"すべての細胞は免疫細胞である；抗蠕虫免疫に対する非造血細胞の貢献"
レビュー記事
掲載：2022年5月10日
"すべての細胞は免疫細胞である；抗蠕虫免疫に対する非造血細胞の貢献"
フアン M. インクラン-リコ、ヘザー L. ロッシ＆デブロスキ R. ハーバート
Mucosal Immunology volume 15, pages1199-1211 (2022)この記事を引用する
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指標詳細
概要
蠕虫は、様々な哺乳類宿主に寄生し、慢性的な感染症を引き起こすが、組織への深刻なダメージを与えながらも何年も気づかれないという、驚くべき成功を収める寄生虫である。蠕虫はそのライフサイクルを完了するために、複雑な造血細胞および非造血細胞が密集している複数の関門部位を移動する。免疫細胞による2型サイトカイン応答が蠕虫の除去と組織治癒を促進することは明らかであるが、非造血系細胞の作用が抗蠕虫免疫のイニシエーター、エフェクター、レギュレーターとして認識されるようになってきている。本総説では、粘膜部位での蠕虫の検出と駆除における、特殊な上皮細胞、間質ニッチ、幹細胞、筋肉細胞、神経内分泌細胞、および末梢神経細胞の集団作用に焦点を当てる。免疫系細胞と非造血系細胞の相互作用を解明することで、蠕虫感染症における恒常性維持機構をより深く理解することが可能となる。
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はじめに
蠕虫は無脊椎動物の中間宿主に寄生し、その生活環を完結するために必要なベクターとして働く（例えば、Schistosoma mansoni cercariaeは水棲カタツムリから出現してヒトや他の脊椎動物に感染する）だけでなく、持続的慢性感染を確立できる多様な哺乳類宿主にも感染する。ほとんどの蠕虫は、皮膚、肺、胃腸（GI）管など、いくつかのバリア組織を通過してライフサイクルを全うします（表1）。これらの組織を通過する際、蠕虫はいくつかの排泄・分泌物（E/S）を分泌し、線維性病変や微生物相の変化など、恒常性に持続的な影響を与える組織障害を引き起こす。蠕虫のコロニー形成は、グループ2自然リンパ球細胞（ILC2）とタイプ2Tヘルパー（Th2）リンパ球からのIL-4、IL-5、lL-9、IL-13の分泌によって特徴づけられるタイプ2免疫応答を刺激することが十分に立証されている1。これらのサイトカインは、M2マクロファージの分化、好酸球、好塩基球、好中球、マスト細胞の活性化を誘導し、虫の駆除や損傷組織の治癒を一括して行う。1 しかし、現在では、これらの免疫反応を媒介・制御する非造血器官も抗蠕虫免疫の中心成分であると理解されるようになっている。
表1 一般的な蠕虫感染症の動物モデルとヒトの疾患との関連性。
原寸表
バリア組織は上皮細胞（EC）の連続した層で構成されており、当初は、組織内に生息する蠕虫によって損傷を受けた後、主にアラミン（IL-25、IL-33、胸腺間質リンパポエチン；TSLP）を放出して2型サイトカイン反応を開始すると考えられていた2。このことは、IL-25とIL-33が感染時に増加すること、Tuft細胞の欠落によるIL-25の喪失、TSLP受容体のグローバルな遺伝子欠失により、2型サイトカイン応答と寄生虫負担を制御する能力が損なわれることからも裏付けられる3，4，5，6，7 しかしながら、最近の研究では、組織損傷だけが抗蠕虫反応の開始方法ではないことが分かっている。上皮はまた、寄生虫の認識に独自に寄与するタフト細胞などの特殊な化学感覚細胞で構成されている。このダイナミックな上皮の下には、IL-33に富む間質細胞（SC）ニッチがあり、皮膚、肺、脂肪における2型炎症の主要なイニシエーターとなっている8,9。蠕虫による炎症の引き金に加え、粘膜下の平滑筋細胞（SMC）、粘液産生性杯細胞（GC）、肥満細胞によるクロライドチャネルの調節、腸の透過性を高める上皮間のタイトジャンクションの破壊10などの協調作用は、特定のGI線虫を排除するために必要な「泣きながら掃除」反応に不可欠です11,12。さらに、腸管幹細胞（ISC）ニッチによって制御される上皮細胞増殖の増加は、「上皮エスカレーター効果」によって虫を追い払う。13、14蠕虫の感染時に増加するパネス細胞は、免疫細胞を介した蠕虫の殺傷を指示する分子を分泌し、ISCニッチの維持に寄与している15。最後に、粘膜関連ニューロンと腸内分泌細胞（EECs）は、蠕虫の感染時に自然免疫細胞と適応免疫細胞を厳密に制御し、宿主保護反応を促進することが認められている16。この総説では、これらの急速に発展する概念に注目し、蠕虫の侵入と戦うために、あるいは少なくとも宿主へのダメージを最小限に抑えて共存するために必要なイニシエーター、エフェクター、レギュレーターとしての特殊EC、SC、筋層およびニューロンの集団的作用を再確認する。
非造血系細胞は抗寄生虫反応のイニシエーターである
蠕虫に対する宿主保護機構に関する我々の現在の理解は、主にヒト蠕虫と同属のネズミ蠕虫種を用いた動物モデル（例えば、Strongyloides stercoralisのモデルとしてStrongyloides ratti）、あるいは様々な哺乳類宿主でそのライフサイクルの一部または全部を経ることができる混在蠕虫（例えば、Schistosoma mansoni）を用いた動物モデルから得られる（表1参照）。これらの蠕虫の中には、皮膚から自然に体内に侵入するもの（N. brasiliensis（Nb）、S. ratti（Sr）、S. mansoni（Sm））もあれば、宿主によって摂取されるもの（H. polygyrus（Hp）、T. muris（Tm）、T. spiralis（Ts））もあります。これら2つの侵入経路があるにもかかわらず、これらの種はすべて消化管の粘膜を侵す。また、これらの種の中には、免疫系が無傷のマウス宿主によって完全に排出されるもの（例えば、NbやSr）とそうでなく、ヒトの臨床状態に類似した低レベルの慢性感染を維持するもの（例えば、HpやSm）があることも重要な点である。この分野での長年の疑問は、蠕虫の存在を宿主の体がどのように最初に感知するかということである（図1）。宿主は、蠕虫の産物を直接検出するよりも、上皮の損傷に反応するというのが有力な説であるが、最近の研究では、後者の仮定を覆すものも出てきている。細菌、ウイルス、真菌、一部の原虫とは対照的に、蠕虫の病原体関連分子パターンを認識するレセプターを同定することはできていない。興味深いことに、蠕虫のE/S分子の中には、哺乳類の危険関連分子パターン（DAMPs）と構造的な相同性を持つものがあります。例えば、S. mansoni 由来の high mobility group box 1 (HMGB1) ホモログや分泌型抗酸化酵素ペルオキシレドキシンは、2型サイトカインの分泌やM2マクロファージの蓄積を誘導することができる17,18。しかし、宿主のホモログや標的受容体の特定を含め、多くの E/S 産物の正確な役割はまだ不明なままである。アラーミン（IL-25、IL-33、TSLP）が2型炎症の初期イニシエーターとしての役割を果たすことは明らかであるが、その分泌は損傷した上皮の瀕死細胞からのみ起こるとは限らない。実際、最近の研究から、消化管上皮の化学感覚を持つTCは、蠕虫の存在を素早く感知し、2型炎症を引き起こすことが示唆されている。
図1：宿主による蠕虫の検出の潜在的メカニズム。
図1
