したところ、末梢血単核球の増殖が用量依存的に有意に増加したことから(86)、細胞性免疫の亢進が示唆された。
3.3 病原体関連分子パターン
細菌、ウイルス、真菌、寄生虫などの病原体には、免疫細胞に認識され、刺激する様々な成分が含まれている。特定の抗原を用いたワクチン接種は、防御の手段として有効であることが証明されている。しかし近年、PAMPsによる自然免疫系の刺激がどのようにして防御免疫反応を引き起こすかについての研究が活発化している。一本鎖DNA PAMPシトシン-ホスホロチオエート-グアニンオリゴデオキシヌクレオチド（CpG ODN）は、強力な免疫賦活分子として同定されており、がん免疫療法（157, 158）、ワクチンアジュバント（159）、粘膜ワクチン接種（160）などに利用できる可能性がある。家禽においては、合成CpG ODNによる免疫賦活が細菌感染に対する防御をもたらすことが証明されている。22日齢のブロイラーのヒナに10ugまたは50μgを皮下または筋肉内に投与すると、孵化後25日目に大腸菌にチャレンジした後の鳥の生存率が有意に改善した(87)。さらに、新生雛のブロイラーに50 µgのCpG-OGNを筋肉内投与したところ、病原性大腸菌およびサルモネラ・チフス菌のチャレンジ後の生存率も有意に改善した (65, 88, 89)。また、CpG OGNを投与した鳥は、未投与のグループと比較して、細菌が分離される頻度が劇的に減少し（65, 87-89）、感染後の臨床病理学的所見も有意に減少した（65, 87, 89）。同様の所見は、CpG ODNを腹腔内投与した孵化したばかりの鳥でも報告されている。サルモネラ・エンテリティディス（Salmonella Enteritidis）チャレンジ後、CpG ODNを投与したヒナでは内臓臓器のコロニー形成が有意に減少した（90）。また、大腸菌チャレンジの6時間前から5日前までの間に、1室あたり4 mgのCpG-ODNを針なしで肺内に投与すると、鳥の成長に影響を与えることなく、臨床症状、細菌分離の頻度、死亡率が減少することが実証された（91）。CpG ODNによる保護効果は、カーボンナノチューブや脂質界面活性剤による送達システムによって増強され、コリバシラ症の死亡率と臨床症状をさらに減少させた（92）。しかし、商業養鶏の規模が大きいため、個別投与による予防接種はほとんど役に立たない。そのため、より大規模に実施可能な卵内投与などの代替経路が検討されるようになった。実際、孵化18日目に50μgのCpG ODNを投与することで、孵化2日後の大腸菌またはサルモネラ菌感染に対する予防効果が有意に向上した。これはまた、鳥の気嚢からの細菌分離頻度を減少させる(88, 89)。孵化後の大腸菌チャレンジに対する防御率は、カーボンナノチューブや脂質界面活性剤を用いたCpG OGNの体外免疫によって、副作用を起こすことなくさらに向上した(92)。さらに、CpG ODNの卵巣内投与は、ヒナの早期死亡の重大な原因であるコリバシル症の卵黄嚢感染実験モデルに対する防御を有意に改善した(93)。CpG ODN投与による防御効果に関与するメカニズムは、自然免疫系の反応性を調節するCpG ODNの能力であると考えられ、これはヘテロフィルの脱顆粒および酸化バースト反応の有意な亢進によって特徴づけられる(90)。さらに、CpG ODNによって誘導された免疫応答は、自然免疫細胞における代謝プロファイルのシフトをもたらしており、解糖と脂肪酸合成を大幅にアップレギュレートする一方で、ケトジェネシスと脂肪酸β酸化をダウンレギュレートしている(65)。これらの代謝シフトは、訓練された免疫誘導後の代謝リモデリングで観察されるものと驚くほどよく似ている。このような条件下では、訓練された免疫細胞は、解糖、脂肪酸代謝の増加、酸化的リン酸化経路の増加を示し、炎症性反応に関与するエピジェネティックな変化を促進する(161)。実際、CpG ODNの腹腔内投与によるマウスモデルでの大腸菌髄膜炎からの防御は、哺乳類における訓練された免疫の証拠として挙げられており（63, 162）、家禽で観察された防御の中で、生得的プログラムが重要な役割を果たしている可能性が高いことを示唆している。
