1型糖尿病： 腸内酵素ACE2を維持することで、糖尿病性失明を防ぐ
1型糖尿病： 腸内酵素ACE2を維持することで、糖尿病性失明を防ぐ
by ジェフ・ハンセン
2023年1月13日
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糖尿病性網膜症は、アメリカの成人の失明原因の第1位です。このダメージの原因は、主に小腸の漏出というお腹の中にあるのかもしれません。米国成人の失明原因のトップは糖尿病性網膜症で、目の奥にある光に敏感な組織の血管に進行性の障害が起こります。しかし、このダメージの原因はお腹の中にあるようです。主に、腸内細菌と血液システムの間のバリアを弱める小腸の漏れが原因であることが、学術誌『Circulation Research』に掲載された研究で明らかになりました。
この研究では、1型糖尿病のヒト被験者と1型糖尿病モデルマウスの血液を用いて、糖尿病性網膜症の根底にあるメカニズムを探りました。その結果、目の障害を予防し、あるいは回復させる可能性のある方法が示されました。
研究チームのリーダーであり、アラバマ大学バーミンガム校眼科・視覚科学科の教授であるMaria Grant医学博士は、「我々の知る限り、この研究は、腸管バリア破壊が糖尿病性網膜症の発症に関与していることを初めて示し、また、1型糖尿病のヒト被験者の腸管漏出と網膜症の重症度を直接結びつけています」と語りました。
Grant氏の研究を理解するためには、いくつかの背景が必要です。
まず、1型糖尿病では、全身のレニン・アンジオテンシン系、すなわちRASの調節がうまくいかないことが知られている。RASは、血圧やその他の代謝変化を調節するホルモンと酵素のシステムである。全身性のRASの他に、多様な組織で作用する局所的なRASネットワークが存在する。RASの重要な酵素のひとつがACE2（アンジオテンシン変換酵素2）である。糖尿病でACE2が失われると、血管を拡張するRAS軸が活性化され、血管を保護するRAS軸が弱まることが分かっている。興味深いことに、1型糖尿病モデルマウスにおいて、ヒトACE2を産生するように操作されたラクトバチルス・パラカゼイの腸内細菌株をマウスに与えると、糖尿病性網膜症の進行からマウスを保護する。最後に、腸内でACE2が欠乏すると、腸の透過性が高まり、全身性の炎症が起こることが知られていました。
Prasad, Floyd et al., Circulation Researchに掲載されたヒトでの研究は、1型糖尿病患者と対照者を比較したものである。1型糖尿病の被験者はさらに、糖尿病網膜症なし、非増殖糖尿病網膜症、増殖糖尿病網膜症と呼ばれるより深刻な病気の3群に層別化された。研究チームは、特定の免疫細胞や腸内細菌抗原を含む血中バイオマーカーのレベルを測定することにより、網膜症のヒト被験者には、適応免疫反応と自然免疫反応の両方の構成要素を活性化する全身性RASの調節障害と腸の深い透過性欠陥があることを発見しました。さらに、糖尿病性網膜症の重症度の上昇は、腸管透過性バイオマーカーおよび腸内細菌抗原のレベルの上昇と相関することが判明しました。これには、血管を拡張するRAS軸を活性化させるRASホルモンであるアンジオテンシンIIのレベル上昇も含まれていました。
Maria Grant, M.D.秋田マウス-1型糖尿病モデルを用いて、研究者はまず、フロリダ大学のQiuhong Li, Ph.D. が開発したACE2産生ラクトバチルスパラカセイを糖尿病の発症時からマウスに経口投与しました。このプロバイオティクス投与により、秋田県産マウスに典型的に見られる腸管上皮ACE2の喪失を防ぎ、重要なことに腸管上皮および内皮バリアの損傷を防止することができた。また、高血糖として知られる血糖値の高さを抑えることができました。
ACE2を産生するラクトバチルス・パラカセイの経口投与を糖尿病発症の6ヵ月後まで控えたところ、その遅延治療により、網膜の損傷毛細血管の数が減少するなど、マウスにすでに形成されていた腸のバリア機能障害や糖尿病性網膜症が回復しました。
また、Grantらは、ACE2による腸管バリア障害の軽減とACE2による血糖値の低下に寄与するいくつかのメカニズムの証拠を発見した。秋田・ACE2産生ラクトバチルス・パラカゼイモデルの結果を検証するため、研究チームは、小腸上皮細胞でヒトACE2を過剰発現させる遺伝子組み換え秋田菌株という第2のモデルを作製した。
「この研究の意義は、腸管RASの制御異常により、腸内細菌抗原が血漿中に移行することを実証したことです」とGrantは述べています。「これらの細菌ペプチドは、toll様受容体を介して内皮を活性化し、糖尿病網膜症を含む血管疾患の発症に強く関与している炎症性内皮を作り出します。
"我々は、腸管バリアバイオマーカーを用いて、1型糖尿病のヒト被験者における腸管バリア機能の喪失を実証し、この透過性の増加は、腸管由来の免疫細胞の活性化と関連していた。"
この研究「Maintenance of enteral ACE2 prevents diabetic retinopathy in Type 1 diabetes」の共同筆頭著者は、UAB眼科・視覚科学科のRam PrasadとJason L. Floydです。Grantとの他の共著者は、Mariana Dupont、Angela Harbour、Yvonne Adu-Agyeiwaah、Bright Asare-Bediako、Dibyendu Chakraborty、Kara Kichler、Aayush Rohella、Sergio Li Calzi、Michael E. Boulton, UAB Department of Ophthalmology and Visual Sciences; Regina Lammendella and Justin Wright, Wright Labs, LLC, Huntingdon, Pennsylvania;Gavin Y. Oudit, University of Alberta, Mazankowski Alberta Heart Institute, Edmonton, Canada; and Mohan K. Raizada, Bruce R. Stevens and Qiuhong Li, University of Florida College of Medicine, Gainesville.
米国国立衛生研究所助成金EY012601、EY028858、EY028037、EY025383、EY032753、HL134640-01、HL105349、カナダ保健研究所助成金883612、心臓・脳卒中財団助成金55542からの支援を受けています。
UABでは、Ophthalmology and Visual SciencesはMarnix E. Heersink School of Medicineの一部門です。また、包括的糖尿病センターのシニアサイエンティストでもあります。
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