蠕虫によって引き起こされる2型炎症は、アラーミン（IL-25、IL-33、TSLP）と瀕死の上皮細胞から放出されるDAMPsによって開始されることが確立した証拠である。2. しかし、近年、粘膜バリアの特殊な化学感覚細胞であるTuft Cell（TC）が、蠕虫由来のシグナルや蠕虫が変化したマイクロバイオームからの代謝産物に反応し、TCからIL-25やcysLTが放出される可能性が示唆されている。3. また、ストローマ細胞（SC）ニッチは、IL-33依存的なメカニズムで2型炎症を誘発することを示唆する証拠がある。しかし、IL-33がSCから放出されるのは、生きている間（ティール）か、細胞死の間（グレー）かは不明である。4. 4. In vitroで蠕虫由来産物に曝されたコリン作動性ニューロン（Neu）は、神経ペプチドNMUを放出することができる。しかし、近隣の細胞（例えば、TC）が蠕虫感染時にニューロンにシグナルを送ることができるかどうかは不明である。
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タフト細胞は蠕虫を味わうことができるのか？
TCは化学感覚を持つECのまれな集団であり、ISCからの発生は転写因子Pou2f3とGFI1bに媒介されている。TCは、表面マーカーであるDoublecortin like kinase 1 (DCLK1)とTransient Receptor Potential channel Melastatin 5 (TRPM5)を含むいくつかの化学感覚受容体の発現により特徴づけられる。19,20 さらに、TCはIL-254とcysLTやPGD2といった脂質炎症性メディエーターの主要産生の一つであり、また、TCは、免疫系を介する化学感覚受容体の一つである。 さらに、TCは、いくつかの粘膜組織において、内分泌細胞、感覚ニューロン、アセチルコリン分泌ニューロン（「コリン作動性」と呼ばれる）に近接しており、TCはアセチルコリンを合成できることから、これらの細胞やアセチルコリン受容体を発現する他のタイプの細胞に信号を送ることができると考えられる21,22,23,24,25,26。いくつかの蠕虫種（Nb、Hp、Ts）による腸内コロニー形成は、感染初期にTCの拡大を引き起こす。27 重要なことは、Pou2f3欠損マウスは、粘液とTC反応の減少に伴うNbクリアランスの障害を有するということである28。興味深いことに、NbとHpの感染によって誘導されるTCの拡大には、虫の除去にも必要なILC2からのIL-13の分泌が必要であり、4,6 これは、研究中のフィードフォワードTC-ILC2相互作用を示唆するものである；ILC2の枯渇は、Tmトリクル感染後の虫負担には影響せず、TC拡大は強固に誘導されない27。
腸では、タイプ1のTCは神経細胞の発達に関連する遺伝子を発現し、タイプ2のTCは免疫関連遺伝子を発現し、TslpとDclk1の発現が高いが、両サブセットは等しくIl25を発現する29,30。気管では、タイプ1TCの転写プロファイルは味覚伝達と関連しており、タイプ2TCはロイコトリエン生合成に関連する遺伝子を発現している。30 注目すべきは、これら2つの独立した研究から、タイプ1TCは転写因子Pou2f3と味覚関連遺伝子Gng13を発現し、タイプ2TCはロイコトリエン生合成遺伝子の一つであるAlox5と、白血球表面タンパク質CD45をコードするPtprc遺伝子を発現することが示されていることである。 腸内では、定常状態ではタイプ1TCがTC前駆細胞やタイプ2TCよりも多いが、Hp感染時には、3dpiでTC前駆細胞が急増し、10dpiまでにはタイプ2TCが最も多くなる29。呼吸器系を含む他の蠕虫感染モデルにおいて、各TCサブタイプの相対的な寄与を調べるのは興味深いことであろう。
Pou2f3欠損マウスと同様に、TRPM5の遺伝子欠損は、Tm感染時のHpクリアランス、TCによるIL-25分泌、ILC2拡大を阻害した。さらに、Ts 由来の E/S 産物や幼虫抽出物で TRPM5 を発現する TC を刺激すると、細胞内カルシウムの流入とそれに続く IL-25 の放出が見られた32。これらの結果から、TC は蠕虫の E/S やクチクラ成分を「味見」し、TRPM5を介してカルシウム依存性のサイトカイン放出を引き起こすことが示唆される。TRPM5や他のGPCRがこれらの蠕虫の成分を直接感知しているかどうかは不明である。コハク酸受容体1（Sucnr1）や味覚受容体1メンバー3（Tas1r3）のような化学感覚GPCRの遺伝子欠損は、これらの受容体がTCがコハク酸などの代謝物やTritrichomonasファミリーの原虫の感染に反応するのに必要であるにもかかわらず、蠕虫（Nb、Hp）誘発のTC過形成を防ぐことができない33、34, 35。また、Ts由来の分子でTCを刺激すると、Taste type 2 (Tas2) 受容体の発現が誘導されることから、TCは蠕虫の感染によって多様なシグナルに反応することが示唆された32。しかしながら、蠕虫のE/S産物や体壁成分に結合する化学感覚受容体が実際に存在するかどうかはまだ非常に議論がある（図 1）．
19,20 TCは、HpやNbの腸管コロニー形成の急性期におけるcysLTの重要な供給源である。TC特異的cysLT合成の喪失は、Hp感染後16時間の時点でILC2の活性化を阻害し、TCやGCの減少と虫体量の増大を伴う。同様に、Nb感染により、PGD2とその合成に必要な酵素の発現がTCで誘導された20。これらの脂質メディエーターの不安定な性質を考えると、cysLTsとPGD2が、TCが近くのISCやコリン作動性ニューロンを刺激する迅速なメカニズムである可能性が考えられる。これまで述べてきたデータや、AchがIL-13と相乗的に副鼻腔のTCを分化させるという事実36に基づくと、蠕虫を感知するTC、ILC2、コリン作動性ニューロン間の迅速なクロストークが、相乗的に腸のTC過形成を引き起こす可能性がある。TCとニューロンの接近は、蠕虫の量を制御するのに重要な有益な効果を持つ可能性があるが、同時感染時には有害となる可能性がある。例えば、Hpとウエストナイルウイルスの共感染では、TCとIL-4Rαシグナルが死亡率の増加、ウイルスの拡散、腸管透過性、腸管ニューロンの損失を媒介した37。このことは、TC反応の細かい調節が恒常性の維持に不可欠であることを示唆している。
これらの研究により、腸管における蠕虫のセンサーであり、抗蠕虫免疫の重要なイニシエーターであることが明らかになった。NbやSrが、孤束性化学感覚細胞などの他のTC様集団が存在する気道内を移動する際にも、同様の回路が働く可能性がある。このことは、アレルゲンであるAlternaria alternataにさらされると、TCがcysLTsとIL-25を分泌し、それらが相乗的にILC2の活性化と好酸球増加を促進するという事実から示唆されている38。
IL-33が豊富なストローマ細胞ニッチは、バリア部位に戦略的に配置されている
IL-25 と同様に、IL-33 欠損マウスは Nb、Hp、Sr の感染後、虫の排出が遅れる39,40,41,42 が、Ts や Sm の感染後では遅れない43,44 、これは異なる蠕虫種への感染によって、抗蠕虫メカニズムが異なる可能性を示唆 している。IL-33 は、皮膚、肺、消化管の EC に高発現する核タンパク質である45 。さらに、IL-33 の発現は、骨髄系細胞を含む造血系細胞のみならず、内皮や中枢神経系のニューロンなどの非造血系細胞でも確認されている40,46,47,48 。Hung らは、上皮由来の IL-33 が虫のクリアランスに必要であること、一方、骨髄系細胞から IL-33 を欠失させると、野生型と比較して Nb 成虫のクリアランスが加速することを示し、IL-33 の細胞ソースが抗蠕虫免疫に異なる役割を持ち得ることを示した 40。他のアラミンと同様に、IL-33 は壊死した細胞の壊れた核から放出されるだけでなく、無傷の細胞からも、いくつかの細胞内および分泌プロテアーゼによって核局在シグナルと受容体結合ドメインが切断され、パーフォリン2孔の形成を介して放出される可能性があります49。このIL-33-ST2シグナルは、サイトカインの放出やアンフィレグリン（Areg）などの組織リモデリング因子の分泌を誘導し、虫の駆除や創傷治癒を促進する。