家禽の防御免疫誘導のための免疫刺激物質としてのPAMPsの利用も研究されている。リポ多糖（LPS）はグラム陰性菌の外膜の重要な部分を形成し、TLR4によって認識され、強力な炎症反応とサイトカイン発現の誘導をもたらす(163)。食用植物によく見られる植物共生細菌Pantoea agglomeransのLPSは(164)、感染に対する自然免疫系を刺激することが試験されている。以前には、無脊椎動物に使用することで、エビ(165)やコイ(166)の貪食反応を改善することが示された。ブロイラーのヒナに10ug/kg体重/日のLPSを経口投与すると、生後10週間以内の死亡率が有意に減少した。さらに、LPSを投与した鳥類の末梢血単球の機能的能力を解析したところ、熱殺大腸菌で刺激した後、貪食能、NOおよびIL-1β産生が増加した(94)。P. agglomerans LPSはまた、デキサメタゾン誘発免疫抑制、胸腺および滑液包リンパ球の細胞死を抑制し、両臓器の相対重量を有意に増加させた。この処理により、S. enteritidisワクチン接種後の抗体産生も、対照の鳥に比べて増加した(95)。
3.4 微生物代謝産物
微生物叢は免疫系の発達と機能と切っても切れない関係にあり、哺乳類(167)やニワトリ(168)では微生物叢の異常が不適切な免疫学的応答と関連している。微生物叢は、特に粘膜表面において、しばしば代謝産物と呼ばれる様々な分子の産生を通じて、免疫系とコミュニケーションをとることが示されている(169)。これらの代謝産物には、短鎖脂肪酸（SCFA）、分泌タンパク質やペプチド、有機酸、バイオサーファクタント、フラボノイド、ビタミンなどが含まれる(170)。
広義には、外因性または内因性で生成された代謝の中間体または産物として定義され、代謝産物は脊椎動物の免疫系を調節することができる(169)。二次胆汁酸（SBA）として知られる胆汁酸は、宿主由来の分子であり、腸内細菌叢のメンバーによって微生物変換を受け、新たな機能を獲得する(171)。これらのSBAのうち、デオキシコール酸（DCA）とリトコール酸（LCA）の2つは、ヒトのマイクロバイオーム内で最も豊富な代謝産物であり（172）、重要な免疫調節物質でもある（171）。家禽類では、生後1日目のブロイラーヒナにDCAを給与することで、Eimeria maximaおよびC. perfringens誘発性壊死性腸炎（NE）に伴う回腸の臨床的病理組織学的変化と、その結果としての体重減少が抑制されることが、複数の研究で実証されている。ニワトリにDCAを投与した後のこれらの表現型の変化は、おそらく回腸におけるC. perfringensとE. maximaのコロニー形成の減少によるものであった(96, 97)。DCA単独投与はin vitroでC. perfringensの増殖を阻害したが(97)、DCA補給により、IFN-γおよびMMP9サイトカイン(96)、リポ多糖誘導性TNF因子(LITAF)、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現低下など、NEに対する炎症性自然反応が抑制された(97)。このような炎症反応の減弱が、NE 感染後の臨床症状の軽減に寄与している可能性がある。日齢のブロイラー用飼料に DCA を添加することも、C. jejuni 感染の予防、コロニー形成の防止、および感染後の鳥の成績改善に有効であった (98)。興味深いことに、DCAはin vitroではC. jejuniの生存率に影響を与えなかったことから、微生物叢の調節が保護に寄与していることが示唆された。同様の結果はマウスでも観察され、DCAの経口投与はC. jejuniの大腸炎を予防した。