これらのよく定義されたメカニズムに加えて、最近の研究では、IL-33が皮膚、肺、脂肪内のSCニッチで高度に発現していることが示されている。IL-33がfat associate lymphoid cluster (FALC) SCs50で発現していることを証明した最初の研究は、皮下注射により血流中を移動し、肺と心臓周辺の胸腔に定着し、成体となって繁殖するネズミの蠕虫Litomosoides sigmodontis（Ls）を用いたものである。Lsの感染によりFALC間質からIL-33が分泌されると、ILC2からのIL-5分泌が刺激され、B細胞が活性化され、寄生虫除去に重要なIgM分泌が誘導される50。Boothbyらは、皮膚背部の筋膜にIL-33に富む線維芽細胞の亜集団が存在し、Th2細胞の発生をサポートしていることを明らかにした。8 興味深いことに、TIFFはIL-4Rαを豊富に発現しており、IL-4とIL-13で処理するとTIFFの蓄積が促進され、TIFFとTh2細胞間の相互依存的クロストークが示唆されている。TIFFはマウスの耳や尾の皮膚には存在しなかったが、TIFF転写シグネチャーを持つ線維芽細胞は健常人の皮膚に存在し、好酸球性筋膜炎を患った患者の病変皮膚で増加していた。Nbの皮下感染によりTIFFsとTh2細胞の集積が見られたことから、TIFFsが抗蠕虫免疫に寄与する可能性が示唆された8。しかし、皮膚貫通蠕虫に対する免疫におけるTIFFsの寄与を明らかにするには、さらなる遺伝子欠損および機能獲得戦略が必要である。
TIFFsの位置とIL-33の濃縮発現は、外膜ストローマ細胞（ASCs）を含む、体腔を囲む外膜カフに位置する他のストローマと類似している9。ASCsは、肺や他の非バリア組織において、恒常性維持のためにILC2sに近接する9。ASCは、TSLPとIL-33の分泌により、in vitroでILC2とTh2細胞の増殖をサポートするのに十分であった。9 また、リンパ球由来のタイプ2サイトカインがASCのIL-33発現を促進し、皮膚におけるTh2-TIFFクロストークと同様に、恒常性条件下で、ASCのIL-33発現が促進された。Nbに感染すると、肺のASCニッチ周辺にILC2細胞とTh2細胞の両方が集積した。しかし、ASCのIL-33を欠損させると、Th2細胞の増殖は抑制されるが、Nb感染時のILC2の増殖には影響がないことから、ASCがIL-33に依存しないメカニズムでILC2の増殖をサポートしていることが示唆された。
同様に、内臓白色脂肪組織（WAT）のSCのサブポピュレーションは、IL-33に非常に富み、ILC2からのタイプ2サイトカイン放出とTregの生存をサポートしている51,52。特に、WAT SCはNb感染後にIL-33を急速に放出し、WATに存在するILC2がタイプ2サイトカインを分泌して好酸性を誘導している。これらの研究から、IL-33を高発現する組織特異的なSCニッチが、ILC2やTh2細胞の増殖と生存を維持するダイナミックな役割を担っていることが明らかとなった。さらに、ILC2やTh2細胞は、細胞生存を促進するためのポジティブフィードバックシグナルを提供する。しかし、これらの組織特異的SC集団が蠕虫に対する免疫や虫の除去に伴う組織のリモデリングに時空間的にどのように寄与しているかはまだ不明である。造血系以外の細胞、特にリンパ節を支持するSCが、抗原提示細胞として働く可能性がある53,54,55。同様に、ISCニッチの細胞は、抗原を提示し、局所的な微小環境におけるT細胞応答を形成することが提案されており、これはTCなどの特殊な上皮細胞サブセットの分化に影響を与える可能性がある56。
呼吸器および消化管において、上皮および粘膜がどのように抗蠕虫反応に寄与しているかについての理解は進んでいるが、蠕虫の侵入時に皮膚で同様のメカニズムが働いているかどうかは、依然として不明である。これは、蠕虫の幼虫を皮下注射して感染を開始するのが一般的であり、自然の侵入過程を迂回するためであろう。皮膚は、表皮の異なる発育段階にあるケラチノサイトの数層からなり、不浸透性のバリアを形成して、真皮と皮下組織を保護している。ケラチノサイトは、アレルギー性の炎症やかゆみを引き起こすIL-33やTSLPの発現に非常に富んでいる57,58。ヒトの宿主は、一般に、寄生虫が内臓に定着して呼吸器や消化器の症状を引き起こすまで、皮膚貫通蠕虫の感染に気づかないことがある。さらに、皮膚侵入蠕虫に繰り返しさらされた結果、皮膚組織のリモデリングやケラチノサイトによるアラーミンの発現が増加するかどうかは不明である。Nb幼虫は好塩基球とM2マクロファージの働きにより、過去に曝露したマウスの皮膚に捕捉され60、Sr幼虫は二次感染時に好酸球と好中球により感染部位から離れるのを効果的に防ぐ59。これらの自然免疫反応がどのように確立されるのか、またこのプロセスにケラチノサイト、SC、皮膚神経細胞がどのように寄与しているかは明らかではない。また、蠕虫が、確立された宿主保護機構を迂回する戦略を進化させてきたかどうかも不明である。蠕虫への暴露が皮膚の構造に長期的な影響を及ぼし、蠕虫によって引き起こされる炎症の発生に影響を与える可能性は十分にある。
非造血系細胞は虫の除去と組織修復を媒介する
2型サイトカインは、主に3つの主要な宿主保護機構、すなわち寄生虫の殺傷、寄生虫の排出、組織のリモデリングを引き起こす（Fig.2）。これらの作用は、粘液（GC）、抗菌ペプチド（PC）、ホルモン、神経伝達物質（EECやニューロンなど）を分泌する上皮の特殊な細胞の協調作用によって活発に実現されている。基底状態では、TCとGCはまばらであるが、蠕虫感染後にISCニッチの基底細胞から分化して拡大する。さらに、「上皮エスカレーター効果」と呼ばれるECの増殖と脱落の増加が、蠕虫感染時の虫の除去と組織のリモデリングを促進することが提唱されている。興味深いことに、蠕虫の感染によって誘導される炎症性メディエータのいくつかは、ISCニッチに作用し、異なるEC系譜の仕様を促進する。さらに、下層のSMCは機械的に収縮し、粘膜上皮から蠕虫を排出させることができる。組織リモデリングの成長因子は、非造血系細胞にも作用して、出血、細胞外マトリックスタンパク質の沈着、再上皮化を制御することができる。本節では、宿主を守る免疫に貢献する協調的な事象の重要性を強調する。
図2：非造血系細胞は抗ヘルメス機構と組織修復に寄与している。
図2
A 上皮細胞（EC）、杯細胞（GC）、パネス細胞（PC）は、蠕虫に直接作用する因子を分泌する。B 腸管からの虫の排出は、GCによる粘液分泌、コリン作動性ニューロン（Neu）と腸クロム親和細胞（ECC）などからのセロトニン（5-HT）によって制御される平滑筋細胞（SMC）収縮、虫を「上皮エスカレーター」から突き落とすための絨毛の伸長といったいくつかの協調的メカニズムによって達成される。絨毛の基部にある腸管幹細胞ニッチ（ISC）は、上皮エスカレーターと粘液分泌エフェクター機能に必要な特殊な分泌細胞タイプ（房細胞、TC、PCなど）の細胞拡大と分化を制御している。C GCは、ECの増殖を促進することができるTFFを分泌することにより、組織修復に寄与している。ECとマクロファージ（Mac）は相乗的に筋線維芽細胞によるコラーゲン沈着を促進し、損傷した組織を修復する。
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ゴブレット細胞と粘液
おそらく、消化管蠕虫感染の最も保存された結果は、肺と消化管の上皮におけるGCの増加と粘液の分泌（「weep」の一部）で、これは2型サイトカイン依存的である。ムチンは高分子量のO-結合型糖タンパク質で、粘液の主成分である11。20種類のムチンタンパク質のうち、Muc2は腸管粘液の主成分で、蠕虫感染との関連で広く研究されている。Tm、Ts、Hp、Nbの感染によりMuc2の腸管発現が増加する。61,62,63,64 しかし、Tm感染においてのみ、Muc2が急性感染時の虫の排出に必要であり、63 他のムチンがそれを補い、適時に排出することができることを示している。Muc5acは、恒常性維持期には消化管に発現しないが、Nb、Tm、Tsの感染除去に必要である。27,62 低齢幼虫への反復暴露からなるTm「トリクル」感染に対してマウスが抵抗性になると、大腸でMuc5acがアップレギュレートされる27,62。Muc5acの保護的役割と矛盾しないように、Tmによって分泌されるセリンプロテアーゼはMuc2を分解するが、Muc5acは分解しない65。これは、いくつかのムチンが異なった抗蠕虫特性を持つ可能性を示している。
ムチンのグリコシル化パターンの変化もまた、抗蠕虫作用に影響を与える。66 Muc5acはNb幼虫が組織から出た後、肺で上昇する67。このことは、ムチンの発現が、残存する炎症性メディエーターや寄生虫の成分によって維持されることを示唆している。このムチンの発現が、寄生虫がいなくなった後の創傷治癒や訓練された免疫に積極的に関与しているかどうかは不明である。興味深いことに、腸管寄生虫（すなわちTsとHp）は、気道GC反応を促進し、その後のNb感染時に幼虫の肺への捕捉を増加させる。68 気道GCの遠位活性化は、腸から肺に再循環する移動性ILC2によって媒介される可能性がある。しかし、ILC2を肺に導く化学伝達シグナルはまだ解明されていない。
粘液の保護的な役割は、ムチン以外の因子にも関連している。例えば、レジスチン様分子β（RELM-β）も蠕虫感染時にGCから分泌され、NbやHpのクリアランスに必要である69。さらに、トレフォイル因子（TFF1、TFF2、TFF3）はGC由来の組織修復メディエータで、抗蠕虫免疫力を促進させる。TFF2またはTFF3の遺伝的欠損は、腸からのNbのクリアランスを遅らせるが70,71、この2つのTFFは異なる経路でこれを達成するようである。TFF2欠損は、2型サイトカインの分泌とGCによるRELM-βの発現の低下と関連しており、これはTFF2がECからのIL-33の放出を促進するからかもしれない71。対照的に、TFF3欠損マウスにおける虫排出の遅延は、2型サイトカインの産生の低下と関連してはいない。70 これらの興味深い知見を総合すると、GCからのシグナルがいかに蠕虫の駆除、免疫調節、創傷修復に重要であるかがわかる。しかし、GCと粘液産生の制御については、まだ解明されていないことがある。しかし、IL-22欠損マウスでは、2型サイトカイン応答が損なわれていないにもかかわらず、Tmの排出が遅れ、GC応答が鈍化した73。今後の研究では、異なるシグナルがGCの過形成を促進するか、他のシグナルがGCによる粘液分泌速度を増加させるか、またGCに隣接する他の非造血性細胞がこの過程を制御するかについても検討されるべきである。
粘液が抗蠕虫作用を発揮するのは、単に蠕虫が上皮に付着するのを防ぐためであるというのが最初の仮説であったが、粘液が蠕虫の種に対して直接毒性を示すこともあるようである。Nb成虫の腸内に宿主の腸粘液が認められ、虫の腸細胞の損傷と関連していた。さらに、以前に曝露した羊の粘液がin vitroで羊に感染した蠕虫に麻痺作用を示したことから75、粘液の特定の成分が蠕虫に直接損傷を与える可能性が示唆された。特に、RELM-βは線虫の外皮にある構造物に結合し、線虫の走化性を阻害する76。重要なことに、RELM-βの前処理は、Hp成虫が宿主組織を感知して摂取する能力を十分に阻害し、その生存率と繁殖力を直接低下させた69。これは、粘液関連タンパク質が直接、虫の生存に干渉する可能性を示す。
パネス細胞は、抗蠕虫性ペプチドを分泌するか？
粘液には、PCから分泌されるホスホリパーゼA2（PLA2）などの抗微生物ペプチド（AMP）も含まれているが、最近まで蠕虫に影響を与えるとは考えられていなかった。PCの過形成は、Nb、Hp、Ts、Smの感染後、2型サイトカイン応答の誘導と相関する感染後の時期に初めて観察された。77 ISCニッチの支援に関連して、TsによるPCの拡大は、増殖性クリプトECの増加と関連していた78。興味深いことに、Hp感染マウスの腸管ECの単細胞解析では、TCおよびGCの数が増加しているにもかかわらず、PCの数に変化は見られなかった。29 しかし、PCを特異的に標的とする遺伝子戦略がないため、PCが抗蠕虫免疫に重複しない形で貢献しているかどうかを判断することができないでいる。
Entwistleらによる最近の研究では、リン脂質の加水分解によって脂質代謝を制御する酵素である上皮由来PLA2g1bが、内在性駆虫薬として同定された79。PLA2g1bおよび他の脂質代謝遺伝子は、Hp二次感染に抵抗性のマウスの十二指腸組織で豊富に発現していた。さらに、PLA2g1b欠損マウスは、2型反応や粘液反応が損なわれていないにもかかわらず、Hp二次感染に対する抵抗性を獲得することができなかった。興味深いことに、蠕虫によるPla2g1bの発現誘導は、無傷の自然および適応リンパ球応答を必要としたが、in vitroでの2型サイトカイン処理は、この経路の複雑な転写制御を反映して、腸内オルガノイドのPla2g1bをダウンレギュレートした。これらの知見は、蠕虫の存在あるいはin vitroでは存在しない他の細胞型の何らかの側面がPla2g1bのアップレギュレーションに必要であり、一方2型サイトカインは宿主の治癒に有害な脂質代謝をチェックするためにそれをマイナスに制御している可能性を示唆している。驚くべきことに、Hp iL3をPLA2g1bで処理すると成虫になる能力が低下し、それはリン脂質量や膜の完全性の低下と相関しており、PLA2g1bが蠕虫に直接ダメージを与えることが示唆された。これらの研究は、蠕虫が排出される前に宿主によって直接傷つけられ、殺されるのか、また、造血系以外の細胞がこのプロセスに寄与しているのかという長年の疑問に答えるものである。蠕虫はいくつかのE/S産物を分泌することがよく知られており、そのようなメディエーターの作用を回避するために様々な経路を進化させてきたとしても、驚くにはあたらない。このことが、これまでこの問題に答えることが困難であった理由かもしれない。この調節に関連して、Hpによる2型炎症は、AMP small-proline rich protein 2A（SPRR2A）の発現を誘導する。このタンパク質はグラム陽性殺菌力を持ち、Hp感染時に腸内組織への細菌の侵入を防ぐのに必要である80。このことは、蠕虫がAMPの分泌を調節して微生物相の構成を形成し、腸の微小環境を蠕虫の生存に適したものにする可能性を示している。
蠕虫感染時の腸管幹細胞ニッチの調節