しかし、DCAはIL1β、Cxcl2、IL17aの炎症性遺伝子発現を抑制する一方で、暴露後の初代脾臓細胞内で哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路のダウンレギュレーションを引き起こすことが観察された(99)。このことは、自然細胞に対するDCAの調節作用の可能性を示唆しており、炎症反応の抑制と相関している(173)。さらに、mTORのダウンレギュレーションは、マクロファージにおける抗菌活性の増強とも関連しており、一次マウス単球が分化の過程で短鎖脂肪酸酪酸に暴露されると、mTORの低下とともに、細菌の細胞内死滅が有意に増加した(174)。
有機酸は食品の保存料として頻繁に使用されており、病原性細菌の増殖に対して抗菌効果を発揮する(33)。多くの有機酸、特に短鎖脂肪酸（SCFA）は、腸内細菌叢のメンバーによる未消化の炭水化物の発酵によって産生される。このような有機酸の一部は動物飼料に配合され、殺菌剤として機能している(33)。しかし、SCFAには強力な免疫調節作用があることを示唆する証拠が増えつつあり、酪酸はHD11ニワトリマクロファージ細胞株、ニワトリ初代単球、腸管摘出物における宿主防御ペプチド（HDP）発現の増強と関連している。さらに、S.腸炎に対するニワトリ単球の抗菌活性は、酪酸の投与量に依存して上昇し、ニワトリの飼料に酪酸ナトリウムを添加すると、チャレンジから保護された(100)。酪酸塩はまた、S.腸炎チャレンジ後の炎症性サイトカインIL-1β、IL-8、MMP9の発現を有意に減少させた(101)。酪酸塩の補給は、NE誘発の体重減少、FCRの低下、および臨床病変の重症度を抑制した(102)。酪酸塩はまた、感染に対する物理的バリアに関連する自然免疫細胞の反応を調節することも示されており、ニワトリの初代腸細胞を酪酸塩に暴露した結果、S. enteritisの接着と浸潤が有意に減少した(101)。
プロピオン酸は、消化管内のバクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、ラクノスピラ科（Lachnospiraceae）により産生される炭素数3のSCFAである(175)。プロピオン酸ナトリウムを食事から補給すると、脂肪合成遺伝子がダウンレギュレートされ、飼料消費量に影響を与えることにより、セカル微生物叢の組成が劇的に変化し、ブロイラーの脂肪蓄積が抑制されることが実証されている(176)。さらに、プロピオン酸にクロムを添加した飼料は、対照飼料と比較して、ブロイラーの最終体重、増体重、飼料効率、および枝肉特性を有意に改善することが観察されている (177)。哺乳動物では、プロピオン酸はおそらく増殖の阻害と細胞内pHの調節を通じて、S. typhimuriumのコロニー形成を阻害することが示されている(178)。プロピオン酸には免疫調節作用があることを示唆する哺乳類における広範な証拠もある。これには、in vitroおよびin vivoにおける黄色ブドウ球菌による刺激後の炎症反応の抑制が含まれ、あらかじめプロピオン酸でインキュベートしたマウスマクロファージは、黄色ブドウ球菌のチャレンジ後にプロピオン酸で処理したマウスにおいて、一酸化窒素産生の減少および炎症性サイトカイン産生の減少を示した(179, 180)。プロピオン酸塩はまた、ブタの腸管上皮細胞やマクロファージにおけるAMPの発現を調節する(103)。実際、これはプロピオン酸に曝露したニワトリHD11細胞や一次単球でも観察されており、その結果、AvBD9とカテリシジンB1の発現が有意に増加した。さらに、プロピオン酸の補給により、生後4日目のブロイラーひなのチャレンジ後、S. Enteritidisがセカルで有意に減少した(103)。
3.5 ビタミン
必須有機化合物であるビタミンは、微生物叢によって産生されることもあれば、飼料から摂取することもある。いくつかのビタミンは、マクロファージやリンパ球を含む免疫細胞の免疫学的機能に重要であることが判明している(181)。食餌性ビタミンが家禽の免疫系に及ぼす影響については、Shojadoostらが自然免疫系に及ぼすビタミンの影響に焦点を当ててレビューしている。
ビタミンDは自然免疫に重要な役割を果たし、抗菌反応を促進し、ヒトではパターン認識受容体（PRR）やサイトカイン遺伝子の発現を促進することが確認されている(182)。家禽では、活性型ビタミンD3である25-ヒドロキシコレカルシフェロール（25-OH-D3）の補給により、生存率が向上し、炎症ストレスが改善された(104, 183, 184)。さらに、活性型ビタミンD3である25-ヒドロキシコレカルシフェロール（25-OH-D3）の食餌性欠乏は、産卵鶏の成績と卵質を低下させ、この状態は25-OH-D3の補充によって解消された（104）。ビタミンD3の補給は、ブロイラー鶏のFCRを有意に改善し(185)、ブロイラー十二指腸および空腸の生後21日以内の絨毛長／陰窩深さ比を増加させ(186)、LPSチャレンジ後の体重を有意に改善した(105)。これらの研究を総合すると、25-OH-D3は家禽の生産性に重要であることが示唆された。また、25-OH-D3が抗炎症調節物質として作用する能力にも大きな関心が寄せられている。25-OH-D3の補給は、LPSチャレンジ後の炎症反応を軽減する。これには、LPSチャレンジ後のIFN-γ：IL-4比と同様に、炎症性IL-1βおよびIL-6発現の減少が含まれる(104, 105)。NF-κB経路の調節が、25-OH-D3の効果に寄与しているという仮説がある(104)。同様に、IL-1βやCXCL8などの炎症性サイトカインの抑制が、25-OH-D3で前処理したMQ-NCSUニワトリマクロファージ細胞株で観察された(106)。さらに、25-OH-D3で前処理すると、LPSまたはPam3-CSK刺激後のマクロファージからのNO産生も増加した。さらに、25-OH-D3はニワトリTリンパ球の炎症反応を低下させたが、脱顆粒反応には影響しなかった(107)。ブロイラーに25-OH-D3を給与したところ、生体外での単球貪食能、走化性、細菌殺傷能の改善により、自然免疫エフェクター細胞の変調が観察された(108)。これらのことから、自然免疫細胞の機能が向上することで、様々な細菌感染に対する防御が可能になり、家禽の組織損傷を軽減することで生産性を低下させる免疫病理が軽減される可能性がある(187)。しかしながら、25-OH-D3の補給が細菌感染の予防や軽減に有効であるかどうかについては、さらなる調査が必要である。
孵化後、脂溶性の微量栄養素であるビタミン A 群を摂取させることで、成長不良、卵生産量の減少、免疫発達および機能の障害を引き起こすことが知られているビタミン A 欠乏に伴う生産損失を抑制することができる（188, 189）。ビタミン A の添加は成績の改善にもつながり、標準（1,500 IU/kg）および高 1（5,000IU/kg）のビタミン A 添加飼料を給与したブロイラー鶏の体重は、無添加の対照群および対飼育の対照群と比較して有意に増加した(190)。ビタミン A 補給はまた、用量依存的にブロイラーの翼重量を改善した。この飼料はまた、胸肉や白色縞模様の発生と重症度を減少させた（191）。哺乳動物では、ビタミンAは生理的バリアの発達に関連しており、ビタミンAが欠乏すると呼吸器、消化管、泌尿生殖器の粘膜バリア機能が低下し、その一部は粘液分泌性杯細胞の消失に起因する(192)。家禽では、ビタミンAの欠乏は呼吸器ムチンとIgAの産生を減少させ(109)、消化管杯細胞の増殖を減少させる(110)。これらの結果を総合すると、上皮表面の保護的粘膜バリアが失われると、感染のリスクが高まることが示唆される(189, 192)。ビタミンAは自然免疫エフェクター細胞の発達にも必須であり、欠乏すると哺乳類の食細胞が感染後に細菌を取り込んで溶解する能力が低下する(192)。家禽では、ビタミンAが欠乏すると、孵化後49日目のブロイラー鶏の異食細胞の貪食能が著しく低下した。