上皮の細胞は、非特異的なものから特殊なもの（例えば、TC、GC、PCなど）まで、腸のクリプトの底部にあるISCから分化して常に新しくなっている。ISCは、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体5（Lgr5）の発現により特徴づけられる。蠕虫の感染時には、ISCの活性は、タイプ2サイトカインと蠕虫由来の因子によって調節される。さらに、IL-4/IL-13シグナルの下流で働くSTAT6の恒常的な活性化は、NbやHp感染後の特殊な分泌細胞の数を増加させ、成虫の負担を軽減させる82。逆に、IL-10や蠕虫感染時に生成されるTregで刺激すると、ISCの割合と「幹様」遺伝子シグネチャーの発現が増加した56。サイトカインに加えて、MHC-II発現ISCは、ISCプールの枯渇を犠牲にして、Hp虫の負荷を制御するために必要なTC分化を促進するためにT細胞と相互作用している56。TregはLgr5+ISCの更新を維持するのに必要であり、蠕虫感染時にTregが増加することは、TCやGCの過形成に直面してISCプールを再確立するのに役立つかもしれない56。ILC2由来のIL-13もISCの再生を促進し、ベースラインでISCのIL-13Rα1の安定化とタンパク質発現の増加には、汎遺伝子転写産物3（circPan3）の循環RNAの発現を必要とした83。これはISCニッチ近傍に位置する自然および適応リンパ球の異なる重複しない役割を示唆するものである。これらの知見は、分化したIECの運命とISCプールの維持に、免疫シグナルが深く影響していることを示すものである。
サイトカインによる制御に加えて、最近の研究では、PGD2や蠕虫由来のE/S産物などの他の炎症性メディエーターもISCの分化を制御することが明らかになった。タイプ2サイトカイン刺激は、ISC、GC、TCにおいてPGD2受容体CRTH2の発現を誘導する20。タイプ2サイトカイン刺激後のISCのGCへの分化を制限するには、ISCにおけるCRTH2を介したPGD2シグナル伝達が必要であった。2型サイトカインは、TCからPGD2分泌を誘導し、上皮内のISCを近隣化させることができる。また、このグループは、Nb感染時のGCおよびTCの反応を制限するために、非造血細胞におけるCRTH2の発現が必要であることを見出した20。このことは、PGD2シグナルが蠕虫による2型サイトカイン炎症の規模を制御するための新しいメカニズムを明らかにするものである。PGD2の制御的役割と同様に、腸管オルガノイドをHpのE/S産物またはiL3に暴露すると、TCおよびGCの分化が抑制された。84 試験管内でのこれらの知見と同様に、Hpに予め感染したマウスは、その後のNb感染またはコハク酸処理によって引き起こされるTCおよびGC応答を減少させた。重要なことは、小腸オルガノイドをHpのE/S分子にさらすと、未熟なスフェロイドの形態が変化し、分泌細胞分化のマスターレギュレーターであるAtohlのダウンレギュレーションと幹細胞の状態を維持するHes1のアップレギュレーションに相関が見られたことである84。これらの研究に関連して、Hp破壊による肉芽腫を持つクリプトは、Lgr5やオルファクトメジン4（Olfm4）などのISCシグネチャー遺伝子の発現低下と幹細胞抗原1（Sca-1）をコードするLy6aなどのインターフェロン（IFN）誘導遺伝子の発現上昇によって特徴づけられる胎児様の転写プログラムを持っている。 14 注目すべきは、Hp感染IFNγ欠損マウスでは、腸管陰窩におけるSca-1の発現上昇が抑制されたことであり、タイプ1サイトカイン依存的な機序が示唆された。14 これらの研究は、蠕虫が2型免疫シグナルに対抗し、抗蠕虫性ECの過形成を防ぐためにISCミクロアナトミックニッチを再形成するという進化的戦略を反映しているのかもしれない。
上皮細胞は虫の駆除と創傷治癒に貢献する
Tmに感染すると、腸管上皮細胞（IEC）の増殖が起こり、埋め込まれた幼虫は成虫になる前に大腸の上皮を上下に移動する。この効果は「上皮エスカレーター」として知られている13,20。これはISCニッチでの増殖の増加とIECへの分化による上皮層の増殖で達成されると考えられる。しかし、これは蠕虫の除去に重要なTCとGCの過形成を犠牲にして起こる可能性がある。IL-13とSTAT6の構成的活性は、in vivoで蠕虫によるIECの増殖を促進するにもかかわらず、13,82 in vitroで腸オルガノイドをIL-4とIL-13で処理しても細胞増殖は増加しない20,56 このことは、in vivoでこのプロセスに寄与する別の機構を示唆するものである。20 これらの研究は、IECの増殖とGCの過形成の誘導の間の微妙なバランスを反映しており、これらはいずれも虫の適切な除去に必要である。例えば、PC分化に必要と思われるリジン特異的ヒストン脱メチル化酵素1A（LSD1）は、ベースラインではIECの増殖を制限するが85、粘液分泌の障害によりTm感染に弱くなる86、これはおそらく、GC分化の可能性が低下したためと思われる。これらの知見とは対照的に、IECのHippoおよびWnt経路を制御するリジン・メチル化酵素SETD7の切除は、2型サイトカインや粘液反応に明らかな変化を与えず、IECのターンオーバーを増加させTm感染の除去を促進した87。
上記のように、2型サイトカイン応答は、蠕虫が粘膜部位から除去された後でも創傷治癒を促進するのに重要であるが、IL-4/IL-13シグナルと治癒結果の間のメディエーターはまだ明らかにされていない。このことは、幼虫が消化管に至る過程で急性肺障害や出血を引き起こす蠕虫モデル、特にNb感染症（表1参照、皮膚貫通型蠕虫：Sr/Ss、Nb/AdまたはNa、Sm）で最も研究されている。Nb感染後の肺損傷と出血を制御するためには、ECにおけるRelm-αの発現が必要であり、効果的な治癒にはIL-13が必要であるが88、主に骨髄系細胞によって分泌される好酸球走化因子-リンパ球（Ym1）としても知られるキチナーゼ3様タンパク質によっても誘導することが可能である89。IL-13 は、肺の L4 Nb 幼虫に結合し、M2 マクロファージによる殺傷 を促進する分子であるサーファクタントタンパク質 D（SP-D）88 の上皮細胞からの分泌にも必要である。90 SP-D も Relm-α の発現を促すことから、創傷治癒も促進できることが示唆される。さらに、DAMPであるATPはマクロファージにAregの発現を誘導し、Aregは周皮細胞に作用してTGFβの活性化を促し、コラーゲン産生筋線維芽細胞に分化してNb感染後の肺の再灌流を促進させる92。
これまで述べてきたように、蠕虫の侵入後の皮膚における治癒とリモデリングの性質は、特に非血清細胞に関して、ほとんど研究されていない。さらに、ケラチノサイトは、Sm害虫の侵入後数時間以内にIl1a、Il1b、Il33、Tslpなどのストレス関連遺伝子の発現増加を示しているが、Smや他の皮膚侵入蠕虫の侵入により表皮構造または転写プロファイルが変化し、将来の侵入を防ぐか損傷を治癒するかについてはさらに調査が必要である。
平滑筋細胞は複数の抗蠕虫機構に寄与している
腸管組織の下にある平滑筋細胞の過収縮は、その部位から虫を「掃き出し」、つまり物理的に除去することを促進する。筋細胞はIL-25受容体を発現しており、IL-25で処理すると収縮し、Nbのクリアランスを促進する94。蠕虫によって誘発される（Hp または Nb）SMCの収縮には、アセチルコリンやサブスタンス P（SP）などの神経伝達物質や神経ペプチドが必要であり、コリン作動性および非コリン作動性の腸管ニューロンの関与が示唆されている12。蠕虫（Sr, Nb）が分泌するアセチルコリンエステラーゼは、宿主のコリン作動性シグナルを分解して制限し、消化管における抗蠕虫作用に役立つと考えられている96, 97, 98, 99 さらに、蠕虫（Nb、Hp）感染によりSMCにおけるセロトニン受容体の5-HT2AのIL-13依存性のアップレギュレーションは、セロトニン誘発収縮を増大させる100。驚くべきことに、SMCにおけるIL-17からIL-17raへのシグナル伝達は、タイプ2サイトカイン非依存的に収縮とTs排出を促進した101。このことは、複数のサイトカイン経路がSMC過収縮を刺激しうることを明らかにするものである。