さらに、ビタミンAを推奨量を超えて添加すると、孵化後28日目および49日目のヘテロフィルの貪食指数が、ビタミンA欠乏の鳥および推奨量の鳥の両方と比較して増加した(112)。ビタミンAの補給は、ビタミンA欠乏の鳥のものと比較して、白色レグホーン種の鶏の腹腔内マクロファージ分離株の貪食指数を増加させた(193)ことから、免疫細胞の機能的能力においてビタミンAが重要な役割を果たしていることが示唆される。ビタミンAの存在は炎症プロセスの制御に関係しており、その欠乏はラットモデルにおいて炎症性サイトカインの発現と免疫病理をアップレギュレートする(192)。さらに、マウスマクロファージをレチノイドの形でビタミンAとあらかじめインキュベートしておくと、in vitroでもin vivoでも、活性化後の炎症関連IL-12とIFN-γの発現が抑制される(115)。従って、ブロイラーのひな鳥に90μmol/卵のビタミンAをin ovoで投与するとIL-12とIFN-γの発現が促進されることは予想外であり、鳥類における反応の違いが示唆された(113)。しかし、同じグループによる以前の研究では、ビタミンAの免疫調節作用は用量依存的であることが観察されている；90μmol/卵のレチノイドの体外投与は、ニワトリ胚のIFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-12、IL-13をアップレギュレートしたが、270μmol/卵はこれらのサイトカインをダウンレギュレートした(114)。
ビタミンEは脂溶性の一群の分子であり、血液中の他の細胞よりも免疫細胞に高濃度で存在することから、抗酸化作用と免疫細胞を調節する能力でよく知られている(194)。ビタミンEはα、β、γ、δの4つの機能形態で存在し、αが最も豊富で機能的に活性な形態である(189)。家禽用飼料の補給は鳥の成績を改善すると考えられており、孵化後5週間は毎週、ブロイラーの体重増加とFCRの改善が観察されている(195)。しかし、これらの所見はいずれの研究でも確認されていない(196, 197)。ビタミンEが欠乏すると、適応免疫系が感染症に対応する能力が大きく損なわれ、抗体産生およびリンパ球増殖が低下する。ビタミンEの欠乏は、乳児において炎症性サイトカインの産生を増加させ、好中球の抗菌活性と貪食活性を低下させる(194)。さらに、生体内でビタミンEを過剰に補給すると、ラットの肺胞マクロファージの貪食活性が上昇したことから(198)、ビタミンEが自然免疫反応を促進することが示唆される。家禽では、ビタミンEを過剰に摂取させると、3週齢のブロイラーの腹腔滲出液から分離したマクロファージによるオプソニン化したヒツジ赤血球の貪食作用が増加した。しかし、非オプソニン化細胞や孵化後5週齢と7週齢のブロイラーでは、このような貪食能の増加は観察されなかった(116)。ビタミンEはまた、細菌感染に対する予防効果についても研究されている。七面鳥の飲料水にビタミンEを投与したところ、大腸菌チャレンジ後の死亡率および気嚢炎が減少し、肝臓の細菌コロニー形成も減少した。また、ビタミンEの添加は、自然免疫応答の亢進を示す好塩基球対リンパ球比の変化とも関連している(117)。さらに、ビタミンEの補給は産卵成績を改善し、S. enteritidis感染後の死亡率を低下させることが観察されている(118)。
上述した他のビタミンとは異なり、ビタミンCは水溶性でグルコースから合成される。さらに、ビタミンCは体内に貯蔵されないが、食事から過剰に摂取した分は腎臓から排泄される。ヒトとは異なり、家禽は内因性で生成できるが、ストレス時には補給が必要である(189)。実際、ビタミンCの補給は家禽の成績、卵重量、卵量を改善し、レイヤーとブロイラーでそれぞれFCRと枝肉重量を向上させることが観察されている(199)。ビタミンCは強力な抗酸化物質であり、生合成や調節に関与する酵素の補酵素として機能する。