その収縮に加えて、SMCにおけるIL-4Rαシグナルは、肺とSIにおけるタイプ2サイトカイン分泌とGC分化を促進することが示されている102,103。これは、当初考えられていたよりも複雑なSMCの寄与を示唆している。GC分化の変化は、SMCが筋肉由来のマトリックスメタロプロテアーゼを用いて細胞外マトリックス成分を制御することにより、組織損傷後のISCニッチの再生を支援する新規制御経路に関連している可能性がある104。
蠕虫のクリアランスは、神経内分泌細胞、ニューロン、およびそれらの関連産物によって制御される
感覚神経細胞は、皮膚や粘膜組織の損傷を感知し、免疫細胞とコミュニケーションをとることができる様々な神経ペプチドや神経伝達物質105を放出することがある。106 この感覚神経、自律神経、腸管神経による放出は、肥満細胞の活性化、免疫メディエーターの動員、繊維芽細胞、大規模な傷での血管新生の促進により、創傷治癒に寄与することができる。107,108,109 糖尿病神経障害におけるように皮膚の適切な神経の損失が、傷治癒を損ね、炎症を延長させている場合がある109。Hoeffelらは、最近、紫外線による皮膚損傷が、Gα-相互作用タンパク質（GINIP）を発現する感覚ニューロンから神経ペプチドTAFA4の分泌を喚起し、これが真皮マクロファージにおけるIL-10の分泌と、組織修復転写物の発現を促進することにより、組織の再生を促進し、皮膚の炎症を抑えることを明らかにした110。これらのエキサイティングな研究は、感覚ニューロンが皮膚の損傷に対する反応と治癒に貢献できることを実証しているが、皮膚蠕虫感染時の寄生虫検出、組織治癒および/または免疫調節へのこれらの経路の貢献は、まだ不明である。神経ペプチドや神経伝達物質が蠕虫のクリアランスや肺や消化管での修復を促進するという証拠がある。神経伝達物質や神経ペプチドの主な供給源はニューロンであると考えられているが、粘膜組織に存在する他の特殊な神経内分泌細胞やEECs、免疫細胞も同様にそれらを産生することができる。多くの場合、それらの同族受容体はこれら全ての細胞型に存在し、組織内で互いに近接し、下流の炎症反応や収縮反応を増強したり弱めたりする制御フィードバックループを設定することが可能であろう。このセクションでは、肺と消化管における抗蠕虫反応の制御における神経内分泌細胞、ニューロン、およびニューロン関連分子の役割を支持する現在の文献と、皮膚浸透部位におけるそれらの潜在的関与について述べる（図3）。
図3：腸クロム親和細胞（ECC）、ニューロン、ニューロンメディエーターによる蠕虫の感染制御。
図3
a 消化管におけるほとんどの研究では、ILC2、房細胞、ECCなど、神経伝達物質であるセロトニン（5-HT）とアセチルコリン（Ach）の複数の細胞ソースが検討されている。IL-33は、ILC2とECCにおいて5-HTの放出を誘発する。セロトニン作動性ニューロン（紫色）がコリン作動性ニューロン（オレンジ色）を活性化し、ISCを制御する。AchはILC2に作用し、ILC2から放出される。ILC2はペプチド作動性ニューロン（赤）からNMUシグナルも受け取っている。どちらの入力もILC2からのIL-13の放出を呼び起こす。b Mrgprクラスの非ペプチド性ニューロン（E, F）は、胞子状Sm卵の周囲で密度が減少しているが、その役割は不明である。 c 気道では、ILC2はNMUによって正の制御を受け、NMBとCGRPはその増殖と2型サイトカイン分泌を抑制する傾向にある（ただしCGPはIL-5の分泌は抑制しない）。好塩基球は、ILC2上のNMBRのアップレギュレーションを誘導する。CGRPとNMBの正確な細胞源は明らかではない。 d 害虫が皮膚に侵入する際の多細胞クロストークや、これが害虫のE/S産物によって調節されるかどうかは、ほとんど分かっていない。
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EECs、満腹感、GI-motility神経ペプチド。CCK、レプチン、ガストリン、SST
前者はコレシストキニン（CCK）のような神経ペプチドによって、後者はソマトスタチン（SST）およびガストリンなどによって制御されている111。Nbの感染はラットの血清CCKレベルを低下させるが112、TsはCCK +細胞の過形成とCCKの過剰分泌を伴い、マウスでは食欲低下と体重減少に対応する113,114。同様に、タンパク質欠乏食を与えたマウスでは、消費量の増加と脂肪の蓄積により血清レプチンが増加し、Hb感染の除去を遅らせる可能性が高い。
宿主の摂食行動に影響を与え、腸管運動やpHの変化を介して蠕虫を排出することに加え、これらの神経ペプチドは免疫反応を制御することができる。蠕虫感染症に特に関連することとして、CCKはin vitroでTh2またはTregの発生を促進し117、Th2細胞はTs感染においてCCK +細胞の過形成およびCCK関連食欲低下を促進し114、EECsとTh2細胞間の正のフィードバックループが示される。逆に、レプチンは1型T細胞の反応を促進し111、2型サイトカインの分泌を減少させる可能性がある。118 好中球は蠕虫の殺傷に重要なメディエーターであるが、このメカニズムが蠕虫感染に関連した好中球の採用に貢献するかは不明である。
Smは、腸のSST + EECsの減少、コリン作動性ニューロン上のSST受容体SSTR2Aのアップレギュレーションと関連しており、神経原性収縮に対するSSTの抑制効果の減少に対応している119。さらに、Sm感染のヒトにおいて、血清SSTレベルの低さは、肝線維化などの病理学の高まりと関連しており、一方で、SSTレベルは、感染しても無症状の人々で高いことが判明している120。実際、SSTアナログのオクトレオチドは、肝星細胞におけるWnt/β-カテニン経路の阻害を介して、実験的に誘発された肝線維化を抑制した121。SSTは、T細胞増殖122、樹状細胞活性化123を阻害し、Ts感染中のマスト細胞を安定化し124その脱顆粒を防止するが、Sm感染の免疫機能に対するSSTの直接的役割は十分に解明されてはいない。これらの神経ペプチドは消化器系と密接に関連しているが、気道粘膜など蠕虫感染の影響を受ける体の他の部分の免疫調節や組織修復に影響を与える可能性がある。実際、2型アレルギー炎症の文脈で杯細胞粘液分泌を制御することが知られている肺神経内分泌細胞が存在するが125,126、蠕虫感染時のその役割は未解明である。
正常な神経伝達物質：セロトニンとアセチルコリン
IL-33-TRPA1によるセロトニン分泌の誘発と多細胞クロストーク
平滑筋の収縮は、平常時および蠕虫の排出時のいずれにおいても、神経伝達によって制御されている。EECには、腸クロム親和細胞（ECC）129と呼ばれるサブタイプがあり、末梢性セロトニンの90％を産生すると考えられているが130、そのセロトニン産生を制御する因子は不明である。Tm感染時、ECCに発現するIL-33の受容体ST2への結合は、PLCγを誘導し、My88非依存的に細胞内カルシウムを放出させ、その結果、TRPA1（127）（感覚神経細胞、上皮細胞、免疫細胞に見られる非選択的カチオンチャネル）が活性化し、有害化学物質や痛みを伴う冷刺激に対して応答する131。TRPA1 の活性化は、腸管ニューロンの発火、蠕動運動の増加、Tm のクリアランスを促進する ECC からのセロトニンの放出に必要なカルシウムの細胞内流入を可能にする127。TRPA1 の活性化は、蠕虫の感染時にセロトニンの放出とは無関係に、さらなる正の作用をもたらす可能性がある。これは、Hp 感染マウスに TRPA1 アゴニストであるシンナムアルデヒドを投与すると、体重減少が緩和し、Hp 感染に伴う EC の抗酸化応答が増加したという研究により示唆されている132。ILC2s から Tph1 を削除すると、ICOS などの活性化細胞受容体のダウンレギュレーションにより、炎症表現型を採用し MLN に移動する能力が失われた128。移動性免疫細胞を含む複数の細胞タイプがセロトニン勾配に分泌し応答する可能性は、感染部位への活性化と移動を組織化する信号を提供する局所勾配があることを示唆するものである。