ビタミンはまた、自然免疫系の機能において重要な役割を果たすことが観察されており、バリアの完全性の維持を助け、活性を高め、食細胞の電子供与体として働き、サイトカインの発現を調節する(119)。実際、ブロイラーから単離された好塩基球は、ビタミンC曝露後、試験管内で細菌を殺す能力が向上したが、貪食能の増加は認められなかった(120)。この抗菌活性の向上は、ビタミンCが好塩基球からの活性酸素種（ROS）の産生を促進するためと考えられる。この考え方は、ビタミンCの欠乏がヒト好中球の活性酸素産生を低下させ、ビタミンCの補充によって是正されることを示す結果によっても確認されている(200)。このことは、ビタミンCが自然免疫系エフェクター細胞における活性酸素産生を促進することを示唆している。ビタミンCの補充は細菌感染に対する防御も改善しており、これはS. enteritidisの肝臓へのトランスロケーションの減少、腸の形態維持、感染後の糞便微生物叢の構成と関連している。しかし、これらの動物では死亡率の有意な低下は観察されなかった(121)。このことは、孵化後6日間ビタミンCを予防的に補充することで、感染後のブロイラー作物におけるS. Enteritidisのコロニー形成が有意に減少したという観察結果と一致している。さらに、生後1日のブロイラー鶏にビタミンCを治療的に投与すると、感染後3日目および10日目の作物および糞便扁桃の細菌コロニー形成が有意に減少した(122)。
3.6 植物由来化合物
ヒトの医学においても、植物抽出物が強力な免疫調節能を有し、好中球 (201, 202)、白血球機能 (203)、腸管バリア機能 (204) に影響を及ぼす可能性を示唆する証拠が増えている。これは家禽においても観察されており、カルバクロール、シンナムアルデヒド、トウガラシオレオレジンを与えたブロイラーから分離した腸管上皮内リンパ球は、代謝遺伝子発現の変化と脂質代謝への移行を示した(123)。さらに、日齢のブロイラーにチモールを給与すると、経上皮電気抵抗が有意に増加し(124)、膜の完全性の喪失が細菌の病原性に関連することから、感染に対する感受性が低下することが示唆された(205)。同じ研究において、チモールの補給は、微小球状の親水性粒子の単離血液食細胞による取り込みを増加させることも観察され、これは自然免疫系エフェクター細胞に対するさらなる免疫調節効果を示している(124)。クランベリーエキスを食事から摂取すると、ニワトリの好酸球の抗菌活性が有意に増強され、貪食作用が高まり、in vitroで黄色ブドウ球菌の細胞内死滅が認められた（125）。一方、産卵鶏から単離した末梢血食細胞では、エタノール性シーバックソーン抽出物で刺激すると、墨汁とヒツジ赤血球の両方の貪食が促進されることも報告されている。しかし、ニンニク抽出物はこれらの細胞の貪食能力を低下させたことから、抽出物依存的な効果が示唆された(126)。ミルクシスル、ウコン、シイタケ、霊芝抽出物、シンナムアルデヒドはすべて、ニワトリ脾臓リンパ球の増殖を有意に亢進させるだけでなく、細胞応答を調節し、刺激後のHD11細胞株におけるNO産生と炎症性サイトカインの発現を増加させることが実証されている（127, 128）。柑橘類由来のフラボノイドであるヘスペリジンおよび大豆由来のフラボノイドであるゲニステインもまた、21日齢のブロイラー用ニワトリに給与したところ、腸管上皮内のリンパ球数を増加させた(129)。
4 考察
細菌性疾患は、家禽飼育システムにおける家禽の福祉と生産性に壊滅的な影響を及ぼす可能性がある(206)。抗生物質は養鶏場における細菌感染の治療や予防、成長促進のために広く使用されてきた。しかし、この使用は抗生物質耐性菌の出現につながり、ヒトと家畜の両方に深刻な健康問題を引き起こす可能性がある。養鶏業界にとって、抗生物質の使用を減らし、細菌感染を制御・治療するための代替戦略を使用するための積極的な措置を講じることは極めて重要である。これらの要因と、世界人口の増加に対応するための食糧生産拡大の必要性が相まって、免疫刺激性化合物による鳥類の自然免疫系の効果的な操作の潜在的価値が浮き彫りになった。ここでは、家禽のパフォーマンスを向上させ、細菌病原性チャレンジに対する免疫応答を高めることができる、免疫調節化合物のいくつかの「クラス」を取り上げた。これらの化合物を飼料添加物として、あるいはin vivoやin ovoで直接投与することで、鳥類の自然免疫エフェクター細胞や生理的バリアが非特異的に反応し、どこにでも存在することから、魅力的な管理戦略を提示することができる(34)。従って、鳥類における効果的な自然免疫調節および／または訓練された免疫の誘導は、単一の刺激剤の投与により、複数の異なる病原体に対する効果的な防御を提供する可能性がある(207)。様々な病原体に対する防御能力は非常に有益であり、従来のワクチン戦略では達成困難である(25)。さらに、複数の細菌性病原体に対する防御を誘導する能力は、家禽の抗生物質スチュワードシップ・プログラムにおける重要な推奨事項である、抗生物質の使用削減またはナロースペクトル抗生物質へのシフトを促進する可能性がある(208)。
免疫調節物質が鳥類の成績、健康、福祉を改善することが報告されており、AMR選択のリスクを伴わない抗生物質成長促進剤の広範な使用を彷彿とさせ、大いに期待されている(209)。実際、S. cerevisiae 由来の MOS（210, 211）やβグルカンなどのプレバイオティクスの補給は、鳥の成績向上に効果的であることが示されており、FCR の向上や体重増加につながっている（80, 146-150）。植物生理活性化合物（213～215）やエッセンシャルオイル（216）に加えて、いくつかのプロバイオティクスもまた、補給後の鳥の増体重をもたらした（212）。これらを総合すると、免疫調整剤は鳥類の成績を向上させ、収量を増加させるだけでなく、細菌感染に対する効果的な防御を誘導するという複合的な利点をもたらす可能性があることが示唆される。さらに、自然免疫系を良好に調節することで、生産コストも削減できる可能性がある。現在、英国では、ブロイラーは生後 24 日以内に 12 種類以上の別々のワクチン治療を受けるのが普通である(217)。これらの治療や、季節的要因や病原体の発生により追加されるワクチンには、購入や実施にかかる金銭的・労力的コストがかかるものばかりである(217)。自然免疫系を効果的に調節することで、複数のワクチン標的に対する防御が可能となり、コストを削減できる可能性がある。また、免疫調節化合物が飼料添加物として鳥の健康に効果的な影響を与えることができれば、孵化場や家禽ユニット内で孵化後1日目に散布する際に体温が急激に低下するなど、スプレーワクチン接種に関連する潜在的な問題を回避できる可能性がある(218)。さらに、使用済み酵母から抽出されたβ-グルカンを技術的用途に利用するなど、他の産業からの廃棄物を刺激剤として再利用する可能性も残されている（219）。免疫賦活化合物の生産にかかるコストを削減するだけでなく、持続可能性を高め、環境への影響を最小限に抑えることができる。検討された化合物は抗生物質を含まないため、動物由来の化合物や動物の排泄物に含まれる抗生物質が減少し、地域環境内でAMRが選択される可能性が低くなるため、環境への影響も限定的であると考えられる(220)。また、自然免疫系を適切に調節することで、ワクチンの効果を高め、反応性を向上させ、効果的なワクチン接種に不可欠な要素である自然免疫系と適応免疫系のクロストークを促進できる可能性がある(221)。