アセチルコリンは "Weep "とタイプ2の炎症を調節する
アセチルコリンは、抗蠕虫蠕動運動機能に加えて、上皮バリアの透過性を制御し（「weep and sweep」に寄与）、局所炎症プロセスを調節して蠕虫のクリアランスと組織の治癒を促進することができる。筋肉のない培養ECにムスカリン性アセチルコリン受容体3（m3ACR）を発現させると、バリア機能が改善され、このチャネルをノックアウトするとNbのクリアランスが遅れる133。ILC2s における Thp1 の役割と同様に、128 ILC2s は、Nb またはアラミン（IL-25、IL-33、TSLP）による外因性処理に反応して、アセチルコリンを作るために必要な酵素、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）もアップレギュレートする。 134 ILC2 は、腸のコリン作動性ニューロンに近接して存在し、また複数の mACR といくつかのαおよびβニコチン ACR サブユニットを発現している。134 このことは、ILC2 由来およびニューロンのアセチルコリンが、ILC2 においてタイプ 2 の反応を維持するための正のフィードバックループを開始させることを示唆するものである。逆に、IL-7R + ILC2s から ChAT を除去すると、蠕虫によって引き起こされる炎症が損なわれ、虫の排出が損なわれる134。後者は、ILC2s からのアセチルコリンが、腸から虫を排出するための蠕動運動の促進に重要であることを示唆している。この研究は、主に腸管固有層のILC2に焦点を当てたが、感染マウスの肺のILC2でもChATのアップレギュレーションを見出したことは注目に値する。アレルギーとの関連では、2型サイトカインの分泌とILC2の増殖は、アセチルコリンとILC2に見られるα7nACRのアゴニストによって阻害された135。このことは、抑制フィードバックが肺でより顕著であることを示唆しているが、このようなメカニズムはアレルゲンに固有で、蠕虫ではおそらく関与しないかもしれない。アセチルコリンシグナル伝達の局所組織制御と2型炎症に対するその効果を理解することは、宿主保護免疫の理解を深める上で重要である。
GI上皮粘膜の成長と特殊化に対する神経細胞の貢献
コリン作動性シグナルは幹細胞機能にも関連しており、136 これは消化管内線虫の組織修復に関係する可能性がある。137 これは定常状態での話であるが、セロトニン受容体を持つコリ ン作動性ニューロンに近接して他の細胞種が活発にセロトニンを 分泌する可能性がある蠕虫感染との関連で、この動態が 変化するかどうかを調べることは有益であろう。ムスカリン受容体の薬理学的拮抗作用は、m3ACRを発現する腸管ECに作用する可能性があり、ISCの数を減らす。138 Prox1陽性内分泌細胞は、腸内分泌遺伝子サインでTC拡大を誘導し、これに反応する。これらの知見は、Nb感染時にm3ACRの遺伝的欠損がGCの拡大を阻害することを考えると、重要な意味を持つと考えられる。133 セロトニン作動性シグナルとコリン作動性シグナルがどのように消化管上皮バリアの恒常性を制御しているかを、より詳細に解析する必要がある。蠕虫感染時には、ニューロンおよび非ニューロン由来の神経伝達物質や他の神経ペプチドの複合作用が、上皮の増殖の促進や、創傷治癒および蠕虫の除去を促進する分泌細胞への特化に寄与している可能性もあるが、これについてはまだ詳しく調査されていない。蠕虫（Sr、Nb）が分泌するアセチルコリンエステラーゼは、宿主のコリン作動性シグナルを分解して制限し、GI管における抗蠕虫作用に役立つと仮定されており、蠕虫が哺乳類の神経伝達を逆調節することを示唆している96,97,98,99。
正準神経ペプチド。NMU、NMB、および CGRP
コリン作動性ニューロンからのニューロメジン U は、ILC2 に作用して 2 型の炎症を促進する
神経伝達物質と同様に、神経ペプチドもまた、神経細胞および非神経細胞から放出され、神経活動や炎症プロセスを調節するために作用することができる139。体性感覚後根神経節（DRG）や結節神経節（NG）に関連する感覚求心性神経から放出されて近隣細胞に影響を及ぼす神経ペプチドは数多くあるが、蠕虫感染の文脈で特に研究されてきたものはごく一部であった。これまでのところ、neuromedin U (NMU), neuromedin B (NMB), calcitonin gene-related peptide (CGRP) は蠕虫感染に伴う2型炎症を促進（NMU: Nb, Tm, Hp）140，141、抑制（NMB、 CGRP: Nb） 142， 143することが示唆され、また、neuromedin B, NMB、 CGRP は蠕虫感染に伴う2型炎症を抑制することが示唆されている。SPやニューロペプチドYなどの他の神経ペプチドは、それぞれ皮膚や肺におけるアレルゲン関連のタイプ2炎症に寄与しているが144,145、蠕虫感染のどの段階においても役割を果たしているかどうかは、今のところ不明である。
最近、2つのグループが、コリン作動性でRet+の腸管ニューロンがILC2の近位にあり、そのNMUの放出がNMUレセプター1（NMUR1）を介してILC2による増殖とサイトカイン放出を促進することを独立して示した140, 141 Nb感染またはE/S製品曝露に関連して、NMU発現が標的器官で増加し、NMUR1発現が肺と小腸のILC2でのみ増加する140, 141。NMUの発現増加は、TmやHpの感染でも起こった。141 Nb由来のE/S生成物は、Myd88依存的に腸管ニューロンオルガノイドからのNMU放出を誘発し、腸管ニューロンが蠕虫の存在に直接反応することを示唆している。このNMUによるILC2機能の促進は、少なくとも初期段階においてNb感染を制御するのに重要である。140,141 後期段階の虫の排出は、おそらく先に述べたアセチルコリンのシグナル伝達過程がそのままであるため、そのままであった140。この研究は主に肺と消化管のコリン作動性ニューロンから放出されるNMUに焦点を当てたものであり、NGと腸管神経系の一部であろう。しかし、NMUとNMUR1は、全身の皮膚、筋骨格、血管系、結合組織を支配するDRG感覚ニューロン146と三叉神経系147にも発現している。NMUR1を介したNMUシグナルは、実験動物において侵害受容ニューロンの活性化閾値を下げ、疼痛感受性を増加させるが、これらのシグナルが蠕虫の皮膚侵入時に作用するかは不明である。
NMBとCGRPは2型炎症と蠕虫のクリアランスを制限する
NMUは肺や消化管において2型炎症と抗蠕虫作用を促進するが、NMBとCGRPはこの炎症を制限するようである。好塩基球の存在は、ILC2細胞上のNMB受容体のアップレギュレーションを引き起こす。142 NMBの細胞源は明らかではないし、蠕虫の感染中に内因性NMBが放出される証拠も証明されてはいない。注目すべきは、これらの効果は主に肺で見られるため、NMBシグナルが消化管でも同様に作用し、炎症性組織の損傷を抑制しているかどうかは、まだ解明されていないことである。CNSのNMBは、特に低酸素に反応して、ため息に関連する神経回路を制御しているので、気道粘膜に末梢神経系の源がある可能性は十分考えられる。NMBは、TRPV1/CGRP + 三叉神経ニューロン149 に見出され、NMBはヒスタミン作動性かゆみに寄与しており150 、皮膚の体性感覚ニューロンがNMBを放出する可能性を裏付ける証拠である。このように、NMBは蠕虫の皮膚侵入時の免疫反応の調節に何らかの役割を果たす可能性があるが、具体的な検討が必要である。