しかしながら、自然免疫系の操作に関連する多くの潜在的な利益にもかかわらず、広く採用される前に、潜在的な副作用についての理解を深める必要がある。家禽における免疫調節に悪影響を及ぼす可能性のある中心的な問題のひとつは、炎症の誘発による不利益である。実際、哺乳類では、βグルカンやBCGを用いた訓練により、訓練された免疫の誘導が動脈硬化と強く関連することが判明している(222, 223)。さらに、訓練された免疫の不適切な活性化は、自己免疫疾患や自己炎症疾患の発症との関連も示唆されており、家禽でこのような事態が発生すれば、鳥類の福祉や成績に悪影響を及ぼすであろう(224)。また、家禽の生産には現在、集中的なワクチン接種が行われているため、有害な炎症反応のリスクが高まっている可能性も推測される。従って、免疫賦活剤の有効性をその場で正確に評価するためには、異なる飼育環境、ワクチン接種を受けた鳥、異なる鳥種など、様々な条件下で鳥類における免疫賦活剤の有効性を調査する必要がある。
要約すると、家禽の細菌感染を制御し、家禽のパフォーマンスを向上させるためには、自然免疫の調節が有望なアプローチとなりうることが我々のレビューから示された。過去に発表された文献に基づき、我々は細菌チャレンジに対する自然免疫反応を増強する可能性を示す様々な化合物を同定した。しかしながら、(i)このアプローチが鶏のすべての細菌感染に対して有効であるかどうか、(iii)細菌感染を制御するために特定の化合物を使用することの有効性と安全性を評価すること、(iii)鳥類の免疫病理学につながる炎症反応を誘発することなくワクチンの有効性を高めるために、細菌感染に対するワクチンとこれらの化合物を組み合わせることの潜在的な利点とリスクを探求するためには、さらなる研究が必要である。最適な化合物は、細菌感染を制御し、成長パフォーマンスと腸の健康バリアを改善し、炎症の重症度を軽減する化合物である。
著者貢献
JAとSBは総説の構想および構成に貢献した。JAが文献検索を行い、原稿の第1稿を執筆した。SBとJAが原稿の一部を執筆。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。
資金提供
本総説は、英国卵マーケティング委員会（British Egg Marketing Board）研究教育トラストおよびサリー大学からの資金援助に加え、英国研究革新バイオテクノロジー・生物科学研究評議会（U.K. Research and Innovation Biotechnology and Biological Sciences Research Council）助成金BBS/E/I/00007030、BBS/E/I/00007031、BB/S01506X/1、BBS/E/I/00002529、BBS/E/I/00007039、BBS/E/I/00007032、BB/N002598/1およびBB/V019031/1の支援を受けた。
謝辞
Divangahiら、2020年からの図1の翻案許可を得た。ライセンス番号5507690448896。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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受理された： 2023年4月14日；受理された： 2023年6月12日；
発行：2023年7月3日
編集者
フェリックス・ンゴサ・トカ、ロス大学獣医学部、セントクリストファー・ネイビス
査読者
Juan D. Latorre, 米国アーカンソー大学
Patrick Rik Butaye, ゲント大学, ベルギー
Copyright © 2023 Adams, Mehat, La Ragione and Behboudi. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*文責 James R. G. Adams, ja01329@surrey.ac.uk; Shahriar Behboudi, Shahriar.behboudi@pirbright.ac.uk
免責事項：本記事で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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