セロトニンやアセチルコリンと同様に、ILC2はCGRPとその受容体の全構成要素を発現することができ、自己またはニューロンによって制御されるフィードバックの可能性を示している143。このことは、CGRPがILC2によって発現されるIL-5と他の2型サイトカイン（IL4、13）の相対的レベルを調節できることを示しており、特定の2型サイトカインが重要な役割を果たす他の疾患にも影響を与える可能性がある。143 感染時にNMU対NMB、CGRPの作用バランスをいかに制御するかは、治癒および抗蠕虫療法を最適化するために重要な研究分野であると思われる。CGRPとSPはまた、創傷治癒に重要な多くの機能をシグナルする107,108が、蠕虫感染時の宿主の生存に重要である可能性がある。CGRPは皮膚の感覚神経にも存在し、その放出は真菌や細菌の皮膚感染に対する炎症反応に影響を与えることができる151,152が、蠕虫感染の経皮段階でのCGRPの役割は現在のところ不明である。興味深いことに、CGRPは、SPによって誘発された樹状細胞の排出リンパ節への移動を介したパパイン関連アレルギー反応には必要ない。145 アレルギーと蠕虫免疫にはともに2型免疫経路が関与するため、このことは、正負にかかわらずCGRPが重要な寄与をしない可能性があることを示唆しているかもしれないが、この件に関してはさらなる研究が必要である。
蠕虫の感染において、非ペプチド性ニューロンの役割はあるか？
皮膚、NG、および腸管神経系154に存在する、伝統的に「非ペプチド性」と分類される感覚求心性神経は、局所免疫反応を調節する能力という観点から、現在ようやく調査され始めたところである。これらの「非ペプチド性」求心性神経の大部分は、Mas関連Gタンパク質共役型受容体（Mrgpr）ファミリーのメンバーを発現し、かゆみ感覚を伝え、皮膚の機械的痛みや内臓痛、腸の運動調節に寄与している153、155 ヒト被験者による蠕虫の皮膚侵入に関連する感覚として唯一記録されているのはかゆみだ156、157、158 これまで、蠕虫感染時の腸ニューロンにおけるMrgprEおよびMrgprF発現のみが検討されてきた159。住血吸虫症では、胃粘膜下部のMrpgrEとMrgprF+コリン作動性分泌運動ニューロンが減少し、特に嚢胞状Sm卵に近接していることが分かっている159。このことが機能的に何を意味するのかはまだ不明であるが、他のメンバー（MrgprA3、C11、D）は、内臓知覚過敏の増強（MrgprA3、C11、D）160、161や胃の運動の鈍化（MrgprD）162に関与している。特に皮膚におけるMrgprD+ニューロンはグルタミン酸放出を介して肥満細胞を安定させ、皮膚炎の軽減につながることが分かっている163。
結論
蠕虫は、造血細胞と非造血細胞が常に連絡を取り合っている複数のバリアー組織をコロニー化する。時に過小評価されることもあるが、これらの非造血細胞は、蠕虫の寄生を認識して排除することを促進し、適切な臓器機能を回復するために組織の修復を開始するセンチネルである。このような能動的なプロセスにより、非造血幹細胞は、蠕虫に対する宿主保護反応に貢献する「非伝統的」な免疫細胞であると定義される。TCとISCニッチは、蠕虫の感染を感知し、2型サイトカイン応答を開始する可能性があることは明らかである。これらのシグナルは、毒性粘液の分泌、幼虫を上皮から押し出すための細胞伸長、体外に排出するための蠕動運動、出血の制御、創傷治癒など様々な抗蠕虫機構を実行する複数のエフェクター細胞でも作用している。また、これらのプロセスは、EECや末梢神経細胞などの制御因子の影響を受け、抗蠕虫性炎症の大きさやタイミング、バリア組織におけるISCニッチを微調整するレゾスタットとして働いている。したがって、感染時の抗蠕虫反応の感知と開始、および炎症の制御に、これらのバリア常在細胞が関与していることを考慮することは、基本的なことである。抗蠕虫免疫に関する我々の理解のほとんどは、消化管およびある程度は下気道での研究に基づいている。蠕虫の感染時にISCニッチがどのように制御されるかについての理解は進んでいるが、これらのメカニズムが気道粘膜や他の部位における幹細胞ニッチにも当てはまるかどうかはまだ分かっていない。多くの蠕虫は皮膚から侵入し、リンパ管、骨格筋、さらには脳にも侵入するが、これらの部位で抗蠕虫免疫がどのように作用するかについての理解は極めて不十分である。このような知見は、ヒトや動物における蠕虫の感染を除去し、組織損傷を治癒する効果的な治療法を開発するために不可欠である。さらに、これらのモデルは、共通のメカニズムを持つことから、アレルギー性炎症に関する知見を得ることができるかもしれない。動物実験によって蠕虫の感染と宿主反応に関する理解が進み、ワクチン候補が生まれた一方で、164 マウスとヒトでは免疫と感覚神経機能にいくつかの違いがあるため、将来的にはヒト組織から得た培養系で研究する必要があります。このように、「伝統的な」免疫細胞と「非伝統的な」免疫細胞の間のコミュニケーション経路を深く理解することで、蠕虫感染症の新しい予防・治療戦略につながる重要な知見が得られると思われます。例えば、皮膚からの侵入機構をより深く理解することで、現在では存在しない、土壌伝染性蠕虫の流行地や曝露のある職業（例えば、Ss）の脆弱な人々に対する予防的治療戦略を示すことができるかもしれない。
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謝辞
本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）の支援により行われた（助成番号：T32 AI007532-24）。T32 AI007532-24, RO1 AI164715-01, U01 AI163062-01, RO1 AI123173-05 to D.R.H.) の支援を受けています。J.M.I.R.は生命科学研究財団の支援を受けている。本総説の図の起草にはBiorenderを使用した。
著者情報
著者および所属
ペンシルバニア大学獣医学部病理生物学教室（米国ペンシルバニア州フィラデルフィア市
Juan M. Inclan-Rico, Heather L. Rossi & De'Broski R. Herbert （フアン・M・インクラン＝リコ、ヘザー・L・ロッシ、デブロスキー・R・ハーバート
寄稿
J.M.I.とH.L.R.が論文と図表を作成し、全著者が改訂に携わり、本総説の最終版を承認した。
対応する著者
De'Broski R. Herbertに連絡する。
倫理的宣言
競合する利益
著者は、競合する利害関係を宣言していない。
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この記事の引用
Inclan-Rico, J.M., Rossi, H.L. & Herbert, D.R. "Every cell is an immune cell; contributions of non-hematopoietic cells to anti-helminth immunity "抗蠕虫免疫における非造血細胞の貢献。Mucosal Immunol 15, 1199-1211 (2022)。https://doi.org/10.1038/s41385-022-00518-7。
引用文献のダウンロード
受領日
2022年2月14日
改訂版
2022年4月4日
受理
2022年4月19日
発行
2022年5月10日
発行日
2022年6月
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